Récepteur opioïde - Opioid receptor

Une vue animée du récepteur humain k-opioïde en complexe avec l'antagoniste JDTic .

Les récepteurs opioïdes sont un groupe de récepteurs inhibiteurs couplés aux protéines G avec des opioïdes comme ligands . Les opioïdes endogènes sont les dynorphines , les enképhalines , les endorphines , les endomorphines et la nociceptine . Les récepteurs opioïdes sont identiques à environ 40 % aux récepteurs de la somatostatine (SSTR). Les récepteurs opioïdes sont largement distribués dans le cerveau , la moelle épinière , les neurones périphériques et le tube digestif .

Découverte

Au milieu des années 1960, il était devenu évident à partir d'études pharmacologiques que les médicaments opiacés étaient susceptibles d'exercer leurs actions sur des sites récepteurs spécifiques, et qu'il y avait probablement plusieurs de ces sites. Les premières études avaient indiqué que les opiacés semblaient s'accumuler dans le cerveau. Les récepteurs ont d'abord été identifiés comme des molécules spécifiques grâce à l'utilisation d'études de liaison, dans lesquelles les opiacés qui avaient été marqués avec des radio - isotopes se sont avérés se lier aux homogénats de la membrane cérébrale . La première étude de ce type a été publiée en 1971, utilisant du 3 H - lévorphanol . En 1973, Candace Pert et Solomon H. Snyder ont publié la première étude détaillée de liaison de ce qui allait devenir le récepteur opioïde μ , en utilisant la 3 H - naloxone . Cette étude a été largement considérée comme la première découverte définitive d'un récepteur opioïde, bien que deux autres études aient suivi peu de temps après.

Purification

La purification du récepteur a en outre confirmé son existence. La première tentative de purification du récepteur impliquait l'utilisation d'un nouvel antagoniste des récepteurs opioïdes appelé chlornaltrexamine qui s'est avéré se lier au récepteur opioïde. Caruso purifie ensuite le composant détergent extrait de membrane de cerveau de rat que l'on élue avec liée spécifiquement 3 H -chlornaltrexamine.

Principaux sous-types

Il existe quatre principaux sous-types de récepteurs opioïdes. OGFr a été initialement découvert et nommé comme un nouveau récepteur opioïde zêta (ζ). Cependant, il a été découvert par la suite qu'il partageait peu de similitude de séquence avec les autres récepteurs opioïdes et qu'il avait une fonction assez différente.

Récepteur Sous-types Emplacement Fonction Sous-unité de protéine G
delta (δ)
DOR
OP 1 (I) 		δ 1 , δ 2 Gi
kappa (κ)
KOR
OP 2 (I) 		κ 1 , K 2 , K 3 Gi
mu (μ)
MOR
OP 3 (I) 		μ 1 , u 2 , u 3 μ 1 :

μ 2 :

μ 3 :

Gi
Récepteur de la nociceptine
NOR
OP 4 (I) 		ORL 1
zêta (ζ )
ZOR

(JE). Nom basé sur l'ordre de découverte

Évolution

La famille des récepteurs opioïdes (OR) provient de deux événements de duplication d'un seul récepteur opioïde ancestral au début de l'évolution des vertébrés. L'analyse phylogénétique démontre que la famille des récepteurs opioïdes était déjà présente à l'origine des vertébrés à mâchoires il y a plus de 450 millions d'années. Chez l'homme, ce paralogon résultant d'un double événement de tétraploïdisation a entraîné la localisation des gènes récepteurs sur les chromosomes 1, 6, 8 et 20. Les événements de tétraploïdisation entraînent souvent la perte d'un ou plusieurs des gènes dupliqués , mais dans ce cas, presque toutes les espèces conservent les quatre récepteurs opioïdes, ce qui indique l'importance biologique de ces systèmes. Stefano a retracé la co-évolution de la RO et du système immunitaire sous-tendant le fait que ces récepteurs ont aidé les animaux plus tôt à survivre à la douleur et au choc inflammatoire dans des environnements agressifs.

Les familles de récepteurs delta, kappa et mu présentent une identité de 55 à 58 % entre elles et une homologie de 48 à 49 % avec le récepteur de la nociceptine . Pris ensemble, cela indique que le gène récepteur NOP, OPRL1, a une origine évolutive égale, mais un taux de mutation plus élevé, que les autres gènes récepteurs.

Même si les familles de récepteurs opioïdes sont similaires à bien des égards, leurs différences structurelles entraînent des différences de fonctionnalité. Ainsi, les récepteurs mu-opioïdes induisent la relaxation, la confiance, la satisfaction et ont un fort effet analgésique. Ce système est également considéré comme important dans la médiation de comportements sociaux complexes impliqués dans la formation de relations stables et émotionnellement engagées. Il a été démontré que l' attachement social est médié par le système opioïde grâce à des expériences d'administration de morphine et de naltrexone , un agoniste et antagoniste des opioïdes , à des cobayes juvéniles. L'agoniste a diminué la préférence du juvénile pour être près de la mère et a réduit la vocalisation de détresse alors que l'antagoniste a eu les effets opposés. Des expériences ont été corroborées chez des chiens, des poussins et des rats, confirmant l'importance évolutive de la signalisation opioïde dans ces comportements. Les chercheurs ont également découvert que le traitement systémique à la naltrexone des campagnols des prairies femelles lors de l'exposition initiale à un mâle réduisait les épisodes d'accouplement ultérieurs et la socialisation non sexuelle avec ce partenaire familier, lorsqu'un test de choix incluant un nouveau mâle était effectué par la suite. Cela indique un rôle des récepteurs opioïdes dans les comportements d'accouplement. Cependant, les récepteurs mu-opioïdes n'ont pas de spécificité pour réguler le comportement social car ils induisent un effet relaxant dans un large éventail de contextes non sociaux.

La fonctionnalité des récepteurs kappa- et delta-opioïdes pourrait être moins associée à la relaxation et aux effets analgésiques, car le kappa-OR supprime souvent l'activation des récepteurs mu-opioïdes, et le delta-OR diffère du mu-OR dans son interaction avec les agonistes et les antagonistes. Les récepteurs kappa-opioïdes étaient impliqués dans la mobilisation perceptive observée dans l'anxiété chronique, tandis que les récepteurs delta-opioïdes induisaient l'initiation d'actions, l'impulsivité et la mobilisation comportementale. Ces différences ont conduit certaines recherches à suggérer que les régulations positives ou négatives au sein de trois familles de récepteurs opioïdes sont à la base de différentes émotivités dispositionnelles observées dans les troubles psychiatriques.

Il existe des preuves que les traits cognitifs modulés par les opioïdes spécifiques à l'homme ne reposent pas sur des différences de codage pour les récepteurs ou les ligands, qui présentent une homologie de 99 % avec les primates, mais sont plutôt dus à des changements réglementaires dans les niveaux d'expression qui sont spécifiquement sélectionnés pour.

Appellation

Les récepteurs ont été nommés en utilisant la première lettre du premier ligand qui s'est avéré se lier à eux. La morphine a été le premier produit chimique à se lier aux récepteurs « mu ». La première lettre de la drogue morphine est m , traduite par la lettre grecque correspondante μ. De manière similaire, un médicament connu en tant que k etocyclazocine a été montré pour se lier à des récepteurs « κ » (kappa), tandis que le récepteur (delta) de « δ » a été nommé d' après la souris VAS d eferens tissu dans lequel le récepteur a d' abord été caractérisé . Un récepteur opioïde supplémentaire a ensuite été identifié et cloné sur la base d'une homologie avec l' ADNc . Ce récepteur est connu sous le nom de récepteur de la nociceptine ou ORL1 (opiate receptor-like 1).

Les types de récepteurs opioïdes sont identiques à près de 70 %, les différences étant situées aux extrémités N et C. Le récepteur est peut-être le plus important. On pense que la protéine G se lie à la troisième boucle intracellulaire de tous les récepteurs opioïdes. Chez la souris comme chez l'homme , les gènes des divers sous-types de récepteurs sont situés sur des chromosomes séparés.

Des sous-types distincts de récepteurs opioïdes ont été identifiés dans les tissus humains. La recherche n'a jusqu'à présent pas réussi à identifier les preuves génétiques des sous-types, et on pense qu'ils résultent d' une modification post-traductionnelle des types de récepteurs clonés.

Un sous-comité de l' IUPHAR a recommandé que la terminologie appropriée pour les 3 récepteurs classiques (μ, , κ) et le récepteur non classique (nociceptine) soit MOP (" M u OP iate receptor"), DOP, KOP et NOP respectivement .

Récepteurs supplémentaires

Les récepteurs Sigma (σ) étaient autrefois considérés comme des récepteurs opioïdes en raison de l' action antitussive de nombreux médicaments opioïdes via les récepteurs σ, et les premiers agonistes σ sélectifs étaient des dérivés de médicaments opioïdes (par exemple, l' allylnormétazocine ). Cependant, les récepteurs se sont avérés ne pas être activés par les peptides opioïdes endogènes et sont assez différents des autres récepteurs opioïdes à la fois en termes de fonction et de séquence génétique, de sorte qu'ils ne sont généralement pas classés avec les récepteurs opioïdes.

L'existence d'autres récepteurs opioïdes (ou sous-types de récepteurs) a également été suggérée en raison de preuves pharmacologiques d'actions produites par les peptides opioïdes endogènes, mais il a été démontré qu'elles n'étaient médiées par aucun des quatre sous-types de récepteurs opioïdes connus. L'existence de sous-types de récepteurs ou de récepteurs supplémentaires autres que les récepteurs opioïdes classiques (μ, δ, κ) repose sur des preuves limitées, puisque seuls trois gènes pour les trois principaux récepteurs ont été identifiés. Le seul de ces récepteurs supplémentaires à avoir été définitivement identifié est le récepteur opioïde zêta (ζ), qui s'est avéré être un modulateur du facteur de croissance cellulaire, la met-enképhaline étant le ligand endogène. Ce récepteur est maintenant le plus communément appelé récepteur du facteur de croissance opioïde (OGFr) .

Récepteur opioïde Epsilon (ε)

Un autre récepteur opioïde postulé est le récepteur opioïde . L'existence de ce récepteur a été suspectée après que le peptide opioïde endogène bêta-endorphine se soit avéré produire des actions supplémentaires qui ne semblaient pas être médiées par l'un des récepteurs opioïdes connus. L'activation de ce récepteur produit une forte analgésie et une libération de met-enképhaline ; il a été démontré qu'un certain nombre d'agonistes opioïdes largement utilisés, tels que l'agoniste étorphine et l'agoniste bremazocine , agissent comme agonistes pour cet effet (même en présence d'antagonistes de leurs cibles plus connues), tandis que la buprénorphine a été montrée pour agir comme un antagoniste d'epsilon. Plusieurs agonistes et antagonistes sélectifs sont maintenant disponibles pour le récepteur epsilon putatif ; cependant, les efforts pour localiser un gène pour ce récepteur ont été infructueux, et les effets induits par epsilon étaient absents chez les souris μ/δ/κ "triple knock-out" , suggérant que le récepteur epsilon est susceptible d'être soit une variante d'épissage dérivée de post- modification traductionnelle, ou un hétéromère dérivé de l'hybridation de deux ou plusieurs des récepteurs opioïdes connus.

Mécanisme d'activation

Les récepteurs opioïdes sont un type de récepteur couplé aux protéines G (RCPG). Ces récepteurs sont distribués dans tout le système nerveux central et dans les tissus périphériques d'origine neuronale et non neuronale. Ils sont également localisés en hautes concentrations dans le gris périaqueducal , Locus coeruleus et la moelle ventromédiale rostrale . Les récepteurs sont responsables de l'analgésie et consistent en une extrémité N d'acide aminé extracellulaire, sept boucles hélicoïdales transmembranaires, trois boucles extracellulaires, trois boucles intracellulaires et une extrémité C carboxyle intracellulaire. Les trois boucles extracellulaires du GPCR font partie de la poche dans laquelle les molécules de signalisation peuvent se lier, pour initier une réponse. Les protéines G sont des protéines spécialisées auxquelles se lient les nucléotides guanosine diphosphate (GDP) et guanosine triphosphate (GTP). Ils sont classés comme hétérotrimériques , ce qui signifie qu'ils contiennent trois sous-unités différentes, qui comprennent une sous-unité alpha (α), une sous-unité bêta (β) et une sous-unité gamma (γ). Les sous-unités gamma et bêta sont liées en permanence, produisant une seule sous-unité Gβγ. Les protéines G hétérotrimères agissent comme des « commutateurs moléculaires », qui jouent un rôle clé dans la transduction du signal, car elles transmettent les informations des récepteurs activés aux protéines effectrices appropriées. Toutes les sous-unités α de la protéine G contiennent du palmitate, qui est un acide gras saturé à 16 carbones, qui est attaché près de l'extrémité N-terminale par une liaison thioester labile et réversible à un acide aminé cystéine. C'est cette palmitoylation qui permet à la protéine G d'interagir avec les phospholipides membranaires en raison de la nature hydrophobe des sous-unités alpha. La sous-unité gamma est également modifiée par les lipides et peut également se fixer à la membrane plasmique. Ces propriétés des deux sous-unités permettent à la protéine G du récepteur opioïde d'interagir en permanence avec la membrane via des ancres lipidiques.

Lorsqu'un ligand agoniste se lie au récepteur opioïde, un changement de conformation se produit et la molécule GDP est libérée de la sous-unité Gα. Ce mécanisme est complexe et constitue une étape majeure de la voie de transduction du signal. Lorsque la molécule GDP est attachée, la sous-unité Gα est dans son état inactif et la poche de liaison aux nucléotides est fermée à l'intérieur du complexe protéique. Cependant, lors de la liaison du ligand, le récepteur passe à une conformation active, et cela est entraîné par un réarrangement intermoléculaire entre les hélices transmembranaires. L'activation du récepteur libère un « verrou ionique » qui maintient ensemble les côtés cytoplasmiques des hélices transmembranaires trois et six, les faisant tourner. Ce changement de conformation expose les domaines récepteurs intracellulaires du côté cytosolique, ce qui conduit en outre à l'activation de la protéine G. Lorsque la molécule GDP se dissocie de la sous-unité Gα, une molécule GTP se lie à la poche de liaison nucléotidique libre et la protéine G devient active. Un complexe Gα(GTP) est formé, qui a une affinité plus faible pour la sous-unité Gβγ que le complexe Gα(GDP), provoquant la séparation de la sous-unité Gα de la sous-unité Gβγ, formant deux sections de la protéine G . Les sous-unités sont désormais libres d'interagir avec les protéines effectrices ; cependant, ils sont toujours attachés à la membrane plasmique par des ancres lipidiques. Après liaison, les sous-unités actives de la protéine G diffusent au sein de la membrane et agissent sur diverses voies effectrices intracellulaires. Cela inclut l'inhibition de l'activité de l'adénylate cyclase neuronale, ainsi que l'augmentation de l'hyperpolarisation membranaire. Lorsque le complexe enzymatique adénylylcyclase est stimulé, il en résulte la formation d' adénosine cyclique 3', 5'-monophosphate (AMPc), à partir d' adénosine 5' triphosphate (ATP). L'AMPc agit comme un messager secondaire, car il passe de la membrane plasmique à la cellule et relaie le signal.

L'AMPc se lie à la protéine kinase A (PKA) dépendante de l'AMPc et l'active , qui est localisée de manière intracellulaire dans le neurone. La PKA consiste en une holoenzyme - c'est un composé qui devient actif en raison de la combinaison d'une enzyme avec une coenzyme. L'enzyme PKA contient également deux sous-unités catalytiques PKS-Cα et un dimère de sous-unité PKA-R régulateur. L'holoenzyme PKA est inactive dans des conditions normales, cependant, lorsque des molécules d'AMPc produites plus tôt dans le mécanisme de transduction du signal se combinent avec l'enzyme, la PKA subit un changement de conformation. Cela l'active, lui donnant la capacité de catalyser la phosphorylation du substrat. CREB (cAMP response element binding protein) appartient à une famille de facteurs de transcription et est positionné dans le noyau du neurone. Lorsque la PKA est activée, elle phosphoryle la protéine CREB (ajoute un groupement phosphate à haute énergie) et l'active. La protéine CREB se lie aux éléments de réponse AMPc CRE et peut augmenter ou diminuer la transcription de certains gènes. La voie de signalisation cAMP/PKA/CREB décrite ci-dessus est cruciale dans la formation de la mémoire et la modulation de la douleur. Il est également important dans l'induction et le maintien de la potentialisation à long terme , qui est un phénomène qui sous-tend la plasticité synaptique - la capacité des synapses à se renforcer ou à s'affaiblir avec le temps.

Les canaux calciques voltage-dépendants (VDCC) sont essentiels dans la dépolarisation des neurones et jouent un rôle majeur dans la promotion de la libération de neurotransmetteurs. Lorsque les agonistes se lient aux récepteurs opioïdes, les protéines G s'activent et se dissocient en leurs sous-unités Gα et Gβγ constitutives. La sous-unité Gβγ se lie à la boucle intracellulaire entre les deux hélices transmembranaires du VDCC. Lorsque la sous-unité se lie au canal calcique voltage-dépendant, elle produit un bloc voltage-dépendant qui inhibe le canal, empêchant ainsi le flux d'ions calcium dans le neurone. Le canal potassique à rectification interne couplé à la protéine G est également intégré à la membrane cellulaire . Lorsqu'une molécule Gβγ ou Gα(GTP) se lie à l'extrémité C-terminale du canal potassique, elle devient active et les ions potassium sont pompés hors du neurone. L'activation du canal potassique et la désactivation subséquente du canal calcique provoquent une hyperpolarisation membranaire . C'est à ce moment qu'il y a un changement dans le potentiel de la membrane, de sorte qu'il devient plus négatif. La réduction des ions calcium entraîne une réduction de la libération de neurotransmetteurs car le calcium est essentiel pour que cet événement se produise. Cela signifie que les neurotransmetteurs tels que le glutamate et la substance P ne peuvent pas être libérés de la terminaison présynaptique des neurones. Ces neurotransmetteurs sont vitaux dans la transmission de la douleur, donc l'activation des récepteurs opioïdes réduit la libération de ces substances, créant ainsi un puissant effet analgésique.

Pathologie

Certaines formes de mutations des récepteurs -opioïdes ont entraîné une activation constante des récepteurs.

Interactions protéine-protéine

Hétéromères récepteurs

Voir également

Les références

Liens externes