Mycoplasma pneumoniae -Mycoplasma pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae
Classement scientifique
Domaine:
Phylum:
Classer:
Commander:
Famille:
Genre:
Espèce:
M. pneumoniae
Nom binomial
Mycoplasma pneumoniae
Somerson et al., 1963

Mycoplasma pneumoniae est une très petite bactérie de la classe des Mollicutes . Il s'agit d'un agent pathogène humain qui provoque la maladie de la pneumonie à mycoplasmes , une forme de pneumonie bactérienne atypique liée à la maladie des agglutinines froides . M. pneumoniae se caractérise par l'absence de paroi cellulaire peptidoglycane et la résistance qui en résulte à de nombreux agents antibactériens . La persistance desinfections à M. pneumoniae même après le traitement est associée à sa capacité à imiter la composition de la surface cellulaire de l'hôte .

Découverte et histoire

En 1898, Nocard et Roux isolé un agent supposé être la cause de la pneumonie du bétail et l'a nommé microbe de la peripneumonie Microorganismes d'autres sources, ayant des propriétés similaires à l'organisme péripneumonie (PPO) du bétail, vint bientôt être connue sous le nom pleuropneumonia- comme des organismes (PPLO), mais leur vraie nature est restée inconnue. De nombreux PPLO se sont avérés plus tard être la cause de pneumonies et d'arthrite chez plusieurs animaux inférieurs.

En 1944, Monroe Eaton a utilisé des œufs de poule embryonnés pour cultiver un agent qui serait à l'origine de la pneumonie atypique primaire (PAP) humaine, communément appelée « pneumonie ambulante ». Cet organisme inconnu est devenu connu sous le nom d'« agent Eaton ». À cette époque, l'utilisation par Eaton d'œufs embryonnés, ensuite utilisés pour la culture de virus, soutenait l'idée que l'agent Eaton était un virus. Pourtant, on savait que la PAP se prêtait à un traitement avec des antibiotiques à large spectre , faisant suspecter une étiologie virale.

Robert Chanock , un chercheur d'Eaton sur les virus agents du NIH , a visité le Wistar Institute de Philadelphie en 1961 pour obtenir une culture cellulaire d'une souche de cellule humaine normale développée par Leonard Hayflick . Cette souche cellulaire était connue pour être extrêmement sensible pour isoler et cultiver des virus humains. Chanock a parlé à Hayflick de ses recherches sur l'agent Eaton et de sa conviction que sa nature virale était discutable. Bien que Hayflick en savait peu sur les recherches en cours sur cet agent, sa thèse de doctorat avait porté sur les maladies animales causées par le PPLO. Hayflick savait que de nombreux animaux inférieurs souffraient de pneumonies causées par des PPLO (plus tard appelés mycoplasmes ). Hayflick a estimé que l'agent Eaton pourrait être un mycoplasme et non un virus. Chanock n'avait jamais entendu parler des mycoplasmes et, à la demande de Hayflick, lui envoya du jaune d'œuf contenant l'agent Eaton.

En utilisant une nouvelle formulation de gélose et de milieu fluide qu'il avait conçue, Hayflick a isolé un mycoplasme unique à partir du jaune d'œuf. Cela a été rapidement prouvé par Chanock et Hayflick comme étant l'agent causal du PAP. Lorsque cette découverte est devenue connue de la plus grande autorité mondiale sur ces organismes, le Dr Emmy Klieneberger-Nobel du Lister Institute à Londres, elle a suggéré que l'organisme soit nommé Mycoplasma hayflickiae . Hayflick s'est opposé à Mycoplasma pneumoniae .

Ce plus petit micro-organisme vivant en liberté a été le premier à être isolé et s'est avéré être la cause d'une maladie humaine. Pour sa découverte, Hayflick a reçu le prix présidentiel de l'Organisation internationale de mycoplasmologie. Le microscope inversé sous lequel Hayflick a découvert Mycoplasma pneumoniae a été acquis par la Smithsonian Institution .

Taxonomie et classification

Le terme mycoplasme ( mykes signifiant champignon et plasma , signifiant formé) est dérivé de la croissance fongique de certaines espèces de mycoplasmes. Les mycoplasmes ont été classés comme Mollicutes ("mollis", signifiant doux et "cutis", signifiant peau) en 1960 en raison de leur petite taille et de leur génome , de l'absence de paroi cellulaire , de la faible teneur en G+C et des besoins nutritionnels inhabituels . M. pneumoniae a également été désigné comme une espèce d' arginine non fermentante . Les mycoplasmes sont en outre classés par la composition de la séquence de l' ARNr 16s . Tous les mycoplasmes du groupe pneumoniae possèdent des variations d'ARNr 16s similaires uniques au groupe, dont M. pneumoniae a une variation de 6,3% dans les régions conservées , qui suggèrent des mycoplasmes formés par évolution dégénérative du groupe eubactérien à Gram positif qui comprend des bacilles , des streptocoques , et les lactobacilles . M. pneumoniae fait partie de la famille des Mycoplasmataceae et de l'ordre des Mycoplasmatales .

Biologie cellulaire

A) Cellules filamenteuses de Mycoplasma pneumoniae B) Cellules de M. pneumoniae (M) attachées aux cellules de la muqueuse ciliée par l'organelle de fixation (indiquée par une flèche)

Les mycoplasmes, qui comptent parmi les plus petits organismes auto-répliquants , sont des espèces parasites dépourvues de paroi cellulaire et d' espace périplasmique , ont des génomes réduits et une activité métabolique limitée . Les cellules de Mycoplasma pneumoniae ont une forme allongée d'environ 0,1 à 0,2  µm (100 à 200 nm ) de largeur et de 1 à 2 µm (1000 à 2000 nm) de longueur. La taille extrêmement petite des cellules signifie qu'elles ne peuvent pas être examinées par microscopie optique ; un stéréomicroscope est nécessaire pour visualiser la morphologie des colonies de M. pneumoniae , qui mesurent généralement moins de 100 µm de longueur. L'incapacité à synthétiser une paroi cellulaire de peptidoglycane est due à l'absence de gènes codant pour sa formation et se traduit par une importance accrue dans le maintien de la stabilité osmotique pour éviter la dessiccation . L'absence de paroi cellulaire nécessite également un soutien accru de la membrane cellulaire (renforcée de stérols), qui comprend un cytosquelette rigide composé d'un réseau protéique complexe et, potentiellement, d'une capsule extracellulaire pour faciliter l' adhérence à la cellule hôte . M. pneumoniae sont les seules cellules bactériennes qui possèdent du cholestérol dans leur membrane cellulaire (obtenu de l'hôte) et possèdent plus de gènes qui codent pour les variations des lipoprotéines membranaires que les autres mycoplasmes, qui seraient associés à son mode de vie parasitaire. Les cellules de M. pneumoniae possèdent également un organite de fixation , qui est utilisé dans la motilité glissante de l'organisme par un mécanisme inconnu.

Génomique et reconstruction métabolique

Le séquençage du génome de M. pneumoniae en 1996 a révélé qu'il avait une taille de 816 394 pb. Le génome contient 687 gènes qui codent pour des protéines, dont environ 56,6 % codent pour des enzymes métaboliques essentielles ; notamment ceux impliqués dans la glycolyse et la fermentation des acides organiques . M. pneumoniae est par conséquent très sensible à la perte de la fonction enzymatique par mutations génétiques , car les seuls systèmes tampons contre la perte fonctionnelle par mutations ponctuelles sont destinés au maintien de la voie des pentoses phosphates et du métabolisme des nucléotides . Il est suggéré que la perte de fonction dans d'autres voies soit compensée par le métabolisme de la cellule hôte. En plus du potentiel de perte de fonction de la voie, le génome réduit de M. pneumoniae manque carrément d'un certain nombre de voies, y compris le cycle du TCA , la chaîne de transport respiratoire des électrons et les voies de biosynthèse des acides aminés , des acides gras , du cholestérol et des purines et des pyrimidines . Ces limitations rendent M. pneumoniae dépendant des systèmes d'importation pour acquérir des éléments constitutifs essentiels de leur hôte ou de l'environnement qui ne peuvent pas être obtenus par les voies glycolytiques . Parallèlement à la production de protéines et d' ARN coûteuse en énergie , une grande partie du métabolisme énergétique est exercée pour maintenir les gradients de protons (jusqu'à 80%) en raison du rapport surface / volume élevé des cellules de M. pneumoniae . Seulement 12 à 29% du métabolisme énergétique est dirigé vers la croissance cellulaire , ce qui est inhabituellement faible pour les cellules bactériennes, et on pense qu'il s'agit d'une adaptation de son mode de vie parasitaire. Contrairement à d'autres bactéries, M. pneumoniae utilise le codon UGA pour coder le tryptophane plutôt que de l'utiliser comme codon stop.

Hôte et reproduction

Mycoplasma pneumoniae se développe exclusivement en parasitant les mammifères. La reproduction dépend donc de l'attachement à une cellule hôte. Selon Waite et Talkington, la reproduction spécialisée se fait par « fission binaire , liée temporellement à la duplication de son organite de fixation, qui migre vers le pôle opposé de la cellule lors de la réplication et avant la séparation des nucléoïdes ». Les mutations qui affectent la formation de l'organite de fixation non seulement entravent la motilité et la division cellulaire , mais réduisent également la capacité des cellules de M. pneumoniae à adhérer à la cellule hôte.

Pathogénicité

Pathogénicité de Mycoplasma pneumoniae dans les troubles vasculaires/thrombotiques

Mycoplasma pneumoniae parasite l' épithélium des voies respiratoires de l'homme. On pense que l'adhésion aux cellules épithéliales respiratoires se produit via l'organite de fixation, suivie d'une évasion du système immunitaire de l' hôte par localisation intracellulaire et ajustement de la composition de la membrane cellulaire pour imiter la membrane de la cellule hôte.

Cytoadhérence

L'adhésion de M. pneumoniae à une cellule hôte (généralement une cellule des voies respiratoires , mais parfois une cellule érythrocytaire ou de la muqueuse urogénitale ) est l'événement déclencheur de la maladie pneumonique et des symptômes associés. L' organite de fixation spécialisée est une extension cellulaire polaire , dense aux électrons et allongée qui facilite la motilité et l'adhérence aux cellules hôtes. Il est composé d'un filament central entouré d'un espace intracytoplasmique , ainsi que d'un certain nombre d' adhésines et de protéines structurelles et accessoires localisées à l'extrémité de l'organite. Diverses protéines sont connues pour contribuer à la formation et à la fonctionnalité de l'organite de fixation, notamment les protéines accessoires HMW1-HMW5, P30, P56 et P90 qui confèrent la structure et le support de l'adhésine, et P1, P30 et P116 qui sont directement impliquées dans attachement. Ce réseau de protéines participe non seulement à l'initiation de la formation et de l'adhésion des organites d'attachement mais aussi à la motilité . L'adhésine P1 (protéine sensible à la trypsine) est une protéine de 120 kDa fortement regroupée à la surface de la pointe de l'organite de fixation dans les mycoplasmes virulents . La présence de P1 et sa concentration à la surface cellulaire sont nécessaires à la fixation de M. pneumoniae à la cellule hôte. Il a été démontré que les cellules de M. pneumoniae traitées avec des anticorps monoclonaux spécifiques de l' extrémité C-terminale immunogène de l'adhésine P1 sont inhibées dans leur capacité à se fixer à la surface de la cellule hôte d'environ 75 %, ce qui suggère que P1 est un composant majeur de l'adhérence. Ces anticorps ont également diminué la capacité de la cellule à glisser rapidement, ce qui peut contribuer à une diminution de l'adhérence à l'hôte en entravant sa capacité à localiser une cellule hôte. De plus, des mutations dans P1 ou une dégradation par traitement à la trypsine donnent des cellules avirulentes de M. pneumoniae . La perte de protéines dans le cytosquelette impliquées dans la localisation de P1 dans la structure de la pointe, telles que HMW1-HMW3, provoque également une avirulence en raison du manque de regroupement d'adhésines. Une autre protéine considérée comme jouant un rôle important dans l'adhérence est la P30, car les cellules de M. pneumoniae avec des mutations dans cette protéine ou qui ont eu des anticorps dirigés contre P30 sont incapables d'adhérer aux cellules hôtes. P30 n'est pas impliqué dans la localisation de P1 dans la structure de la pointe puisque P1 est acheminé vers l'organite de fixation chez les mutants P30, mais il peut plutôt fonctionner comme une adhésine accessoire de liaison au récepteur . Les mutants P30 présentent également des caractéristiques morphologiques distinctes telles que des lobes multiples et une forme arrondie par opposition à allongée, ce qui suggère que P30 peut interagir avec le cytosquelette lors de la formation de l'organite de fixation. Un certain nombre de composants de la surface des cellules eucaryotes ont été impliqués dans l'adhérence des cellules de M. pneumoniae à l' épithélium des voies respiratoires . Parmi eux se trouvent les sialoglycoconjugués , les glycolipides sulfatés , les glycoprotéines , la fibronectine et les récepteurs de l' acide neuraminique . Les lectines à la surface des cellules bactériennes sont capables de lier les chaînes oligosaccharidiques sur les glycolipides et les glycoprotéines pour faciliter la fixation, en plus des protéines TU et pyruvate déshydrogénase E1 β , qui se lient à la fibronectine.

Schéma des protéines phosphorylées dans l'organite de fixation de Mycoplasma pneumoniae

Localisation intracellulaire

Mycoplasma pneumoniae est connu pour échapper à la détection du système immunitaire de l' hôte , résister au traitement antibiotique et traverser les barrières muqueuses , ce qui peut être dû à sa capacité à fusionner avec les cellules de l'hôte et à survivre de manière intracellulaire . En plus de la proximité physique étroite de M. pneumoniae et des cellules hôtes, l'absence de paroi cellulaire et de composants particuliers de la membrane cellulaire , comme le cholestérol , peut faciliter la fusion (1). La localisation interne peut produire des infections chroniques ou latentes car M. pneumoniae est capable de persister , de synthétiser de l' ADN et de se répliquer dans la cellule hôte même après un traitement aux antibiotiques. Le mécanisme exact de la localisation intracellulaire est inconnu, mais le potentiel de séquestration cytoplasmique au sein de l'hôte explique la difficulté d'éliminer complètement les infections à M. pneumoniae chez les individus atteints.

Réponse immunitaire

En plus d'échapper au système immunitaire de l'hôte par localisation intracellulaire, M. pneumoniae peut modifier la composition de sa membrane cellulaire pour imiter la membrane cellulaire de l'hôte et éviter la détection par les cellules du système immunitaire . Les cellules de M. pneumoniae possèdent un certain nombre d' antigènes protéiques et glycolipidiques qui déclenchent des réponses immunitaires , mais la variation de ces antigènes de surface permettrait à l'infection de persister suffisamment longtemps pour que les cellules de M. pneumoniae fusionnent avec les cellules hôtes et échappent à la détection. La similitude entre les compositions de M. pneumoniae et les membranes cellulaires humaines peut également entraîner des réponses auto-immunes dans plusieurs organes et tissus.

Cytotoxicité et effets sur les organismes

Le principal effet cytotoxique de M. pneumoniae est une perturbation locale de la structure tissulaire et cellulaire le long de l'épithélium des voies respiratoires en raison de sa proximité avec les cellules hôtes. L'attachement de la bactérie aux cellules hôtes peut entraîner une perte de cils , une réduction du métabolisme , de la biosynthèse et de l'importation de macromolécules et, éventuellement, des cellules infectées peuvent être éliminées de la paroi épithéliale . M. pneumoniae produit un facteur de virulence unique connu sous le nom de toxine du syndrome de détresse respiratoire acquise dans la communauté (CARDS). La toxine CARDS contribue très probablement à la colonisation et aux voies pathogènes de M. pneumoniae, entraînant une inflammation et un dysfonctionnement des voies respiratoires. De plus, la formation de peroxyde d'hydrogène est un facteur de virulence clé dans les infections à M. pneumoniae . L'attachement de M. pneumoniae aux érythrocytes permet la diffusion du peroxyde d'hydrogène de la bactérie vers la cellule hôte sans détoxification par la catalase ou la peroxydase , ce qui peut léser la cellule hôte en réduisant le glutathion , en endommageant les membranes lipidiques et en provoquant la dénaturation des protéines . Des dommages locaux peuvent également être le résultat de l' acquisition de lactoferrine et de la formation subséquente de radicaux hydroxyle , d' anions superoxydes et de peroxydes . Les effets cytotoxiques des infections à M. pneumoniae se traduisent par des symptômes courants comme la toux et l' irritation des poumons qui peuvent persister pendant des mois après la disparition de l'infection. L' inflammation locale et l'hyperréactivité par la production de cytokines induite par une infection ont été associées à des affections chroniques telles que l'asthme bronchique et ont également été liées à la progression des symptômes chez les personnes atteintes de mucoviscidose et de MPOC .

Épidémiologie

L'incidence de la maladie ne semble pas être liée à la saison ou à la géographie; cependant, l'infection a tendance à se produire plus fréquemment pendant les mois d'été et d'automne, lorsque les autres agents pathogènes respiratoires sont moins répandus. On pense que la réinfection et le cycle épidémique sont le résultat de la variation du sous-type d'adhésine P1. Environ 40 % des pneumonies communautaires sont dues à des infections à M. pneumoniae , les enfants et les personnes âgées étant les plus sensibles , mais aucun facteur de risque personnel de contracter une pneumonie induite par M. pneumoniae n'a été déterminé. La transmission de M. pneumoniae ne peut se produire que par contact étroit et échange d' aérosols par la toux en raison de la susceptibilité accrue de l' organisme dépourvu de paroi cellulaire à la dessiccation . Les épidémies d' infections à M. pneumoniae ont tendance à se produire au sein de groupes de personnes à proximité étroite et prolongée, y compris les écoles, les institutions, les bases militaires et les ménages .

Symptômes d'infection

M. pneumoniae est connu pour provoquer une multitude de symptômes tels qu'une pneumonie atypique primaire , une trachéobronchite et une maladie des voies respiratoires supérieures . La pneumonie atypique primaire est l'un des types de manifestation les plus graves, la trachéobronchite étant le symptôme le plus courant et 15 % des cas, généralement des adultes, restent asymptomatiques. Les infections symptomatiques ont tendance à se développer sur une période de plusieurs jours et la manifestation de la pneumonie peut être confondue avec un certain nombre d'autres agents pathogènes bactériens et conditions qui causent la pneumonie. La trachéobronchite est plus fréquente chez les enfants en raison d'une capacité réduite du système immunitaire, et jusqu'à 18 % des enfants infectés doivent être hospitalisés . Les symptômes bénins courants comprennent des maux de gorge , une respiration sifflante et une toux , de la fièvre , des maux de tête , une rhinite , des myalgies et des sensations de malaise , dans lesquels l'intensité et la durée des symptômes peuvent être limitées par un traitement précoce aux antibiotiques . Rarement, la pneumonie à M. pneumoniae entraîne la mort en raison de lésions et d' ulcérations de la muqueuse épithéliale, d' un œdème pulmonaire et d'une bronchiolite oblitérante . Des symptômes extrapulmonaires tels que des réponses auto-immunes, des complications du système nerveux central et des troubles dermatologiques ont été associés à des infections à M. pneumoniae dans jusqu'à 25 % des cas.

Diagnostic

Le diagnostic des infections à Mycoplasma pneumoniae est compliqué par l'apparition tardive des symptômes et la similitude des symptômes avec d'autres affections pulmonaires. Souvent, les infections à M. pneumoniae sont diagnostiquées comme d'autres affections et, parfois, les mycoplasmes non pathogènes présents dans les voies respiratoires sont confondus avec M. pneumoniae . Historiquement, le diagnostic des infections à M. pneumoniae était basé sur la présence d' agglutinines froides et la capacité du matériel infecté à réduire le tétrazolium . Le diagnostic causal dépend des tests de laboratoire , mais ces méthodes sont plus pratiques dans les études épidémiologiques que dans le diagnostic des patients. Les tests de culture sont rarement utilisés comme outils de diagnostic ; plutôt l' immunotransfert , la coloration immunofluorescente , les tests d'hémadsorption, la réduction au tétrazolium, les tests d'inhibition métabolique , les tests sérologiques et la réaction en chaîne par polymérase (PCR) sont utilisés pour le diagnostic et la caractérisation des infections pulmonaires bactériennes . La PCR est le moyen le plus rapide et le plus efficace pour déterminer la présence de M. pneumoniae , mais la procédure n'indique pas l'activité ou la viabilité des cellules présentes. Les tests sérologiques par immunoessai enzymatique (EIA) sont la méthode la plus courante de détection de M. pneumoniae utilisée dans le diagnostic des patients en raison du faible coût et du temps de test relativement court. Un inconvénient de la sérologie est que des organismes viables sont nécessaires, ce qui peut surestimer la gravité de l'infection. Aucune de ces méthodes, ainsi que d'autres, n'a été disponible pour les professionnels de la santé sous une forme suffisamment rapide, efficace et peu coûteuse pour être utilisée dans le diagnostic de routine, entraînant une diminution de la capacité des médecins à diagnostiquer les infections à M. pneumoniae .

Traitement et prévention

La majorité des antibiotiques utilisés pour traiter les infections à M. pneumoniae ciblent l' ARNr bactérien dans les complexes ribosomiques , notamment les macrolides , la tétracycline , les cétolides et la fluoroquinolone , dont beaucoup peuvent être administrés par voie orale. Les macrolides sont capables de réduire l'hyperréactivité et de protéger la muqueuse épithéliale des dommages oxydatifs et structurels, mais ils ne sont capables que d'inhiber les bactéries ( bactériostatiques ) et ne sont pas capables de provoquer la mort des cellules bactériennes. Les macrolides les plus couramment utilisés dans le traitement des enfants infectés au Japon sont l' érythromycine et la clarithromycine , qui inhibent la synthèse des protéines bactériennes en se liant à l'ARNr 23S . Il a été prouvé que l'administration d'antibiotiques réduit la longévité et l'intensité des infections à M. pneumoniae par rapport aux cas non traités. De plus, certaines thérapies stéroïdiennes à forte dose ont montré qu'elles renversaient les effets neurologiques chez les enfants atteints d'infections compliquées.

La difficulté d'éradiquer les infections à Mycoplasma pneumoniae est due à la capacité de la bactérie à persister chez un individu, ainsi qu'à l'absence de paroi cellulaire chez M. pneumoniae , ce qui rend inefficaces plusieurs antibiotiques dirigés contre la paroi cellulaire bactérienne pour traiter les infections. M. pneumoniae présente donc une résistance aux antimicrobiens tels que les -lactamines , les glycopeptides , les sulfamides , le triméthoprime , les polymixines , l' acide nalidixique et la rifampine . Les taux de résistance aux antimicrobiens de Mycoplasma pneumoniae ont été déterminés dans des échantillons cliniques et des isolats obtenus entre 2011 et 2012 en Ontario, au Canada. Sur 91 échantillons résistants aux médicaments de M. pneumoniae , 11 (12,1 %) portaient des mutations nucléotidiques associées à la résistance aux macrolides dans le gène de l'ARNr 23S . Aucun des échantillons de M. pneumoniae n'était résistant aux fluoroquinolones ou aux tétracyclines .

La doxycycline peut être utilisée pour traiter la pneumonie à Mycoplasma , qui se manifeste généralement par une toux persistante et incessante qui dure plusieurs semaines et montre des infiltrats pulmonaires interstitiels sur une radiographie pulmonaire.

La conception d'un vaccin contre M. pneumoniae s'est principalement concentrée sur la prévention de l'attachement aux cellules hôtes, ce qui empêcherait l'initiation de la cytotoxicité et les symptômes ultérieurs. À ce jour, les vaccins ciblant l'adhésine P1 n'ont montré aucune réduction de l'apparition de l'infection, et certains essais de vaccins ont entraîné une aggravation des symptômes dus à la sensibilisation du système immunitaire . Des expériences récentes sur des modèles murins ont lié ce phénomène à la sensibilisation du système immunitaire par les fragments lipidiques des lipoprotéines de M. pneumoniae . L'introduction de peptides qui bloquent les récepteurs d'adhésion à la surface de la cellule hôte peut également être en mesure d'empêcher la fixation de M. pneumoniae .

La transmission des infections à Mycoplasma pneumoniae est difficile à limiter en raison de la période d'infection de plusieurs jours avant l'apparition des symptômes. Le manque d'outils de diagnostic appropriés et de traitement efficace pour la bactérie contribue également à l'apparition de l'infection. En utilisant la théorie des réseaux , Meyers et al. analysé la transmission des infections à M. pneumoniae et développé des stratégies de contrôle basées sur le modèle créé. Ils ont déterminé que la cohorte des patients est moins efficace en raison de la longue période d'incubation , et que la meilleure méthode de prévention consiste donc à limiter les interactions soignant- patient et à réduire les déplacements des soignants vers plusieurs services .

Voir également

Vidéo externe
icône vidéo Robert Chanock et l'agent Eaton , interview de Leonard Hayflick, 61e sur 187 parties, Web of Stories .

Les références

Cet article incorpore le texte du domaine public du CDC tel que cité.

Lectures complémentaires

  • Voir aussi les commentaires de Hayflick sur le livre de Meredith Wadman, "The Vaccine Race: Science, Politics and the Human Costs of Defeating Disease", 2017 Errors in "The Vaccine Race" book

Liens externes