Maladie de Niemann-Pick, type C - Niemann–Pick disease, type C
| Maladie de Niemann-Pick, type C | |
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| Maladie de Niemann-Pick, le type C est associé à des mutations NPC1 | |
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Endocrinologie , neurologie 
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Niemann-Pick type C ( NPC ) (familièrement, « la maladie d'Alzheimer de l' enfance ») est une maladie de surcharge lysosomale associée à des mutations des gènes NPC1 et NPC2 . Niemann-Pick type C affecte environ 1:150 000 personnes. Environ 50 % des cas se présentent avant l'âge de 10 ans, mais les manifestations peuvent être reconnues pour la première fois jusqu'à la sixième décennie.
Signes et symptômes
Niemann-Pick type C a un large spectre clinique. Les personnes touchées peuvent présenter une hypertrophie de la rate ( splénomégalie ) et du foie ( hépatomégalie ), ou une hypertrophie de la rate ou du foie combinés ( hépatosplénomégalie ), mais cette constatation peut être absente dans les cas d'apparition tardive. Un ictère prolongé ou une bilirubine élevée peuvent survenir à la naissance. Dans certains cas, cependant, l'hypertrophie de la rate ou du foie ne se produit pas avant des mois ou des années - ou pas du tout. L'hypertrophie de la rate ou du foie devient souvent moins apparente avec le temps, contrairement à la progression d'autres maladies de surcharge lysosomale telles que la maladie de Niemann-Pick, les types A et B ou la maladie de Gaucher . L'élargissement des organes n'entraîne généralement pas de complications majeures.
La maladie neurologique évolutive est la marque de la maladie de Niemann-Pick de type C et est responsable de l'invalidité et de la mort prématurée dans tous les cas au-delà de la petite enfance. Classiquement, les enfants atteints de NPC peuvent initialement présenter des retards dans l'atteinte des compétences normales des étapes du développement avant de manifester un déclin cognitif ( démence ).
Les signes et symptômes neurologiques comprennent l'ataxie cérébelleuse (marche instable avec mouvements des membres non coordonnés), la dysarthrie (troubles de l'élocution), la dysphagie (difficulté à avaler), les tremblements , l' épilepsie (à la fois partielle et généralisée), la paralysie supranucléaire verticale (paralysie du regard vers le haut, paralysie du regard vers le bas, saccades paralysie ou paralysie), inversion du sommeil, cataplexie gélastique (perte soudaine de tonus musculaire ou crises de chute), dystonie (mouvements ou postures anormaux causés par la contraction des muscles agonistes et antagonistes à travers les articulations), commence le plus souvent par l'inversion d'un pied lors de la marche ( dystonie d'action) et peut se généraliser, spasticité (augmentation du tonus musculaire dépendante de la vitesse), hypotonie , ptosis (affaissement de la paupière supérieure), microcéphalie (tête anormalement petite), psychose , démence progressive, perte auditive progressive, trouble bipolaire , dépression majeure et psychotique pouvant inclure des hallucinations , des délires , du mutisme ou de la stupeur.
Au stade terminal de la maladie de Niemann-Pick de type C, le patient est alité, avec une ophtalmoplégie complète , une perte de mouvement volontaire et une démence sévère.
La génétique
Environ 95% des cas Niemann-Pick de type C sont causés par des mutations génétiques du gène NPC1 , appelé type C1; 5% sont causés par des mutations du gène NPC2 , appelé type C2. Les manifestations cliniques des types Niemann-Pick C1 et C2 sont similaires car les gènes respectifs sont tous deux impliqués dans la sortie des lipides, en particulier du cholestérol, des endosomes ou lysosomes tardifs. Le gène NPC1 est situé sur le chromosome 18 (18q11-q12) et a été décrit par des chercheurs des National Institutes of Health en juillet 1997.
- Le gène NPC1 code pour une protéine située dans les membranes à l'intérieur de la cellule et est impliquée dans le mouvement du cholestérol et des lipides à l' intérieur des cellules. Une carence en cette protéine entraîne une accumulation anormale de lipides et de cholestérol dans les membranes cellulaires.
- Le gène NPC2 code pour une protéine qui lie et transporte le cholestérol. Il a été démontré qu'il interagit étroitement avec NPC1.
Variante "Type D"
Le type D Niemann-Pick n'a été trouvé que dans la population canadienne-française du comté de Yarmouth , en Nouvelle-Écosse , et est maintenant connu pour être allélique avec Niemann-Pick type C.
Les recherches généalogiques indiquent que Joseph Muise (vers 1679-1729) et Marie Amirault (1684 – vers 1735) sont des ancêtres communs à toutes les personnes atteintes de type D. Ce couple est l'origine la plus probable de la variante de type D.
Physiopathologie
Niemann-Pick type C est biochimiquement, génétiquement et cliniquement distinct des Niemann-Pick types A ou et B . Dans les types A et B, il existe un déficit complet ou partiel de l' enzyme lysosomale appelée sphingomyélinase acide . Dans Niemann-Pick type C, le produit protéique du gène muté majeur NPC1 n'est pas une enzyme mais semble fonctionner comme un transporteur dans le système endosomal-lysosomal, qui déplace de grosses molécules insolubles dans l' eau à travers la cellule . La protéine codée par le gène NPC2 ressemble plus à une enzyme structurellement mais semble agir en coopération avec la protéine NPC1 dans le transport des molécules dans la cellule. La perturbation de ce système de transport entraîne l'accumulation de cholestérol et de glycolipides dans les lysosomes .
Le cholestérol et les glycolipides ont des rôles variés dans la cellule. Le cholestérol est un composant majeur des membranes plasmiques cellulaires , qui définissent la cellule dans son ensemble et ses organites . C'est aussi la pierre angulaire des hormones stéroïdes , y compris les neurostéroïdes . Dans Niemann-Pick type C, de grandes quantités de cholestérol libre ou non estérifié s'accumulent dans les lysosomes, et conduit à une déficience relative de cette molécule dans plusieurs membranes et pour la synthèse des stéroïdes. L'accumulation de glycosphingolipides dans le système nerveux a été liée à des changements structurels, à savoir la dendritogenèse ectopique et la formation de méganeurites, et a été ciblée thérapeutiquement.
Plusieurs théories ont tenté de lier l'accumulation de cholestérol et de glycolipides dans les lysosomes au dysfonctionnement de la protéine NPC-1.
- Neufeld et al. ont émis l'hypothèse que l'accumulation de récepteurs du mannose 6-phosphate (MPR) dans l'endosome tardif signale l'échec du trafic rétrograde du cholestérol via le réseau trans Golgi .
- Une autre théorie suggère que le blocage de la dégradation rétrograde du cholestérol dans l'endosome tardif est dû à une diminution de l'élasticité de la membrane et donc que les vésicules de retour du cholestérol vers le réseau de Golgi trans ne peuvent pas bourgeonner et se former.
- Iouannou, et al. ont décrit des similitudes entre la protéine NPC1 et les membres de la famille RND (résistance-nodulation-division) des perméases procaryotes, suggérant une fonction de pompage pour NPC1.
- Des preuves récentes de 2008 indiquent que NPC-1 peut jouer un rôle important dans la régulation du calcium .
Diagnostic
Niemann-Pick type C est diagnostiqué en analysant les fibroblastes cultivés pour l'estérification du cholestérol et la coloration pour le cholestérol non estérifié avec la filipine . Les fibroblastes sont cultivés à partir d'une petite biopsie cutanée prélevée sur un patient suspecté de NPC. Le diagnostic peut être confirmé en identifiant des mutations des gènes NPC1 ou NPC2 dans 80 à 90 % des cas. Ce test spécialisé est disponible au laboratoire de test des maladies lysosomales de l' université Thomas Jefferson et à la clinique Mayo .
Traitement
Il n'existe aucun remède connu pour le Niemann-Pick de type C, ni aucun traitement modificateur de la maladie approuvé par la FDA. Les soins de support sont essentiels et améliorent considérablement la qualité de vie des personnes atteintes de NPC. L'équipe thérapeutique peut comprendre des spécialistes en neurologie , pneumologie , gastro - entérologie , psychiatre , orthopédie , nutrition , physiothérapie et ergothérapie . Les médicaments standard utilisés pour traiter les symptômes peuvent être utilisés chez les patients NPC. Au fur et à mesure que les patients ont des difficultés à avaler, il peut être nécessaire de ramollir ou d'épaissir les aliments et, éventuellement, les parents devront envisager la mise en place d'une sonde de gastrostomie ( tube g, sonde d'alimentation).
Arimoclomol
En 2014, l' Agence européenne des médicaments (EMA) a accordé la désignation de médicament orphelin à l' arimoclomol pour le traitement de Niemann-Pick de type C. Cela a été suivi en 2015 par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Le dosage dans un essai clinique de phase II/III contrôlé par placebo pour étudier le traitement de Niemann-Pick de type C (pour les patients de type C1 et C2) à l'aide d'arimoclomol a commencé en 2016. L'arimoclomol, qui est administré par voie orale, induit la réponse au choc thermique chez cellules et est bien toléré chez l'homme. En 2018, le promoteur a annoncé que l'essai n'avait atteint ni ses critères d'évaluation principaux ni ses critères d'évaluation secondaires. Le 17 juillet 2021, la Food and Drug Administration des États-Unis a rejeté la demande de nouveau médicament pour l'arimoclomol et a envoyé une lettre de réponse complète au promoteur de la société.
Hydroxypropyl-bêta-cyclodextrine (HPbCD)
En avril 2009, l'hydroxypropyl-bêta- cyclodextrine (HPbCD) a été approuvée dans le cadre d'un usage compassionnel par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour traiter Addison et Cassidy Hempel, des jumelles identiques souffrant de la maladie de Niemann-Pick de type C. Les Medi-ports, similaires aux ports utilisés pour administrer les médicaments de chimiothérapie, ont été placés chirurgicalement dans les parois thoraciques des jumeaux et permettent aux médecins d'injecter directement du HPbCD dans leur circulation sanguine. Il a été démontré que le traitement à la cyclodextrine retarde l'apparition de la maladie clinique, réduit le stockage intraneuronal et les marqueurs secondaires de la neurodégénérescence, et augmente considérablement la durée de vie des souris Niemann-Pick de type C et des modèles félins. C'est la deuxième fois aux États-Unis que la cyclodextrine seule est administrée pour tenter de traiter une maladie pédiatrique mortelle. En 1987, HPbCD a été utilisé dans un cas médical impliquant un garçon souffrant d' hypervitaminose A sévère .
Le 17 mai 2010, la FDA a accordé le statut de médicament orphelin à l'hydroxypropyl-bêta-cyclodextrine et a désigné la cyclodextrine HPbCD comme traitement potentiel de la maladie de Niemann-Pick de type C. Le 14 juillet 2010, le Dr Caroline Hastings de l'hôpital pour enfants UCSF Benioff d'Oakland a déposé des demandes supplémentaires auprès de la FDA demandant l'autorisation d'administrer le HPbCD directement dans le système nerveux central des jumeaux dans le but d'aider le HPbCD à traverser la barrière hémato-encéphalique. La demande a été approuvée par la FDA le 23 septembre 2010, et des injections intrathécales bimensuelles de HPbCD dans la colonne vertébrale ont été administrées à partir d'octobre 2010.
Le 25 décembre 2010, la FDA a autorisé l'administration de HPbCD par voie intraveineuse à un patient supplémentaire, Peyton Hadley, âgé de 13 ans, sous IND par le Rogue Regional Medical Center à Medford , Oregon . Peu de temps après, en mars 2011, l'approbation a été demandée pour un traitement similaire de sa sœur, Kayla, 11 ans, et les perfusions de HPbCD ont commencé peu de temps après. Tous deux ont depuis commencé des traitements intrathécaux à partir de janvier 2012.
En avril 2011, les National Institutes of Health (NIH), en collaboration avec le Therapeutics for Rare and Neglected Diseases Program (TRND), ont annoncé qu'ils développaient un essai clinique utilisant la cyclodextrine pour les patients Niemann-Pick de type C.
Le 20 septembre 2011, l' Agence européenne des médicaments (EMA) a accordé le statut de médicament orphelin à la HPbCD et désigné le composé comme traitement potentiel de la maladie de Niemann-Pick de type C.
Le 31 décembre 2011, la FDA a approuvé les perfusions IV de HPbCD pour un cinquième enfant aux États-Unis, Chase DiGiovanni, dans le cadre d'un protocole d'utilisation compassionnelle. L'enfant avait 29 mois au moment de sa première perfusion intraveineuse, qui a débuté en janvier 2012.
En raison d'une collaboration sans précédent entre les médecins et les parents d'enfants atteints de NPC, environ 15 patients dans le monde ont reçu un traitement par cyclodextrine HPbCD dans le cadre de protocoles de traitement à usage compassionnel. Le traitement comprend une combinaison de thérapie intraveineuse (IV), de thérapie intrathécale (IT) et de thérapie intracérébroventriculaire (ICV) à la cyclodextrine.
Le 23 janvier 2013, un essai clinique officiel visant à évaluer le traitement par cyclodextrine HPβCD comme traitement de la maladie de Niemann-Pick, de type C, a été annoncé par des scientifiques du National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) des NIH et de l' Eunice Kennedy Shriver National Institute of Santé de l'enfant et développement humain (NICHD).
En janvier 2021, le promoteur (Mallinckrodt Pharmaceuticals) a conclu que le rapport bénéfice/risque de la cyclodextrine HPβCD (adrabetadex) pour le traitement des symptômes neurologiques du NPC était négatif et que les risques associés au traitement l'emportent sur le bénéfice potentiel. À compter d'aujourd'hui, Mallinckrodt a recommandé que le traitement par adrabetadex soit interrompu dès que possible, sous la surveillance appropriée du médecin.
N-Acétyl-Leucine
La N-acétyl-leucine est un acide aminé modifié administré par voie orale qui est développé comme un nouveau traitement pour de multiples troubles neurologiques rares et courants par IntraBio Inc (Oxford, Royaume-Uni).
La N-acétyl-leucine a reçu plusieurs désignations de médicament orphelin de la Food & Drug Administration (FDA) des États-Unis et de l' Agence européenne des médicaments (EMA) pour le traitement de diverses maladies génétiques, y compris la maladie de Niemann-Pick de type C. La FDA des États-Unis a a accordé à IntraBio une désignation de maladie pédiatrique rare pour la N-acétyl-leucine pour le traitement de la NPC.
Des études observationnelles chez des patients NPC ont démontré l'effet neuroprotecteur symptomatique, ainsi que modificateur de la maladie, du traitement. Ces études ont en outre démontré que le traitement est bien toléré, avec un bon profil d'innocuité.
En septembre 2020, IntraBio a annoncé les résultats positifs d'un essai clinique multinational avec la N-acétyl-L-leucine (IB1001) pour le NPC, qui a démontré que l'IB1001 a démontré un changement statistiquement significatif dans les critères d'évaluation primaires et secondaires, et une amélioration cliniquement significative des symptômes, fonctionnement et qualité de vie.
IntraBio mène également des essais cliniques parallèles avec la N-acétyl-L-Leucine pour le traitement de la gangliosidose GM2 (Tay-Sachs et Sandhoff) et de l' ataxie-télangiectasie . Les opportunités futures de développer la N-acétyl-leucine comprennent la démence à corps de Lewy , la sclérose latérale amyotrophique , le syndrome des jambes sans repos , la sclérose en plaques et la migraine .
Autres traitements à l'étude
Un médicament qui a été essayé est Miglustat . Le miglustat est un inhibiteur de la glucosylcéramide synthase, qui inhibe la synthèse des glycosphingolipides dans les cellules. Il a été démontré qu'il retarde l'apparition de la maladie chez la souris NPC, et les données publiées d'un essai clinique multicentrique de Miglustat aux États-Unis et en Angleterre et de rapports de cas suggèrent qu'il peut améliorer l'évolution du NPC humain.
Plusieurs autres stratégies de traitement sont à l'étude en culture cellulaire et dans des modèles animaux de NPC. Ceux-ci incluent la mobilisation du cholestérol, le remplacement des neurostéroïdes (un type spécial d'hormone qui affecte le cerveau et d'autres cellules nerveuses) à l'aide d' alloprégnanolone , la surexpression de rab pour contourner le bloc de trafic (laboratoire Pagano) et la curcumine en tant qu'agent anti-inflammatoire et modulateur du calcium . Le récepteur prégnane X a été identifié comme une cible potentielle.
Les cellules souches neurales ont également été étudiées dans un modèle animal, et des preuves évidentes d'une prolongation de la vie dans le modèle murin ont été démontrées.
Des régimes pauvres en cholestérol sont souvent utilisés, mais il n'y a aucune preuve d'efficacité.
La thérapie génique est utilisée en clinique pour traiter des maladies génétiques, notamment l' hémophilie et l' amyotrophie spinale . Il a été utilisé en préclinique, dans un modèle murin de Niemann-Pick type C, en utilisant un vecteur viral dérivé d' un virus adéno-associé qui prolonge la durée de vie après injection dans les ventricules latéraux du cerveau néonatal. Dans une étude de preuve de concept distincte, un vecteur similaire, mais avec une capside modifiée capable de délivrer des gènes au système nerveux central après injection intraveineuse, a été administré à des souris Niemann-Pick de type C vers l'âge de quatre semaines ; cela a entraîné une durée de vie prolongée et un gain de poids amélioré.
Pronostic
La durée de vie des patients atteints de NPC est généralement liée à l'âge d'apparition. Les enfants à début prénatal ou infantile succombent généralement au cours des premiers mois ou années de la vie, tandis que les formes à début adolescent et adulte du type C de Niemann-Pick ont un début plus insidieux et une progression plus lente, et les personnes touchées peuvent survivre jusqu'à la septième décennie. Les cas adultes de NPC sont reconnus de plus en plus fréquemment. On soupçonne que de nombreux patients atteints de NPC ne sont pas diagnostiqués, en raison du manque de sensibilisation à la maladie et de l'absence de tests de dépistage ou de diagnostic facilement disponibles. Pour les mêmes raisons, le diagnostic est souvent retardé de plusieurs années.
Orientations de recherche
La perte de myéline dans le système nerveux central est considérée comme un facteur pathogène principal. La recherche utilise des modèles animaux porteurs de la mutation sous-jacente de la maladie de Niemann-Pick, par exemple une mutation du gène NPC1 de la maladie de Niemann-Pick de type C. Dans ce modèle, l'expression du facteur de régulation du gène de la myéline (MRF) s'est avérée significativement diminuée. La MRF est un facteur de transcription d'une importance critique dans le développement et le maintien des gaines de myéline . Une perturbation de la maturation des oligodendrocytes et du processus de myélinisation pourrait donc être un mécanisme sous-jacent des déficits neurologiques.
Des études récentes de neuroimagerie ont montré que les patients atteints de Niemann-Pick, de type C, avaient un corps calleux avec des anomalies microstructurales. Des réductions claires de l'épaisseur moyenne et de la surface du corps calleux ont été mises en évidence par rapport aux témoins du même âge. En outre, des études utilisant l' imagerie par tenseur de diffusion ont montré des réductions marquées de l' anisotropie fractionnelle calleuse , ce qui suggère des anomalies architecturales basées sur l'écoulement directionnel de l'eau. Ces conclusions suggèrent que le corps calleux joue un rôle important dans la maladie et devrait être exploré pour être utilisé comme biomarqueur de la progression de la maladie.
Les parents d'enfants atteints de NPC sont étudiés dans le but de mieux comprendre le virus Ebola, qui utilise la protéine codée par NPC1 pour pénétrer dans les cellules. Les chercheurs ont découvert que les souris avec une copie normale du gène NPC1 ont plus de chances de survivre à l'infection à Ebola que les souris avec deux copies normales du gène. Les souris dépourvues de toute copie normale de NPC1 ont toutes survécu. L'étude des cellules de parents porteurs de la maladie NPC peut permettre de mieux comprendre comment les modifications du gène NPC1 affectent le risque d'Ebola.
Les résultats de Zhang et al suggèrent que le NPC est une maladie du trafic endocytaire tardif résultant, au moins en partie, d'une perturbation de la communication au sein des compartiments endocytaires tardifs (LE) et peut-être entre LE et d'autres organites subcellulaires. La diaphonie entre le compartiment endocytaire tardif et d'autres organites tels que les mitochondries, le réticulum endoplasmique, la membrane plasmique, ainsi que les compartiments endocytaires précoces est devenue l'une des frontières les plus intéressantes dans la recherche sur les maladies neurodégénératives, notamment la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, ainsi que les troubles de stockage lysosomal .
Les références
Liens externes
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