Réactif organolithien - Organolithium reagent

Les réactifs organolithiens sont des composés organométalliques qui contiennent des liaisons carbone - lithium . Ces réactifs sont importants dans la synthèse organique , et sont fréquemment utilisés pour transférer le groupe organique ou l'atome de lithium aux substrats dans des étapes de synthèse, par addition nucléophile ou simple déprotonation. Les réactifs organolithiens sont utilisés dans l'industrie comme initiateur de polymérisation anionique , ce qui conduit à la production de divers élastomères . Ils ont également été appliqués en synthèse asymétrique dans l'industrie pharmaceutique. En raison de la grande différence d' électronégativité entre l'atome de carbone et l'atome de lithium, la liaison C-Li est hautement ionique . En raison de la nature polaire de la liaison C-Li, les réactifs organolithiens sont de bons nucléophiles et des bases fortes. Pour la synthèse organique en laboratoire, de nombreux réactifs organolithiens sont disponibles dans le commerce sous forme de solution. Ces réactifs sont très réactifs, et sont parfois pyrophoriques .

Flacons en verre contenant du butyllithium
Un agrégat sec-butyllithium

Histoire et développement

Les études sur les réactifs organolithiens ont commencé dans les années 1930 et ont été lancées par Karl Ziegler , Georg Wittig et Henry Gilman . En comparaison avec les réactifs de Grignard (magnésium) , les réactifs organolithiens peuvent souvent effectuer les mêmes réactions avec des vitesses et des rendements accrus, comme dans le cas de la métallation . Depuis lors, les réactifs organolithiens ont dépassé les réactifs de Grignard dans l'usage courant.

Structure

Bien que de simples espèces d'alkyllithium soient souvent représentées sous forme de monomère RLi, elles existent sous forme d'agrégats ( oligomères ) ou de polymères. Le degré d'agrégation dépend du substituant organique et de la présence d'autres ligands. Ces structures ont été élucidées par diverses méthodes, notamment la spectroscopie RMN 6 Li, 7 Li et 13 C et l'analyse par diffraction des rayons X. La chimie informatique prend en charge ces missions.

Nature de la liaison carbone-lithium

Densité électronique délocalisée dans les réactifs à l'allyllithium

Les électronégativités relatives du carbone et du lithium suggèrent que la liaison C-Li sera hautement polaire. Cependant, certains composés organolithiens possèdent des propriétés telles que la solubilité dans les solvants non polaires qui compliquent le problème. Alors que la plupart des données suggèrent que la liaison C-Li est essentiellement ionique, il y a eu un débat pour savoir si un petit caractère covalent existe dans la liaison C-Li. Une estimation met le pourcentage de caractère ionique des composés d'alkyllithium à 80 à 88%.

Dans les composés allyl lithium, le cation lithium se coordonne à la face de la liaison carbone d'une manière 3 au lieu d'un centre carbanionique localisé, ainsi, les allylithiums sont souvent moins agrégés que les alkyllithiums. Dans les complexes d'aryllithium, le cation lithium se coordonne à un seul centre carbanionique par une liaison de type Li-C .

Structures à l'état solide des tétramères de méthyllithium, des hexamères de n- butyllithium et de l'échelle polymère du phényllithium

Structure à l'état solide

Noyaux métalliques de tétraèdre et d'octaèdre formés par agrégation du triangle Li3 - complexe de coordonnées carbanion

Comme d'autres espèces constituées de sous-unités polaires, les espèces d'organolithium s'agrègent. La formation d'agrégats est influencée par les interactions électrostatiques , la coordination entre le lithium et les molécules de solvant environnantes ou les additifs polaires, et les effets stériques.

Un élément de base pour construire des structures plus complexes est un centre carbanionique interagissant avec un triangle Li 3 d'une manière η- 3 . Dans les réactifs alkyllithium simples, ces triangles s'agrègent pour former des structures de tétraèdre ou d'octaèdre. Par exemple, le méthyllithium , l' éthyllithium et le tert- butyllithium existent tous dans le tétramère [RLi] 4 . Le méthyllithium existe sous forme de tétramères dans un amas de type cubane à l'état solide, avec quatre centres de lithium formant un tétraèdre. Chaque méthanide du tétramère du méthyllithium peut avoir une interaction agostique avec les cations lithium des tétramères adjacents. L'éthyllithium et le tert- butyllithium, en revanche, ne présentent pas cette interaction et sont donc solubles dans les solvants hydrocarbonés non polaires. Une autre classe d'alkyllithium adopte des structures hexamériques, telles que le n- butyllithium , l'isopropyllithium et le cyclohexanyllithium.

Dimère LDA avec THF coordonné aux cations Li

Les amides de lithium courants, par exemple le bis(triméthylsilyl)amide de lithium et le diisopropylamide de lithium , sont également sujets à l'agrégation. Les amides de lithium adoptent des structures de type échelle polymère dans un solvant non coordinateur à l'état solide, et ils existent généralement sous forme de dimères dans des solvants éthérés. En présence de ligands fortement donneurs, des centres lithium tri- ou tétramères se forment. Par exemple, le LDA existe principalement sous forme de dimères dans le THF. Les structures des amides de lithium courants, tels que le diisopropylamide de lithium (LDA) et l'hexaméthyldisilazide de lithium (LiHMDS) ont été largement étudiées par Collum et ses collègues à l'aide de la spectroscopie RMN . Les silyllithiums sont une autre classe importante de réactifs, largement utilisés dans la synthèse de complexes organométalliques et de dendrimères de polysilane . À l'état solide, contrairement aux réactifs d'alkyllithium, la plupart des silyllithiums ont tendance à former des structures monomères coordonnées avec des molécules de solvant telles que le THF, et seuls quelques silyllithiums ont été caractérisés comme des agrégats supérieurs. Cette différence peut provenir de la méthode de préparation des silyllithiums, de l'encombrement stérique causé par les substituants alkyles volumineux sur le silicium et de la nature moins polarisée des liaisons Si-Li. L'ajout de ligands fortement donneurs, tels que le TMEDA et la (-)- spartéine , peut déplacer les molécules de solvant de coordination dans les silyllithiums.

Structure des solutions

S'appuyer uniquement sur les informations structurelles des agrégats organolithiens obtenus à l'état solide à partir de structures cristallines présente certaines limites, car il est possible pour les réactifs organolithiens d'adopter des structures différentes dans l'environnement de la solution réactionnelle. De plus, dans certains cas, la structure cristalline d'une espèce d'organolithium peut être difficile à isoler. Par conséquent, l'étude des structures des réactifs organolithiens et des intermédiaires contenant du lithium sous forme de solution est extrêmement utile pour comprendre la réactivité de ces réactifs. La spectroscopie RMN est devenue un outil puissant pour l'étude des agrégats d'organolithium en solution. Pour les espèces alkyllithium, le couplage C-Li J peut souvent être utilisé pour déterminer le nombre de lithium interagissant avec un centre carbanionique et si ces interactions sont statiques ou dynamiques. Des signaux RMN séparés peuvent également différencier la présence de plusieurs agrégats d'une unité monomère commune.

Les structures des composés organolithiens sont affectées par la présence de bases de Lewis telles que le tétrahydrofurane (THF), l'éther diéthylique (Et 2 O), la tétraméthyléthylène diamine (TMEDA) ou l' hexaméthylphosphoramide (HMPA). Le méthyllithium est un cas particulier, dans lequel la solvatation à l'éther ou à l'additif polaire HMPA ne désagrège pas la structure tétramère à l'état solide. En revanche, le THF désagrège le butyllithium hexamérique : le tétramère est l'espèce principale, et ΔG pour l'interconversion entre tétramère et dimère est de l'ordre de 11 kcal/mol. Le TMEDA peut également chélater les cations lithium dans le n- butyllithium et former des dimères solvatés tels que [(TMEDA) LiBu-n)] 2 . Il a été démontré que le phényllithium existe sous forme de tétramère déformé dans le solvate d'éther cristallisé et sous forme de mélange de dimère et de tétramère dans une solution d'éther.

Agrégats de certains alkyllithiums dans les solvants
Solvant Structure
méthyllithium THF tétramère
méthyllithium éther/HMPA tétramère
n- butyllithium pentane hexamère
n- butyllithium éther tétramère
n- butyllithium THF tétramère-dimère
sec- butyllithium pentane hexamère-tétramère
isopropyllithium pentane hexamère-tétramère
tert- butyllithium pentane tétramère
tert- butyllithium THF monomère
phényllithium éther tétramère-dimère
phényllithium éther/HMPA dimère

Structure et réactivité

Comme les structures des réactifs organolithiens changent en fonction de leur environnement chimique, leur réactivité et leur sélectivité changent également. Une question entourant la relation structure-réactivité est de savoir s'il existe une corrélation entre le degré d'agrégation et la réactivité des réactifs organolithiens. Il a été initialement proposé que les agrégats inférieurs tels que les monomères soient plus réactifs dans les alkyllithiums. Cependant, des voies de réaction dans lesquelles le dimère ou d'autres oligomères sont les espèces réactives ont également été découvertes, et pour les amides de lithium tels que le LDA, les réactions à base de dimère sont courantes. Une série d'études de cinétique de solution de réactions médiées par le LDA suggèrent que des agrégats inférieurs d'énolates ne conduisent pas nécessairement à une réactivité plus élevée.

De plus, certaines bases de Lewis augmentent la réactivité des composés organolithiens. Cependant, il n'est pas toujours clair si ces additifs fonctionnent comme de puissants ligands chélatants et comment l'augmentation observée de la réactivité est liée aux changements structurels des agrégats causés par ces additifs. Par exemple, TMEDA augmente les vitesses et l'efficacité dans de nombreuses réactions impliquant des réactifs organolithiens. En ce qui concerne les réactifs alkyllithium, TMEDA fonctionne comme un ligand donneur, réduit le degré d'agrégation et augmente la nucléophilie de ces espèces. Cependant, TMEDA ne fonctionne pas toujours comme un ligand donneur au cation lithium, en particulier en présence de centres anioniques d'oxygène et d'azote. Par exemple, il n'interagit que faiblement avec le LDA et le LiHMDS, même dans des solvants hydrocarbonés sans ligands donneurs concurrents. Dans la lithiation à l'imine, alors que le THF agit comme un puissant ligand donneur au LiHMDS, le TMEDA faiblement coordinateur se dissocie facilement du LiHMDS, conduisant à la formation de dimères LiHMDS qui sont l'espèce la plus réactive. Ainsi, dans le cas du LiHMDS, TMEDA n'augmente pas la réactivité en réduisant l'état d'agrégation. De plus, contrairement aux simples composés d'alkyllithium, le TMEDA ne désagrège pas le lithio-acétophénolate en solution de THF. L'ajout de HMPA aux amides de lithium tels que LiHMDS et LDA conduit souvent à un mélange d'agrégats dimères/monomères dans le THF. Cependant, le rapport des espèces dimères/monomères ne change pas avec une concentration accrue de HMPA, ainsi, l'augmentation observée de la réactivité n'est pas le résultat de la désagrégation. Le mécanisme de la façon dont ces additifs augmentent la réactivité est toujours à l'étude.

Réactivité et applications

La liaison C-Li dans les réactifs organolithiens est fortement polarisée. En conséquence, le carbone attire la majeure partie de la densité électronique dans la liaison et ressemble à un carbanion. Ainsi, les réactifs organolithiens sont fortement basiques et nucléophiles. Certaines des applications les plus courantes des réactifs organolithiens en synthèse comprennent leur utilisation en tant que nucléophiles, bases fortes pour la déprotonation, initiateur de polymérisation et matériau de départ pour la préparation d'autres composés organométalliques.

En tant que nucléophile

Réactions de carbolithiation

En tant que nucléophiles, les réactifs organolithiens subissent des réactions de carbolithiation, par lesquelles la liaison carbone-lithium s'ajoute à travers une double ou triple liaison carbone-carbone, formant de nouvelles espèces organolithiens. Cette réaction est la réaction la plus largement utilisée des composés organolithiens. La carbolithiation est la clé des processus de polymérisation anionique, et le n- butyllithium est utilisé comme catalyseur pour initier la polymérisation du styrène , du butadiène ou de l'isoprène ou de leurs mélanges.

Polymérisation anionique du styrène initiée par le sec-butyllithium

Une autre application qui tire parti de cette réactivité est la formation de composés carbocycliques et hétérocycliques par carbolithiation intramoléculaire . En tant que forme de cyclisation anionique, les réactions de carbolithiation intramoléculaire offrent plusieurs avantages par rapport à la cyclisation radicalaire . Premièrement, il est possible que l'espèce organolithique cyclique produite réagisse avec les électrophiles, alors qu'il est souvent difficile de piéger un intermédiaire radicalaire de la structure correspondante. Deuxièmement, les cyclisations anioniques sont souvent plus régio- et stéréospécifiques que la cyclisation radicalaire, en particulier dans le cas des 5-hexenyllithiums. La carbolithiation intramoléculaire permet l'ajout de l'alkyl-, du vinyllithium aux triples liaisons et aux doubles liaisons mono-alkyle substituées. Les aryllithiums peuvent également subir une addition si un cycle à 5 chaînons est formé. Les limitations de la carbolithiation intramoléculaire incluent la difficulté de former des cycles à 3 ou 4 chaînons, car les espèces organolithiennes cycliques intermédiaires ont souvent tendance à subir des ouvertures de cycle. Vous trouverez ci-dessous un exemple de réaction de carbolithiation intramoléculaire. Les espèces de lithium dérivées de l'échange lithium-halogène se sont cyclisées pour former le vinyllithium par une fermeture de cycle 5-exo-trig. L'espèce vinyllithium réagit en outre avec les électrophiles et produit des composés de cyclopentylidène fonctionnalisés.

Exemple de réaction de carbolithiation intramoléculaire stéréosélective

Addition aux composés carbonylés

Les réactifs organolithiens nucléophiles peuvent s'ajouter aux doubles liaisons carbonyles électrophiles pour former des liaisons carbone-carbone. Ils peuvent réagir avec les aldéhydes et les cétones pour produire des alcools . L'addition se fait principalement par addition polaire, dans laquelle les espèces organolithiennes nucléophiles attaquent depuis la direction équatoriale, et produit l'alcool axial. L'ajout de sels de lithium tels que LiClO 4 peut améliorer la stéréosélectivité de la réaction.

LiClO4 augmente la sélectivité du t BuLi

Lorsque la cétone est stériquement encombrée, l'utilisation de réactifs de Grignard conduit souvent à une réduction du groupe carbonyle au lieu d'une addition. Cependant, les réactifs alkyllithium sont moins susceptibles de réduire la cétone et peuvent être utilisés pour synthétiser des alcools substitués. Vous trouverez ci-dessous un exemple d'addition d'éthyllithium à l'adamantone pour produire de l'alcool tertiaire.

Li ajouter à adamantone

Les réactifs organolithiens sont également meilleurs que les réactifs de Grignard dans leur capacité à réagir avec les acides carboxyliques pour former des cétones. Cette réaction peut être optimisée en contrôlant soigneusement la quantité d'ajout de réactif organolithien, ou en utilisant du chlorure de triméthylsilyle pour éteindre l'excès de réactif au lithium. Un moyen plus courant de synthétiser des cétones consiste à ajouter des réactifs organolithiens aux amides de Weinreb (N-méthoxy-N-méthylamides). Cette réaction fournit des cétones lorsque les réactifs organolithiens sont utilisés en excès, en raison de la chélation de l'ion lithium entre l'oxygène N-méthoxy et l'oxygène carbonyle, qui forme un intermédiaire tétraédrique qui s'effondre lors d'un traitement acide.

Li ajouter à weinreb

Les réactifs organolithiens réagissent également avec le dioxyde de carbone pour former, après traitement, des acides carboxyliques .

Dans le cas des substrats énones , où deux sites d'addition nucléophile sont possibles (addition 1,2 au carbone carbonyle ou addition conjugué 1,4 au carbone β), les espèces organolithiennes les plus réactives favorisent cependant l'addition 1,2, il existe plusieurs façons de propulser les réactifs organolithiens pour qu'ils subissent une addition conjuguée. Premièrement, étant donné que l'adduit 1,4 est susceptible d'être l'espèce la plus thermodynamiquement favorable, l'addition conjuguée peut être réalisée par équilibration (isomérisation des deux produits), en particulier lorsque le nucléophile lithium est faible et que l'addition 1,2 est réversible. Deuxièmement, l'ajout de ligands donneurs à la réaction forme des espèces de lithium stabilisées par hétéroatomes qui favorisent l'addition de conjugué 1,4. Dans un exemple, l'ajout d'un faible niveau de HMPA au solvant favorise l'ajout de 1,4. En l'absence de ligand donneur, le cation lithium est étroitement coordonné à l'atome d'oxygène, cependant, lorsque le cation lithium est solvaté par le HMPA, la coordination entre l'oxygène carbonyle et l'ion lithium est affaiblie. Cette méthode ne peut généralement pas être utilisée pour affecter la régiosélectivité des réactifs alkyl- et aryllithium.

1,4vs1,2 addition

Les réactifs organolithiens peuvent également effectuer une addition nucléophile énantiosélective au carbonyle et à ses dérivés, souvent en présence de ligands chiraux. Cette réactivité est largement appliquée dans les synthèses industrielles de composés pharmaceutiques. Un exemple est la synthèse Merck et Dupont d' Efavirenz , un puissant inhibiteur de la transcriptase inverse du VIH . L'acétylure de lithium est ajouté à une cétone prochirale pour donner un produit d'alcool chiral. La structure de l'intermédiaire de réaction actif a été déterminée par des études de spectroscopie RMN à l'état de solution et une cristallographie aux rayons X de l'état solide comme étant un tétramère cubique 2:2.

Synthèse Merck de l'éfavirenz

Réactions de type S N 2

Les réactifs organolithiens peuvent servir de nucléophiles et effectuer des réactions de type S N 2 avec des halogénures d'alkyle ou d'allyle. Bien qu'ils soient considérés comme plus réactifs que les réactions de Grignard dans l'alkylation, leur utilisation est encore limitée en raison de réactions secondaires concurrentes telles que les réactions radicalaires ou l'échange métal-halogène. La plupart des réactifs organolithiens utilisés dans les alkylations sont plus stabilisés, moins basiques et moins agrégés, tels que les réactifs stabilisés par hétéroatome, aryle ou allyllithium. Il a été démontré que le HMPA augmente la vitesse de réaction et les rendements en produits, et la réactivité des réactifs à l'aryllithium est souvent améliorée par l'ajout d'alcoxydes de potassium. Les réactifs organolithiens peuvent également effectuer des attaques nucléophiles avec des époxydes pour former des alcools.

Inversion SN2 avec benzyllithium

Comme base

Les réactifs organolithiens offrent une large gamme de basicité . Le tert- butyllithium , avec trois groupes alkyle faiblement donneurs d'électrons, est la base la plus forte disponible dans le commerce ( pKa = 53). En conséquence, les protons acides sur -OH, -NH et -SH sont souvent protégés en présence de réactifs organolithiens. Certaines bases de lithium couramment utilisées sont des espèces d'alkyllithium telles que le n- butyllithium et les dialkylamides de lithium (LiNR 2 ). Les réactifs avec des groupes R volumineux tels que le lithium diisopropylamide (LDA) et le lithium bis(triméthylsilyl)amide (LiHMDS) sont souvent entravés stériquement pour l'addition nucléophile, et sont donc plus sélectifs vis-à-vis de la déprotonation. Les dialkylamides de lithium (LiNR 2 ) sont largement utilisés dans la formation d' énolates et la réaction d' aldolisation . La réactivité et la sélectivité de ces bases sont également influencées par les solvants et autres contre-ions.

Métallation

La métallation avec des réactifs organolithiens, également connue sous le nom de lithiation ou échange lithium-hydrogène, est obtenue lorsqu'un réactif organolithien, le plus souvent un alkyllithium, soustrait un proton et forme une nouvelle espèce d'organolithium.

 

 

 

 

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Les réactifs de métallation courants sont les butyllithiums. tert - butyllithium et sec- butyllithium sont généralement plus réactifs et ont une meilleure sélectivité que n - butyl - lithium, cependant, ils sont aussi plus coûteux et difficiles à manipuler. La métallation est un moyen courant de préparer des réactifs organolithiens polyvalents. La position de la métallation est principalement contrôlée par l' acidité de la liaison CH. La lithiation se produit souvent à une position par rapport aux groupes électroattracteurs, car ils sont bons pour stabiliser la densité électronique de l'anion. Les groupes directeurs sur les composés aromatiques et les hétérocycles fournissent des sites régiosélectifs de métallation ; L'orthométallation dirigée est une classe importante de réactions de métallation. Les sulfones métallés, les groupes acyle et les amides -métallés sont des intermédiaires importants dans la synthèse chimique. La métallation de l'éther allylique avec l'alkyllithium ou le LDA forme un anion α à l'oxygène et peut procéder au réarrangement 2,3-Wittig . L'ajout de ligands donneurs tels que TMEDA et HMPA peut augmenter le taux de métallation et élargir la portée du substrat. Les réactifs chiraux organolithiens sont accessibles par métallation asymétrique.

Ortho métallation dirigée

L'orthométallation dirigée est un outil important dans la synthèse de composés aromatiques substitués régiospécifiques . Cette approche de la lithiation et de la trempe subséquente des espèces de lithium intermédiaires avec électrophile est souvent meilleure que la substitution aromatique électrophile en raison de sa forte régiosélectivité. Cette réaction se déroule par déprotonation par des réactifs organolithiens aux positions du groupe de métallation directe (DMG) sur le cycle aromatique. Le DMG est souvent un groupe fonctionnel contenant un hétéroatome qui est basique de Lewis et peut se coordonner avec le cation lithium acide de Lewis. Cela génère un effet de proximité induit par le complexe, qui dirige la déprotonation en position pour former une espèce d'aryllithium qui peut réagir davantage avec les électrophiles. Certains des DMG les plus efficaces sont les amides, les carbamates , les sulfones et les sulfamides . Ce sont de puissants groupes électroattracteurs qui augmentent l'acidité des protons alpha sur le cycle aromatique. En présence de deux DMG, la métallation se produit souvent ortho au groupe directeur le plus fort, bien que des produits mixtes soient également observés. Un certain nombre d'hétérocycles contenant des protons acides peuvent également subir une orthométallation. Cependant, pour les hétérocycles pauvres en électrons, des bases amides de lithium telles que le LDA sont généralement utilisées, car il a été observé que l'alkyllithium effectue une addition aux hétérocycles pauvres en électrons plutôt qu'une déprotonation. Dans certains complexes métal de transition-arène, tels que le ferrocène , le métal de transition attire la densité électronique de l'arène, rendant ainsi les protons aromatiques plus acides et prêts pour l'ortho-métallation.

Superbases

L'ajout d'alcoxyde de potassium à l'alkyllithium augmente considérablement la basicité des espèces organolithiennes. La "superbase" la plus courante peut être formée par addition de KOtBu au butyllithium, souvent abrégé en réactifs "LiCKOR". Ces "superbases" sont des réactifs hautement réactifs et souvent stéréosélectifs. Dans l'exemple ci-dessous, la base LiCKOR génère une espèce de crotylboronate stéréospécifique par métallation et échange ultérieur lithium-métalloïde.

Superbase
Métallation asymétrique

Des espèces d'organlithium énantioenrichies peuvent être obtenues par métallation asymétrique de substrats prochiraux. L'induction asymétrique nécessite la présence d'un ligand chiral tel que la (-)- spartéine . Le rapport énantiomérique des espèces chirales de lithium est souvent influencé par les différences de taux de déprotonation. Dans l'exemple ci - dessous, le traitement de N - Boc - N benzylamine avec n - butyllithium en présence de (-) - spartéine donne un énantiomère de ce produit à haute excès énantiomérique . La transmétallation avec le chlorure de triméthylétain donne l'énantiomère opposé.

Synthèse asymétrique avec nBuLi et (-)-spartéine

Formation d'énolates

Les énolates de lithium sont formés par déprotonation d'une liaison CH au groupe carbonyle par une espèce d'organolithium. Les énolates de lithium sont largement utilisés comme nucléophiles dans les réactions de formation de liaisons carbone-carbone telles que la condensation d'aldol et l'alkylation. Ils sont également un intermédiaire important dans la formation de l' éther de silyle énolique .

Exemple de réaction d'aldol avec l'énolate de lithium

La formation d'énolate de lithium peut être généralisée en tant que réaction acide-base, dans laquelle le proton relativement acide relatively du groupe carbonyle (pK = 20-28 dans le DMSO) réagit avec la base organolithienne. Généralement, on utilise des bases fortes non nucléophiles, en particulier des amides de lithium tels que LDA, LiHMDS et LiTMP. Le THF et le DMSO sont des solvants courants dans les réactions d'énolate de lithium.

La stéréochimie et le mécanisme de formation de l'énolate ont suscité beaucoup d'intérêt dans la communauté de la chimie. De nombreux facteurs influencent le résultat de la stéréochimie des énolates, tels que les effets stériques, le solvant, les additifs polaires et les types de bases organolithiennes. Parmi les nombreux modèles utilisés pour expliquer et prédire la sélectivité en stéréochimie des énolates de lithium se trouve le modèle d'Irlande.

Dans cette hypothèse, un LDA monomère réagit avec le substrat carbonyle et forme un état de transition cyclique de type Zimmerman-Traxler. Le (E)-énolate est favorisé en raison d'une interaction syn-pentane défavorable dans l'état de transition (Z)-énolate.

Modèle irlandais pour la stéréosélectivité de l'énolate de lithium.  Dans cet exemple, l'énolate (E) est privilégié.

L'ajout d'additifs polaires tels que le HMPA ou le DMPU favorise la formation d'énolates (Z). Le modèle irlandais soutient que ces ligands donneurs se coordonnent aux cations lithium, en conséquence, l'interaction carbonyle oxygène et lithium est réduite, et l'état de transition n'est pas aussi étroitement lié qu'une chaise à six chaînons. Le pourcentage d'énolates (Z) augmente également lorsque des bases de lithium avec des chaînes latérales plus volumineuses (telles que LiHMDS) sont utilisées. Cependant, le mécanisme de la façon dont ces additifs inversent la stéréosélectivité est encore débattu.

Il y a eu quelques défis au modèle de l'Irlande, car il décrit l'espèce lithium comme un monomère à l'état de transition. En réalité, une variété d'agrégats de lithium est souvent observée dans les solutions d'énolates de lithium, et selon les conditions spécifiques de substrat, de solvant et de réaction, il peut être difficile de déterminer quel agrégat est l'espèce réactive réelle en solution.

Échange lithium-halogène

L'échange lithium-halogène implique un échange d'hétéroatomes entre une espèce d'organohalogénure et d'organolithium.

 

 

 

 

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L'échange lithium-halogène est très utile dans la préparation de nouveaux réactifs organolithiens. L'application de l'échange lithium-halogène est illustrée par la cyclisation de Parham.

cyclisation de Parham dans MitoSpin

Transmétallisation

Les réactifs organolithiens sont souvent utilisés pour préparer d'autres composés organométalliques par transmétallation. Les composés organocuivre, organo - étain , organosilicié, organobore, organophosphoré, organocérium et organosulfuré sont fréquemment préparés en faisant réagir des réactifs organolithiens avec des électrophiles appropriés.

 

 

 

 

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Les types courants de transmétallation incluent les échanges Li/Sn, Li/Hg et Li/Te, qui sont rapides à basse température. L'avantage de l'échange Li/Sn est que les précurseurs de tri-alkylstannane subissent peu de réactions secondaires, car les sous-produits n-Bu 3 Sn résultants ne sont pas réactifs vis-à-vis des réactifs alkyllithium. Dans l'exemple suivant, le vinylstannane, obtenu par hydrostannylation d'un alcyne terminal, forme du vinyllithium par transmétallation avec n-BuLi.

Échange Li Sn

L'organolithium peut également être utilisé pour préparer des composés organozinciques par transmétallation avec des sels de zinc.

Réactifs organozinciques à partir d'alkyllithium

Les diorganocuprates de lithium peuvent être formés en faisant réagir des espèces d'alkyl lithium avec un halogénure de cuivre (I). Les organocuprates résultants sont généralement moins réactifs vis-à-vis des aldéhydes et des cétones que les réactifs organolithiens ou les réactifs de Grignard.

1,4 addition de cuprate

Préparation

La plupart des réactifs alkyllithium simples et les amides de lithium courants sont disponibles dans le commerce dans une variété de solvants et de concentrations. Les réactifs organolithiens peuvent également être préparés en laboratoire. Vous trouverez ci-dessous quelques méthodes courantes de préparation de réactifs organolithiens.

Réaction avec le lithium métal

La réduction de l'halogénure d'alkyle avec du lithium métallique peut fournir des réactifs organolithiens simples à base d'alkyle et d'aryle.

 

 

 

 

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La préparation industrielle des réactifs organolithiens est réalisée à l'aide de cette méthode en traitant le chlorure d'alkyle avec du lithium métallique contenant 0,5 à 2 % de sodium . La conversion est fortement exothermique . Le sodium initie la voie radicalaire et augmente le taux. La réduction se fait par voie radicalaire. Ci-dessous, un exemple de préparation d'un réactif au lithium fonctionnalisé par réduction avec du lithium métal. Parfois, le lithium métallique sous forme de poudres fines est utilisé dans la réaction avec certains catalyseurs tels que le naphtalène ou le 4,4'-di-t-butylbiphényle (DTBB). Un autre substrat qui peut être réduit avec du lithium métal pour générer des réactifs d'alkyllithium sont les sulfures. La réduction des sulfures est utile dans la formation de réactifs organolithiens fonctionnalisés tels que les alpha-lithio éthers, les sulfures et les silanes.

Réduction avec Li métal

Métallation

Une deuxième méthode de préparation des réactifs organolithiens est une métallation (échange lithium-hydrogène). L'acidité relative des atomes d'hydrogène contrôle la position de la lithiation.

C'est la méthode la plus courante pour préparer des réactifs alcynyllithium, car l'hydrogène terminal lié au carbone sp est très acide et facilement déprotoné. Pour les composés aromatiques, la position de lithiation est également déterminée par l'effet directeur des groupes substituants. Certains des groupes substituants directeurs les plus efficaces sont alcoxy, amido, sulfoxyde, sulfonyle. La métallation se produit souvent en position ortho à ces substituants. Dans les composés hétéroaromatiques, la métallation se produit généralement en position ortho par rapport à l'hétéroatome.

Réactifs organolithiens préparés Metalation.svg

Échange halogène lithium

Voir échange lithium-halogène (sous Réactivité et applications)

Une troisième méthode pour préparer des réactifs organolithiens est l'échange lithium-halogène.

le tert- butyllithium ou le n- butyllithium sont les réactifs les plus couramment utilisés pour générer de nouvelles espèces d'organolithium par échange lithium-halogène. L'échange lithium-halogène est principalement utilisé pour convertir les iodures et bromures d'aryle et d'alcényle avec des carbones sp2 en composés organolithiens correspondants. La réaction est extrêmement rapide et se déroule souvent entre -60 et -120 °C.

Transmétallisation

La quatrième méthode de préparation des réactifs organolithiens est la transmétallation. Cette méthode peut être utilisée pour préparer le vinyllithium.

Réaction de Shapiro

Dans la réaction de Shapiro , deux équivalents de base d'alkyllithium forte réagissent avec des composés de p-tosylhydrazone pour produire le vinyllithium, ou lors de la trempe, le produit oléfinique.

Manipulation

Les composés organolithiens sont des espèces hautement réactives et nécessitent des techniques de manipulation spécialisées. Ils sont souvent corrosifs, inflammables et parfois pyrophoriques (inflammation spontanée lorsqu'ils sont exposés à l'air ou à l'humidité). Les réactifs alkyllithium peuvent également subir une décomposition thermique pour former les espèces alkyle et l'hydrure de lithium correspondants. Les réactifs organolithiens sont généralement stockés à une température inférieure à 10 °C. Les réactions sont conduites en utilisant des techniques sans air . La concentration des réactifs alkyllithium est souvent déterminée par titrage .

Les réactifs organolithiens réagissent, souvent lentement, avec les éthers, qui sont pourtant souvent utilisés comme solvants.

Demi-vies approximatives des réactifs au lithium courants dans des solvants typiques
Solvant Temp n-BuLi s-BuLi t-BuLi MeLi CH 2 =C(OEt)-Li CH 2 =C(SiMe 3 )-Li
THF -40 °C 338 minutes
THF -20 °C 42 minutes
THF 0 °C 17h
THF 20 °C 107 minutes >15h 17h
THF 35 °C 10 minutes
THF/TMEDA -20 °C 55 heures
THF/TMEDA 0 °C 340 minutes
THF/TMEDA 20 °C 40 minutes
Éther -20 °C 480 minutes
Éther 0 °C 61 minutes
Éther 20 °C 153 heures <30 minutes 17 jours
Éther 35 °C 31 heures
Éther/TMEDA 20 °C 603 minutes
DME -70°C 120 minutes 11 minutes
DME -20 °C 110 minutes 2 minutes 2 minutes
DME 0 °C 6 minutes

Voir également

Les références