Neurexine - Neurexin

neurexine 1
Diagramme de ruban 3D de l'alpha-neurexine 1
Identifiants
symbole	NRXN1
gène NCBI	9378
HGNC	8008
OMIM	600565
RéfSeq	NM_001135659.1
UniProt	Q9ULB1
Autre informations
Lieu	Chr. 2 p16.3
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Les neurexines ( NRXN ) sont une famille de protéines d' adhésion cellulaire présynaptique qui jouent un rôle dans la connexion des neurones au niveau de la synapse . Ils sont situés principalement sur la membrane présynaptique et contiennent un seul domaine transmembranaire . Le domaine extracellulaire interagit avec les protéines de la fente synaptique, notamment la neuroligine , tandis que la partie cytoplasmique intracellulaire interagit avec les protéines associées à l'exocytose. La neurexine et la neuroligine "se serrent la main", ce qui entraîne la connexion entre les deux neurones et la production d'une synapse. Les neurexines assurent la médiation de la signalisation à travers la synapse et influencent les propriétés des réseaux neuronaux par la spécificité synaptique. Les neurexines ont été découvertes en tant que récepteurs de la -latrotoxine , une toxine spécifique aux vertébrés dans le venin de la veuve noire qui se lie aux récepteurs présynaptiques et induit la libération massive de neurotransmetteurs. Chez l'homme, des altérations des gènes codant pour les neurexines sont impliquées dans l' autisme et d'autres maladies cognitives, telles que le syndrome de Gilles de la Tourette et la schizophrénie .

Structure

Chez les mammifères, la neurexine est codée par trois gènes différents ( NRXN1 , NRXN2 et NRXN3 ) chacun contrôlé par deux promoteurs différents , un alpha en amont (α) et un bêta en aval (β), ce qui donne les alpha-neurexines 1-3 (α- neurexines 1-3) et bêta-neurexines 1-3 (β-neurexines 1-3). De plus, il existe un épissage alternatif sur 5 sites dans la -neurexine et 2 dans la β-neurexine ; plus de 2000 variantes d'épissage sont possibles, suggérant son rôle dans la détermination de la spécificité synaptique.

Les protéines codées sont structurellement similaires à la laminine , la fente et l' agrine , d'autres protéines impliquées dans le guidage axonal et la synaptogenèse . Les -neurexines et les β-neurexines ont des domaines intracellulaires identiques mais des domaines extracellulaires différents. Le domaine extracellulaire de la -neurexine est composé de trois répétitions de neurexine qui contiennent chacune des domaines LNS (laminine, neurexine, sex-hormone binding globulin) – EGF (facteur de croissance épidermique) – LNS. N1α se lie à une variété de ligands, y compris les neuroligines et les récepteurs GABA , bien que les neurones de chaque type de récepteur expriment les neurexines. Les -neurexines sont des versions plus courtes des α-neurexines, contenant un seul domaine LNS. Les β-neurexines (situées présynaptiquement) agissent comme des récepteurs de la neuroligine (situées post-synaptiques). De plus, l'β-neurexine s'est également avérée jouer un rôle dans l' angiogenèse .

L' extrémité C de la courte section intracellulaire des deux types de neurexines se lie à la synaptotagmine et aux domaines PDZ (densité postsynaptique (PSD)-95/discs large/zona-occludens-1) de CASK et Mint . Ces interactions forment des connexions entre les vésicules synaptiques intracellulaires et les protéines de fusion. Ainsi, les neurexines jouent un rôle important dans l'assemblage des machines présynaptiques et postsynaptiques.

En trans-synapse, les domaines extracellulaires du LNS ont une région fonctionnelle, la surface hyper-variable, formée de boucles portant 3 inserts d'épissage. Cette région entoure un ion Ca ²⁺ coordonné et est le site de liaison de la neuroligine, résultant en un complexe dépendant neurexine-neuroligin Ca ²⁺ à la jonction des synapses chimiques.

Expression et fonction

Les neurexines sont distribuées de manière diffuse dans les neurones et se concentrent au niveau des terminaisons présynaptiques à mesure que les neurones mûrissent. Il existe un dialogue trans-synaptique entre la neurexine et la neuroligine. Ce déclencheur bidirectionnel aide à la formation de synapses et est un élément clé pour modifier le réseau neuronal. La surexpression de l'une ou l'autre de ces protéines provoque une augmentation des sites de formation de synapses, fournissant ainsi la preuve que la neurexine joue un rôle fonctionnel dans la synaptogenèse. A l'inverse, le blocage des interactions β-neurexine réduit le nombre de synapses excitatrices et inhibitrices. On ne sait pas exactement comment la neurexine favorise la formation de synapses. Une possibilité est que l'actine soit polymérisée sur la queue de la -neurexine, qui piège et stabilise les vésicules synaptiques accumulées. Cela forme un cycle d'alimentation vers l'avant, où de petits amas de -neurexines recrutent plus de β-neurexines et de protéines d'échafaudage pour former un grand contact adhésif synaptique.

Liaison neurexine-neuroligine

Le dialogue transsynaptique entre la neurexine et la neuroligine organise l'apposition de la machinerie pré- et post-synaptique en recrutant des protéines d'échafaudage et d'autres éléments synaptiques tels que les récepteurs NMDA , CASK et synaptotagmine , qui sont tous nécessaires à l'existence d'une synapse.

Les différentes combinaisons de neurexine à neuroligine, et l'épissage alternatif des gènes de neuroligine et de neurexine, contrôlent la liaison entre les neuroligines et les neurexines, ajoutant à la spécificité de la synapse. Les neurexines seules sont capables de recruter des neuroligines dans les cellules postsynaptiques vers une surface dendritique, ce qui entraîne des récepteurs de neurotransmetteurs regroupés et d'autres protéines et machines postsynaptiques. Leurs partenaires neuroligines peuvent induire des terminaisons présynaptiques en recrutant des neurexines. La formation de synapses peut donc être déclenchée dans les deux sens par ces protéines. Les neuroligines et les neurexines peuvent également réguler la formation de synapses glutamatergiques (excitatrices) et les contacts GABAergiques (inhibiteurs) en utilisant une liaison neuroligine. La régulation de ces contacts suggère que la liaison neurexine-neuroligine pourrait équilibrer l'entrée synaptique ou maintenir un rapport optimal entre les contacts excitateurs et inhibiteurs.

Partenaires d'interaction supplémentaires

Les neurexines ne se lient pas seulement à la neuroligine. Les partenaires de liaison supplémentaires de la neurexine sont le dystroglycane et les neuroexophilines. Le dystroglycane dépend du Ca ²⁺ et se lie préférentiellement aux -neurexines sur les domaines LNS dépourvus d'inserts d'épissage. Chez la souris, une délétion du dystroglycane provoque une altération de la potentialisation à long terme et des anomalies du développement similaires à la dystrophie musculaire ; cependant, la transmission synaptique de base est normale. Les neuroexophilines sont indépendantes du Ca ²⁺ et se lient exclusivement aux -neurexines sur le second domaine LNS. L'augmentation des réponses de sursaut et l'altération de la coordination motrice des souris knock-out pour la neuroexophiline indiquent que les neuroexophilines ont un rôle fonctionnel dans certains circuits. La signification de la relation entre la neurexine et le dystroglycane ou les neuroexophilines n'est pas encore claire.

Répartition des espèces

Les membres de la famille des neurexines se retrouvent chez tous les animaux, y compris les métazoaires basaux tels que les porifères (éponges), les cnidaires (méduses) et les ctenophora (gelées en peigne). Porifera manque de synapses, son rôle dans ces organismes n'est donc pas clair.

Des homologues de la -neurexine ont également été trouvés chez plusieurs espèces d'invertébrés, notamment la drosophile, le Caenorhabditis elegans, les abeilles et l'aplysie. Chez Drosophila melanogaster, les gènes NRXN (une seule α-neurexine) sont essentiels dans l'assemblage des jonctions neuromusculaires glutamatergiques mais sont beaucoup plus simples. Leurs rôles fonctionnels chez les insectes sont probablement similaires à ceux des vertébrés.

Rôle dans la maturation synaptique

La neurexine et la neuroligine se sont révélées actives dans la maturation synaptique et l'adaptation de la force synaptique. Des études sur des souris knock-out montrent que l'équipe de liaison trans-synaptique n'augmente pas le nombre de sites synaptiques, mais augmente plutôt la force des synapses existantes. La suppression des gènes de la neurexine chez les souris a considérablement altéré la fonction synaptique, mais n'a pas modifié la structure synaptique. Ceci est attribué à la dégradation de canaux ioniques spécifiques à déclenchement par tension. Bien que la neuroligine et la neurexine ne soient pas nécessaires à la formation synaptique, elles sont des composants essentiels au bon fonctionnement.

Importance clinique et applications

Des études récentes relient des mutations dans les gènes codant pour la neurexine et la neuroligine à un éventail de troubles cognitifs, tels que les troubles du spectre autistique (TSA), la schizophrénie et le retard mental . Les maladies cognitives restent difficiles à comprendre, car elles se caractérisent par des changements subtils dans un sous-groupe de synapses dans un circuit plutôt que par une altération de tous les systèmes de tous les circuits. Selon le circuit, ces changements synaptiques subtils peuvent produire différents symptômes neurologiques, conduisant à la classification de différentes maladies. Des contre-arguments à la relation entre les troubles cognitifs et ces mutations existent, incitant une enquête plus approfondie sur les mécanismes sous-jacents produisant ces troubles cognitifs.

Autisme

L'autisme est un trouble neurodéveloppemental caractérisé par des déficits qualitatifs du comportement social et de la communication, comprenant souvent des modèles de comportement restreints et répétitifs. Il comprend un sous-ensemble de trois troubles : le trouble désintégratif de l'enfance (CDD), le syndrome d'Asperger (AS) et le trouble envahissant du développement - non spécifié autrement (PDD-NOS). Un petit pourcentage de patients atteints de TSA présente des mutations uniques dans les gènes codant pour les molécules d'adhésion cellulaire neuroligine-neurexine. La neurexine est cruciale pour la fonction synaptique et la connectivité, comme le souligne un large éventail de phénotypes neurodéveloppementaux chez les personnes atteintes de délétions de neurexine. Cela fournit des preuves solides que les suppressions de neurexine entraînent un risque accru de TSA et indiquent un dysfonctionnement synaptique comme le site possible d'origine de l'autisme. Les expériences sur la souris KO α-neurexine II (Nrxn2α) du Dr Steven Clappote et al. démontrent un rôle causal de la perte de Nrxn2α dans la genèse des comportements liés à l'autisme chez la souris.

Schizophrénie

La schizophrénie est une maladie neuropsychiatrique débilitante avec de multiples gènes et expositions environnementales impliqués dans sa genèse. D'autres recherches indiquent que la suppression du gène NRXN1 augmente le risque de schizophrénie. Les duplications et délétions génomiques à un niveau micro – connues sous le nom de variantes du nombre de copies (CNV) – sont souvent à la base des syndromes neurodéveloppementaux. Les analyses à l'échelle génomique suggèrent que les personnes atteintes de schizophrénie ont de rares variantes structurelles qui ont supprimé ou dupliqué un ou plusieurs gènes. Comme ces études n'indiquent qu'un risque accru, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider les mécanismes sous-jacents de la genèse des maladies cognitives.

Déficience intellectuelle et syndrome de Gilles de la Tourette

Semblable à la schizophrénie, des études ont montré que la déficience intellectuelle et le syndrome de Gilles de la Tourette sont également associés aux délétions NRXN1 . Une étude récente montre que les gènes NRXN 1 à 3 sont essentiels à la survie et jouent un rôle central et se chevauchant les uns avec les autres dans le développement neurologique. Ces gènes ont été directement perturbés dans le syndrome de Tourette par des réarrangements génomiques indépendants. Une autre étude suggère que les mutations NLGN4 peuvent être associées à un large éventail de troubles neuropsychiatriques et que les porteurs peuvent être affectés par des symptômes plus légers.

Voir également

• Molécule d'adhésion cellulaire
• Synaptogenèse

Les références

Liens externes

• Des scientifiques mettent le doigt sur les défauts de la neurexine 1 dans l'autisme