La maladie de Parkinson - Parkinson's disease

la maladie de Parkinson
Autres noms Maladie de Parkinson, parkinsonisme idiopathique ou primitif, syndrome hypokinétique rigide, paralysie agitante, paralysie tremblante
Deux croquis (un de face et un de côté droit) d'un homme au visage inexpressif.  Il est penché en avant et a probablement des difficultés à marcher.
Illustration de la maladie de Parkinson par William Richard Gowers , publiée pour la première fois dans A Manual of Diseases of the Nervous System (1886)
Spécialité Neurologie
Symptômes Tremblement , rigidité , lenteur des mouvements , difficulté à marcher
Complications Démence , dépression , anxiété
Début habituel Plus de 60 ans
Causes Inconnu
Facteurs de risque Exposition aux pesticides , traumatismes crâniens
Méthode de diagnostic Basé sur les symptômes
Diagnostic différentiel Démence à corps de Lewy , paralysie supranucléaire progressive , tremblement essentiel , utilisation d' antipsychotiques
Traitement Médicaments, chirurgie
Des médicaments L-DOPA , agonistes dopaminergiques
Pronostic Espérance de vie d' environ 7 à 15 ans
La fréquence 6,2 millions (2015)
Des morts 117 400 (2015)

La maladie de Parkinson ( PD ), ou simplement la maladie de Parkinson , est une longue durée maladie dégénérative du système nerveux central qui affecte principalement le système de moteur . Les symptômes apparaissent généralement lentement et, à mesure que la maladie s'aggrave, les symptômes non moteurs deviennent plus fréquents. Les premiers symptômes les plus évidents sont les tremblements , la rigidité , la lenteur des mouvements et la difficulté à marcher . Des problèmes cognitifs et comportementaux peuvent également survenir avec la dépression , l' anxiété et l' apathie chez de nombreuses personnes atteintes de la MP. La démence de la maladie de Parkinson devient courante dans les stades avancés de la maladie. Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson peuvent également avoir des problèmes de sommeil et de système sensoriel . Les symptômes moteurs de la maladie résultent de la mort des cellules de la substance noire , une région du mésencéphale , entraînant un déficit en dopamine . La cause de cette mort cellulaire est mal comprise, mais implique l'accumulation de protéines mal repliées dans les corps de Lewy dans les neurones . Collectivement, les principaux symptômes moteurs sont également appelés parkinsonisme ou syndrome parkinsonien.

La cause de la MP est inconnue , les facteurs héréditaires et environnementaux étant censés jouer un rôle. Les personnes dont un membre de la famille est atteint de la MP courent un risque accru de contracter la maladie, certains gènes étant connus pour être des facteurs de risque héréditaires. Les autres facteurs de risque sont ceux qui ont été exposés à certains pesticides et qui ont déjà subi des traumatismes crâniens . Les buveurs de café , les buveurs de thé et les fumeurs courent un risque réduit.

Le diagnostic des cas typiques est principalement basé sur les symptômes, les symptômes moteurs étant la plainte principale. Des tests tels que la neuroimagerie ( imagerie par résonance magnétique ou imagerie pour examiner le dysfonctionnement neuronal de la dopamine connu sous le nom de scan DaT ) peuvent être utilisés pour aider à exclure d'autres maladies. La maladie de Parkinson survient généralement chez les personnes de plus de 60 ans, dont environ un pour cent sont touchées. Les mâles sont plus souvent touchés que les femelles dans un rapport d'environ 3:2. Lorsqu'elle est observée chez des personnes avant l'âge de 50 ans, elle est appelée MP précoce. En 2015, la MP a touché 6,2 millions de personnes et a entraîné environ 117 400 décès dans le monde. L' espérance de vie moyenne après diagnostic est comprise entre 7 et 15 ans.

Aucun remède pour la MP n'est connu; le traitement vise à réduire les effets des symptômes. Le traitement initial consiste généralement en la lévodopa ( L-DOPA ), des inhibiteurs de la MAO-B ou des agonistes de la dopamine . À mesure que la maladie progresse, ces médicaments deviennent moins efficaces, tout en produisant un effet secondaire marqué par des mouvements musculaires involontaires . À ce moment-là, les médicaments peuvent être utilisés en association et les doses peuvent être augmentées. L'alimentation et certaines formes de rééducation ont montré une certaine efficacité pour améliorer les symptômes. La chirurgie pour placer des microélectrodes pour la stimulation cérébrale profonde a été utilisée pour réduire les symptômes moteurs dans les cas graves où les médicaments sont inefficaces. Les preuves des traitements des symptômes de la MP non liés au mouvement, tels que les troubles du sommeil et les problèmes émotionnels, sont moins solides.

La maladie porte le nom du médecin anglais James Parkinson , qui a publié la première description détaillée dans An Essay on the Shaking Palsy , en 1817. Les campagnes de sensibilisation du public comprennent la Journée mondiale de la maladie de Parkinson (le jour de l'anniversaire de James Parkinson, le 11 avril) et l'utilisation d'un tulipe rouge comme symbole de la maladie. Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson qui ont sensibilisé le public à la maladie comprennent le boxeur Muhammad Ali , l'acteur Michael J. Fox , le cycliste olympique Davis Phinney et l'acteur Alan Alda .

Classification

La maladie de Parkinson est la forme la plus courante de parkinsonisme et est parfois appelée « parkinsonisme idiopathique », ce qui signifie un parkinsonisme sans cause identifiable. Les scientifiques se réfèrent parfois à la MP comme à un type de maladie neurodégénérative appelée synucléinopathie en raison d'une accumulation anormale de la protéine alpha-synucléine dans le cerveau. La classification de la synucléinopathie la distingue des autres maladies neurodégénératives, telles que la maladie d'Alzheimer , où le cerveau accumule une protéine différente connue sous le nom de protéine tau .

Il existe un chevauchement clinique et pathologique considérable entre les tauopathies et les synucléinopathies, mais des différences existent. Contrairement à la MP, les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer subissent le plus souvent des pertes de mémoire. Les signes cardinaux de la MP (lenteur, tremblements, raideur et instabilité posturale) ne sont pas des caractéristiques normales de la maladie d'Alzheimer.

Des tentatives pour classer la MP en différents sous-types ont été faites, en mettant l'accent sur l'âge d'apparition, la progression des symptômes et la dominance des tremblements, mais aucune n'a été adoptée.

Signes et symptômes

Photo en noir et blanc d'un homme atteint de la maladie de Parkinson se penchant en avant alors qu'il marche.  Il est vu du côté gauche avec une chaise derrière lui.
Un homme atteint de MP affichant une posture de marche fléchie photographié en 1892
La signature française se lit "Catherine Metzger 13 octobre 1869"
Écriture manuscrite d'une personne touchée par la MP

Les symptômes les plus reconnaissables de la MP sont liés au mouvement ("moteur"). Les symptômes non moteurs, qui comprennent un dysfonctionnement autonome , des problèmes neuropsychiatriques (altérations de l'humeur, de la cognition, du comportement ou de la pensée) et des troubles sensoriels (en particulier l'odorat altéré) et des troubles du sommeil, sont également fréquents. Certains de ces symptômes non moteurs peuvent être présents au moment du diagnostic.

Moteur

Quatre symptômes moteurs sont considérés comme des signes cardinaux dans la MP : tremblements, lenteur des mouvements (bradykinésie), rigidité et instabilité posturale.

Le signe de présentation le plus courant est un tremblement lent et grossier de la main au repos, qui disparaît pendant le mouvement volontaire du bras affecté et dans les stades les plus profonds du sommeil. Il apparaît généralement dans une seule main, affectant éventuellement les deux mains à mesure que la maladie progresse. La fréquence du tremblement PD est comprise entre 4 et 6 hertz (cycles par seconde). Une caractéristique du tremblement est le "roulement de pilule", la tendance de l'index et du pouce à se toucher et à effectuer un mouvement circulaire. Le terme dérive de la similitude entre le mouvement des personnes atteintes de la MP et la première technique pharmaceutique consistant à fabriquer manuellement des pilules.

La bradykinésie est présente dans tous les cas de MP et est due à des troubles de la planification motrice de l'initiation du mouvement, et associée à des difficultés tout au long du processus du mouvement, de la planification à l'initiation à l'exécution d'un mouvement. La performance des mouvements séquentiels et simultanés est altérée. La bradykinésie est le symptôme le plus handicapant de la maladie de Parkinson, entraînant des difficultés dans les tâches quotidiennes telles que s'habiller, se nourrir et se laver. Elle conduit à une difficulté particulière à réaliser deux activités motrices indépendantes en même temps, et peut être aggravée par un stress émotionnel ou des maladies concomitantes. Paradoxalement, les personnes atteintes de la MP peuvent souvent faire du vélo ou monter des escaliers plus facilement que de marcher sur le plat. Alors que la plupart des médecins peuvent facilement remarquer la bradykinésie, l'évaluation formelle exige que les personnes fassent des mouvements répétitifs avec leurs doigts et leurs pieds.

La rigidité est la rigidité et la résistance au mouvement des membres causées par une augmentation du tonus musculaire , une contraction excessive et continue des muscles. Dans le parkinsonisme, la rigidité peut être uniforme, connue sous le nom de « rigidité du tuyau de plomb », ou à cliquet, connue sous le nom de « rigidité à crémaillère ». La combinaison du tremblement et de l'augmentation du tonus est considérée comme à l'origine de la rigidité de la roue dentée. La rigidité peut être associée à des douleurs articulaires; une telle douleur étant une manifestation initiale fréquente de la maladie. Aux premiers stades de la MP, la rigidité est souvent asymétrique et tend à affecter les muscles du cou et des épaules avant les muscles du visage et des extrémités. Avec la progression de la maladie, la rigidité affecte généralement tout le corps et réduit la capacité de se déplacer.

L'instabilité posturale est typique dans les derniers stades de la maladie, entraînant une altération de l'équilibre et des chutes fréquentes, et secondairement des fractures osseuses , une perte de confiance et une mobilité réduite. L'instabilité est souvent absente aux stades initiaux, en particulier chez les jeunes, en particulier avant le développement de symptômes bilatéraux. Jusqu'à 40 % des personnes diagnostiquées avec la MP peuvent subir des chutes, et environ 10 % peuvent faire des chutes chaque semaine, le nombre de chutes étant lié à la gravité de la MP.

D'autres signes et symptômes moteurs reconnus incluent des troubles de la démarche et de la posture tels que la festination (pas rapides et une posture fléchie vers l'avant lors de la marche sans balancement des bras fléchis). Le blocage de la démarche (brefs arrêts lorsque les pieds semblent rester collés au sol, en particulier lors d'un virage ou d'un changement de direction), une voix sourde, monotone et calme, une expression faciale semblable à un masque et une écriture de plus en plus petite sont d'autres signes courants .

Neuropsychiatrique

La MP peut provoquer des troubles neuropsychiatriques , qui peuvent aller de légers à graves. Cela inclut les troubles de la cognition, de l'humeur, du comportement et de la pensée.

Des troubles cognitifs peuvent survenir aux premiers stades de la maladie, et parfois avant le diagnostic, et leur prévalence augmente avec la durée de la maladie. Le déficit cognitif le plus courant dans la MP est le dysfonctionnement exécutif , qui peut inclure des problèmes de planification, de flexibilité cognitive , de pensée abstraite, d'acquisition de règles, d' inhibition d'actions inappropriées , d'initiation d'actions appropriées, de mémoire de travail et de contrôle de l'attention . D'autres difficultés cognitives comprennent un ralentissement de la vitesse de traitement cognitif , une altération de la mémoire et une altération de la perception et de l'estimation du temps. Néanmoins, une amélioration apparaît lorsque le rappel est aidé par des indices. Les difficultés visuospatiales font également partie de la maladie, observées par exemple lorsqu'on demande à l'individu de réaliser des tests de reconnaissance faciale et de perception de l'orientation des lignes tracées.

Une personne atteinte de la MP a deux à six fois plus de risque de démence que la population générale. Jusqu'à 78 % des personnes atteintes de la MP souffrent de démence de la maladie de Parkinson. La prévalence de la démence augmente avec l'âge et, dans une moindre mesure, la durée de la maladie. La démence est associée à une qualité de vie réduite chez les personnes atteintes de la MP et leurs soignants , une mortalité accrue et une probabilité plus élevée d'avoir besoin de soins en maison de retraite .

Les troubles du contrôle des impulsions, y compris le jeu pathologique, les comportements sexuels compulsifs, les crises de boulimie, les achats compulsifs et la générosité imprudente, peuvent être causés par des médicaments, en particulier des agonistes dopaminergiques actifs par voie orale. Le syndrome de dérégulation de la dopamine - avec manque de médicaments entraînant une surutilisation - est une complication rare de l'utilisation de la lévodopa.

Punding , dans lequel des comportements compliqués, répétitifs, sans but et stéréotypés se produisent pendant de nombreuses heures, est une autre perturbation causée par les médicaments anti-parkinsoniens.

Psychose

La psychose peut être considérée comme un symptôme avec une prévalence la plus large allant de 26 à 83%. Des hallucinations ou des idées délirantes surviennent chez environ 50 % des personnes atteintes de la MP au cours de la maladie et peuvent annoncer l'émergence de la démence. Celles - ci vont des hallucinations mineures - « sens de passage » (quelque chose qui passe rapidement à côté de la personne) ou « sentiment de présence » (la perception de quelque chose / quelqu'un debout juste à côté ou derrière la personne) - à la pleine soufflé vive, formé visuelle hallucinations et idées paranoïaques . Les hallucinations auditives sont rares dans la MP et sont rarement décrites comme des voix. On pense maintenant que la psychose fait partie intégrante de la maladie. Une psychose avec délire et délire associé est une complication reconnue du traitement médicamenteux anti-parkinsonien et peut également être causée par des infections des voies urinaires (comme cela se produit fréquemment chez les personnes âgées fragiles), mais les médicaments et les infections ne sont pas les seuls facteurs, et le cerveau sous-jacent une pathologie ou des modifications des neurotransmetteurs ou de leurs récepteurs (p. ex., acétylcholine, sérotonine) joueraient également un rôle dans la psychose de la MP.

Comportement et humeur

Les altérations du comportement et de l'humeur sont plus fréquentes dans la MP sans déficience cognitive que dans la population générale, et sont généralement présentes dans la MP avec démence. Les troubles de l'humeur les plus fréquents sont la dépression , l' apathie et l' anxiété .

On estime que la dépression apparaît chez 20 à 35 % des personnes atteintes de la MP et peut apparaître à n'importe quel stade de la maladie. Elle peut se manifester par des symptômes communs au processus pathologique (fatigue, insomnie et difficultés de concentration), ce qui rend le diagnostic difficile. Le déséquilibre et les changements dans la dopamine , la sérotonine et les hormones noradrénergiques sont connus pour être une cause principale de dépression chez les personnes atteintes de la MP. Une autre cause est la déficience fonctionnelle causée par la maladie. Les symptômes de la dépression peuvent inclure une perte d'intérêt, de la tristesse, de la culpabilité, des sentiments d'impuissance/de désespoir/de culpabilité et des idées suicidaires. Les idées suicidaires chez les personnes atteintes de la MP sont plus élevées que dans la population générale, mais les tentatives de suicide elles-mêmes sont plus faibles que chez les personnes souffrant de dépression sans MP. Les facteurs de risque de dépression dans la MP peuvent inclure l'apparition de la maladie avant l'âge de 50 ans, le fait d'être une femme, des antécédents de dépression, des symptômes moteurs graves et autres.

On estime que l' anxiété a une prévalence chez les personnes touchées par la MP, généralement autour de 30 à 40 % (60 % ont été trouvés). L'anxiété peut souvent être trouvée pendant les périodes « off » (périodes où les médicaments n'agissent pas aussi bien qu'avant) chez les personnes atteintes de la MP souffrant plus fréquemment d'attaques de panique que dans la population générale. Il a été démontré que l'anxiété et la dépression sont associées à une diminution de la qualité de vie. Les symptômes peuvent aller de légers et épisodiques à chroniques, les causes potentielles étant des niveaux anormaux d' acide gamma-aminobutyrique et l'embarras ou la peur des symptômes ou de la maladie. Les facteurs de risque d'anxiété dans la MP sont l'apparition de la maladie avant l'âge de 50 ans, les femmes et les périodes « de repos ».

L'apathie et l' anhédonie peuvent être définies comme une perte de motivation et une capacité réduite à ressentir du plaisir, respectivement. Ce sont des symptômes classiquement associés à la dépression, mais ils diffèrent chez les personnes atteintes de la MP en termes de traitement et de mécanisme, et ne surviennent pas toujours avec la dépression. L'apathie est présente dans environ 16,5 à 40 %. Les symptômes de l'apathie comprennent une diminution de l'initiative/des intérêts pour les nouvelles activités ou le monde qui les entoure, l'indifférence émotionnelle et la perte d'affection ou de préoccupation pour les autres. L'apathie est associée à des déficits des fonctions cognitives, y compris la mémoire exécutive et verbale.

Autre

Les troubles du sommeil sont une caractéristique de la maladie et peuvent être aggravés par les médicaments. Les symptômes peuvent se manifester par une somnolence diurne (y compris des crises de sommeil soudaines ressemblant à de la narcolepsie ), des troubles du sommeil à mouvements oculaires rapides ou de l' insomnie . Le trouble du comportement paradoxal , dans lequel les personnes réalisent des rêves, se blessant parfois ou blessant leur partenaire de lit, peut commencer de nombreuses années avant le développement des caractéristiques motrices ou cognitives de la MP ou de la démence à corps de Lewy .

Des altérations du système nerveux autonome peuvent entraîner une hypotension orthostatique (pression artérielle basse en position debout), une peau grasse , une transpiration excessive, une incontinence urinaire et une altération de la fonction sexuelle. La constipation et les troubles de la vidange gastrique (dysmotilité gastrique) peuvent être suffisamment graves pour provoquer une gêne et même mettre en danger la santé. Les changements de perception peuvent inclure une altération de l'odorat, une vision perturbée, des douleurs et des paresthésies (fourmillements et engourdissements). Tous ces symptômes peuvent survenir des années avant le diagnostic de la maladie.

Causes

De nombreux facteurs de risque ont été proposés, parfois en relation avec des théories concernant les mécanismes possibles de la maladie ; cependant, aucun n'a été prouvé de façon concluante. Les relations les plus fréquemment reproduites sont un risque accru chez les personnes exposées aux pesticides et un risque réduit chez les fumeurs. Il existe un lien possible entre la MP et l' infection à Helicobacter pylori qui peut empêcher l'absorption de certains médicaments, dont la lévodopa.

Facteurs environnementaux et expositions

L'exposition aux pesticides et des antécédents de traumatisme crânien ont chacun été liés à la MP, mais les risques sont modestes. Ne jamais boire de boissons contenant de la caféine est également associé à de faibles augmentations du risque de développer la MP. Bien que les fumeurs courent un risque réduit de développer la MP, le tabagisme a des effets extrêmement négatifs sur la santé et jusqu'à la moitié des personnes qui consomment du tabac meurent des complications de l'usage du tabac.

De faibles concentrations d' urate dans le sang sont associées à un risque accru de MP.

Le parkinsonisme d'origine médicamenteuse

Différents médicaments ont été impliqués dans des cas de parkinsonisme. Le parkinsonisme d'origine médicamenteuse est normalement réversible en arrêtant l'agent incriminé. Les médicaments comprennent :

La 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) est un médicament connu pour provoquer un parkinsonisme irréversible qui est couramment utilisé dans la recherche sur modèle animal.

Parkinsonisme induit par les toxines

Certaines toxines peuvent provoquer un parkinsonisme, notamment le manganèse et le sulfure de carbone .

La génétique

Structure cristalline de Parkin

La recherche indique que la MP est le produit d'une interaction complexe de facteurs génétiques et environnementaux . Environ 15 % des personnes atteintes de la MP ont un parent au premier degré atteint de la maladie, et 5 à 10 % des personnes atteintes de la MP sont connues pour avoir des formes de la maladie qui surviennent en raison d'une mutation dans l'un de plusieurs gènes spécifiques. Le fait d'héberger l'une de ces mutations génétiques peut ne pas conduire à la maladie ; les facteurs de susceptibilité exposent l'individu à un risque accru, souvent en combinaison avec d'autres facteurs de risque, qui affectent également l'âge d'apparition, la gravité et la progression. Au moins 11 mutations génétiques autosomiques dominantes et 9 mutations génétiques autosomiques récessives ont été impliquées dans le développement de la MP. Les gènes autosomiques dominantes comprennent SNCA , PARK3 , UCHL1 , LRRK2 , GIGYF2 , HTRA2 , EIF4G1 , TMEM230, CHCHD2 , RIC3 , et VPS35 . Les gènes autosomiques récessifs comprennent PRKN , PINK1 , PARK7 , ATP13A2 , PLA2G6 , FBXO7 , DNAJC6 , SYNJ1 et VPS13C . Certains gènes sont liés à l'X ou ont un mode de transmission inconnu ; ceux-ci incluent PARK10, PARK12 et PARK16 . Une délétion 22q11 est également connue pour être associée à la MP. Une forme autosomique dominante a été associée à des mutations du gène LRP10 .

Environ 5 % des personnes atteintes de la MP ont des mutations du gène GBA1 . Ces mutations sont présentes dans moins de 1% de la population non affectée. Le risque de développer la MP est augmenté de 20 à 30 fois si ces mutations sont présentes. La MP associée à ces mutations présente les mêmes caractéristiques cliniques, mais un âge d'apparition plus précoce et un déclin cognitif et moteur plus rapide. Ce gène code pour la glucocérébrosidase . De faibles niveaux de cette enzyme provoquent la maladie de Gaucher .

Les mutations du gène SNCA sont importantes dans la MP car la protéine codée par ce gène, l' alpha-synucléine , est le principal composant des corps de Lewy qui s'accumulent dans le cerveau des personnes atteintes de MP. L'alpha-synucléine active l' ataxie télangiectasie mutée , une kinase de signalisation majeure des dommages à l'ADN . De plus, l'alpha-synucléine active la voie de réparation de l'ADN non homologue . L'agrégation de l'alpha-synucléine dans les corps de Lewy semble être un lien entre la réparation réduite de l' ADN et la mort des cellules cérébrales dans la MP.

Des mutations dans certains gènes, y compris SNCA , LRRK2 et GBA , se sont avérées être des facteurs de risque de MP « sporadique » (non familiale). Les mutations du gène LRRK2 sont la cause connue la plus fréquente de MP familiale et sporadique, représentant environ 5 % des personnes ayant des antécédents familiaux de la maladie et 3 % des cas sporadiques. Une mutation dans GBA présente le plus grand risque génétique de développer la maladie de Parkinson.

Plusieurs gènes liés à la maladie de Parkinson sont impliqués dans la fonction des lysosomes , des organites qui digèrent les déchets cellulaires. Certains cas de MP peuvent être causés par des troubles lysosomal qui réduisent la capacité des cellules à décomposer l'alpha-synucléine.

Parkinsonisme vasculaire

Le parkinsonisme vasculaire est le phénomène de la présence de symptômes de la maladie de Parkinson combinés à la découverte d'événements vasculaires (tels qu'un accident vasculaire cérébral ). L'endommagement des voies dopaminergiques a une cause similaire à la fois pour le parkinsonisme vasculaire et la MP idiopathique, de sorte qu'ils peuvent présenter bon nombre des mêmes symptômes. La différenciation peut être faite avec un examen minutieux au chevet du patient, une évaluation des antécédents et une imagerie.

D'autres causes identifiables de parkinsonisme comprennent les infections et les troubles métaboliques. Plusieurs troubles neurodégénératifs peuvent également présenter un parkinsonisme et sont parfois appelés syndromes de « parkinsonisme atypique » ou de « syndrome de Parkinson plus » (maladies avec parkinsonisme plus quelques autres caractéristiques les distinguant de la MP). Ils comprennent l' atrophie multisystémique , la paralysie supranucléaire progressive , la dégénérescence corticobasale et la démence à corps de Lewy. La démence à corps de Lewy est une autre synucléinopathie et présente des similitudes pathologiques étroites avec la MP, en particulier avec le sous-ensemble de cas de MP avec démence connu sous le nom de démence de la maladie de Parkinson . La relation entre PD et DLB est complexe et incomplètement comprise. Elles peuvent représenter des parties d'un continuum, avec des caractéristiques cliniques et pathologiques distinctives variables, ou elles peuvent s'avérer être des maladies distinctes.

Physiopathologie

Plusieurs cellules cérébrales colorées en bleu.  Le plus gros, un neurone, de forme approximativement circulaire, a un corps circulaire brun à l'intérieur.  Le corps brun mesure environ 40 % du diamètre de la cellule dans laquelle il apparaît.
Un corps de Lewy (coloré en brun) dans une cellule cérébrale de la substance noire dans la maladie de Parkinson : la couleur brune est une coloration immunohistochimique positive pour l' alpha-synucléine .

Les principales caractéristiques pathologiques de la MP sont la mort cellulaire dans les noyaux gris centraux du cerveau (affectant jusqu'à 70 % des neurones sécrétant de la dopamine dans la substantia nigra pars compacta en fin de vie). Dans la maladie de Parkinson, l'alpha-synucléine se replie mal et s'agglutine avec d'autres alpha-synucléine. Les cellules sont incapables d'éliminer ces amas et l'alpha synucléine devient cytotoxique , endommageant les cellules. Ces amas peuvent être observés dans les neurones au microscope et sont appelés corps de Lewy. La perte de neurones s'accompagne de la mort des astrocytes ( cellules gliales en forme d'étoile ) et d'une augmentation significative du nombre de microglies (un autre type de cellules gliales) dans la substance noire. La stadification de Braak est un moyen d'expliquer la progression des parties du cerveau affectées par la MP. Selon cette mise en scène, PD commence dans la moelle et le bulbe olfactif avant de se déplacer vers la substantia nigra pars compacta et le reste du mésencéphale/cerveau antérieur basal. L'apparition des symptômes de mouvement est associée lorsque la maladie commence à affecter la substantia nigra pars compacta.

Composé de trois images, une dans la rangée du haut (appelée A dans la légende), deux dans la deuxième ligne (appelée B).  Le haut montre un plan sagittal médian du tronc cérébral et du cervelet.  Il y a trois cercles superposés le long du tronc cérébral et une flèche les reliant de bas en haut et se poursuivant vers le haut et l'avant vers les lobes frontaux du cerveau.  Une ligne de texte accompagne chaque cercle : en bas « 1. Dorsal Motor X Nucleus », au milieu « 2. Gain Setting Nuclei » et en haut « 3. Substantia Nigra/Amygdala ».  La quatrième ligne de texte au-dessus des autres dit "4. ...".  Les deux images au bas du composite sont des images d'imagerie par résonance magnétique (IRM), l'une sagittale et l'autre transversale, centrées sur les mêmes coordonnées cérébrales (x=-1, y=-36, z=-49).  Une goutte colorée marquant la réduction du volume couvre la majeure partie du tronc cérébral.
  1. Progression initiale schématique des dépôts à corps de Lewy dans les premiers stades de la MP, telle que proposée par Braak et ses collègues
  2. Localisation de la zone de réduction significative du volume cérébral dans la MP initiale par rapport à un groupe de participants sans maladie dans une étude de neuroimagerie, qui a conclu que les lésions du tronc cérébral peuvent être le premier stade identifiable de la neuropathologie de la MP

Cinq voies principales dans le cerveau relient d'autres zones cérébrales aux noyaux gris centraux. Ceux-ci sont connus sous le nom de circuits moteurs , oculomoteurs , associatifs , limbiques et orbitofrontaux , avec des noms indiquant la zone de projection principale de chaque circuit. Tous sont touchés par la MP, et leur perturbation explique de nombreux symptômes de la maladie, car ces circuits sont impliqués dans une grande variété de fonctions, notamment le mouvement, l'attention et l'apprentissage. Scientifiquement, le circuit moteur a été examiné le plus intensément.

Une illustration des voies de la dopamine dans le cerveau.

Un modèle conceptuel particulier du circuit moteur et de son altération avec la DP a eu une grande influence depuis 1980, bien que certaines limitations aient été signalées qui ont conduit à des modifications. Dans ce modèle, les noyaux gris centraux exercent normalement une influence inhibitrice constante sur un large éventail de systèmes moteurs, les empêchant de devenir actifs à des moments inappropriés. Lorsqu'une décision est prise d'effectuer une action particulière, l' inhibition est réduite pour le système moteur requis, le libérant ainsi pour l'activation. La dopamine agit pour faciliter cette libération d'inhibition, de sorte que des niveaux élevés de fonction dopaminergique ont tendance à favoriser l'activité motrice, tandis que de faibles niveaux de fonction dopaminergique, tels que ceux observés dans la MP, exigent des efforts plus importants pour un mouvement donné. Ainsi, l'effet net de l'épuisement de la dopamine est de produire une hypokinésie , une réduction globale de la puissance motrice. Les médicaments utilisés pour traiter la MP, à l'inverse, peuvent produire une activité excessive de la dopamine, permettant aux systèmes moteurs d'être activés à des moments inappropriés et produisant ainsi des dyskinésies .

Mort des cellules cérébrales

La spéculation indique plusieurs mécanismes par lesquels les cellules du cerveau pourraient être perdues. Un mécanisme consiste en une accumulation anormale de la protéine alpha-synucléine liée à l' ubiquitine dans les cellules endommagées. Cette protéine insoluble s'accumule à l'intérieur des neurones formant des inclusions appelées corps de Lewy. Selon la classification de Braak, une classification de la maladie basée sur les découvertes pathologiques proposées par Heiko Braak , les corps de Lewy apparaissent d'abord dans le bulbe olfactif , la moelle allongée et le tegmentum pontique ; les individus à ce stade peuvent être asymptomatiques ou peuvent présenter des symptômes non moteurs précoces (tels qu'une perte de l'odorat, un certain sommeil ou un dysfonctionnement automatique). Au fur et à mesure que la maladie progresse, des corps de Lewy se développent dans la substance noire, les zones du mésencéphale et du cerveau antérieur basal , et enfin, le néocortex . Ces sites cérébraux sont les principaux lieux de dégénérescence neuronale dans la MP, mais les corps de Lewy peuvent ne pas provoquer la mort cellulaire et ils peuvent être protecteurs (avec la protéine anormale séquestrée ou murée). D'autres formes d'alpha-synucléine (par exemple, des oligomères ) qui ne sont pas agrégées dans les corps de Lewy et les neurites de Lewy peuvent en fait être les formes toxiques de la protéine. Chez les personnes atteintes de démence, une présence généralisée de corps de Lewy est fréquente dans les zones corticales. Les enchevêtrements neurofibrillaires et les plaques séniles , caractéristiques de la maladie d'Alzheimer, ne sont pas fréquents sauf si la personne est démente.

D'autres mécanismes de mort cellulaire comprennent un dysfonctionnement des systèmes protéasomal et lysosomal et une activité mitochondriale réduite . L'accumulation de fer dans la substantia nigra est généralement observée en conjonction avec les inclusions de protéines. Il peut être lié au stress oxydatif , à l'agrégation de protéines et à la mort neuronale, mais les mécanismes ne sont pas entièrement compris.

Diagnostic

Un médecin évalue d'abord la MP avec un historique médical minutieux et un examen neurologique . L'accent est mis sur la confirmation des symptômes moteurs (bradykinésie, tremblements de repos, etc.) et les tests de soutien avec des critères de diagnostic clinique discutés ci-dessous. La découverte de corps de Lewy dans le mésencéphale à l' autopsie est généralement considérée comme la preuve définitive que la personne était atteinte de la MP. L'évolution clinique de la maladie au fil du temps peut révéler qu'il ne s'agit pas d'une MP, ce qui nécessite que la présentation clinique soit revue périodiquement pour confirmer l'exactitude du diagnostic.

Plusieurs causes peuvent survenir pour le parkinsonisme ou des maladies qui se ressemblent. Les accidents vasculaires cérébraux , certains médicaments et toxines peuvent provoquer un « parkinsonisme secondaire » et doivent être évalués lors de la visite. Les syndromes Parkinson-plus , tels que la paralysie supranucléaire progressive et l' atrophie multisystémique , doivent également être pris en compte et écartés de manière appropriée en raison des différents traitements et de la progression de la maladie (les médicaments anti-parkinsoniens sont généralement moins efficaces pour contrôler les symptômes des syndromes Parkinson-plus). Des taux de progression plus rapides, un dysfonctionnement cognitif précoce ou une instabilité posturale, des tremblements minimes ou une symétrie au début peuvent indiquer une maladie de Parkinson-plus plutôt que la MP elle-même.

Les organisations médicales ont créé des critères de diagnostic pour faciliter et standardiser le processus de diagnostic, en particulier dans les premiers stades de la maladie. Les critères les plus connus proviennent de la Queen Square Brain Bank for Neurological Disorders du Royaume-Uni et de l' Institut national américain des troubles neurologiques et de l'AVC . Les critères de la Queen Square Brain Bank exigent une lenteur des mouvements (bradykinésie) plus soit une rigidité, des tremblements au repos ou une instabilité posturale. D'autres causes possibles de ces symptômes doivent être exclues. Enfin, au moins trois des caractéristiques de soutien suivantes sont requises lors de l'apparition ou de l'évolution : apparition unilatérale, tremblements au repos, progression dans le temps, asymétrie des symptômes moteurs, réponse à la lévodopa pendant au moins cinq ans, évolution clinique d'au moins dix ans et l'apparition de dyskinésies induites par la prise excessive de lévodopa.

Lorsque les diagnostics de MP sont vérifiés par autopsie, les experts en troubles du mouvement sont en moyenne précis à 79,6% lors de l'évaluation initiale et à 83,9% après avoir affiné leurs diagnostics lors d'examens de suivi. Lorsque les diagnostics cliniques effectués principalement par des non-experts sont vérifiés par autopsie, la précision moyenne est de 73,8%. Dans l'ensemble, 80,6 % des diagnostics de MP sont exacts et 82,7 % des diagnostics utilisant les critères de la banque de cerveaux sont exacts.

Un groupe de travail de l' International Parkinson and Movement Disorder Society a proposé des critères de diagnostic pour la maladie de Parkinson, ainsi que des critères de recherche pour le diagnostic de la maladie prodromique , mais ceux-ci nécessitent une validation par rapport aux critères plus établis.

Imagerie

Les tomodensitogrammes (TDM) des personnes atteintes de la MP semblent généralement normaux. L'imagerie par résonance magnétique est devenue plus précise dans le diagnostic de la maladie au fil du temps, en particulier grâce à des séquences d' imagerie T2* sensibles au fer et pondérées en fonction de la sensibilité à une intensité de champ magnétique d'au moins 3T, qui peuvent toutes deux démontrer l'absence de la caractéristique « queue d'hirondelle » modèle d'imagerie dans la substance noire dorsolatérale . Dans une méta-analyse, l'absence de ce modèle était très sensible et spécifique à la maladie. Une méta-analyse de 2020 a révélé que la neuromélanine-IRM avait une performance diagnostique favorable pour distinguer les individus atteints de la maladie de Parkinson des sujets sains. L'IRM de diffusion a montré un potentiel pour faire la distinction entre la MP et les syndromes Parkinson-plus, bien que sa valeur diagnostique soit encore à l'étude. La TDM et l'IRM sont également utilisées pour écarter d'autres maladies pouvant être des causes secondaires de parkinsonisme, le plus souvent l' encéphalite et les atteintes ischémiques chroniques , ainsi que des entités moins fréquentes telles que les tumeurs des noyaux gris centraux et l' hydrocéphalie .

L' activité métabolique des transporteurs de dopamine dans les noyaux gris centraux peut être directement mesurée par tomographie par émission de positons et tomodensitométrie à émission monophotonique , le DaTSCAN étant une version exclusive commune de cette étude. Il a montré une forte concordance avec les diagnostics cliniques de la MP. Une activité réduite liée à la dopamine dans les noyaux gris centraux peut aider à exclure le parkinsonisme induit par les médicaments. Cette découverte n'est cependant pas entièrement spécifique et peut être observée à la fois avec les troubles de la MP et de Parkinson-plus. Aux États-Unis, les DaTSCAN sont uniquement approuvés par la FDA pour distinguer la MP ou les syndromes parkinsoniens du tremblement essentiel .

La scintigraphie myocardique à l'iode-123-méta-iodobenzylguanidine peut aider à trouver une dénervation des muscles autour du cœur, ce qui peut étayer un diagnostic de MP.

Diagnostic différentiel

Parkinsonisme secondaire - Les multiples causes du parkinsonisme peuvent être différenciées par une anamnèse minutieuse, un examen physique et une imagerie appropriée. Ce sujet est abordé plus en détail dans la section causes ici .

Une constatation d'IRM qui est souvent observée dans l'atrophie multisystémique.  Cela se produit sur le Pons.
Signe "Hot Cross Bun" que l'on trouve couramment dans l'IRM de l'atrophie multisystémique.

Syndrome de Parkinson plus - De multiples maladies peuvent être considérées comme faisant partie du groupe Parkinson plus, notamment le syndrome corticobasal , l' atrophie multisystémique , la paralysie supranucléaire progressive et la démence à corps de Lewy . Le diagnostic différentiel peut être affiné avec une anamnèse minutieuse et physique (en particulier axé sur l'apparition de symptômes spécifiques), la progression de la maladie et la réponse au traitement. Quelques caractéristiques clés entre eux :

  • Syndrome corticobasal - résistance à la lévodopa, myoclonies , dystonie , perte corticosensorielle , apraxie et aphasie non fluide
  • Atrophie multisystémique - résistance à la lévodopa, rapidement progressive, insuffisance végétative, stridor, signe de Babinski présent , ataxie cérébelleuse et résultats spécifiques de l'IRM
  • Paralysie supranucléaire progressive - résistance à la lévodopa, regard vertical restrictif, résultats spécifiques de l'IRM et difficultés posturales précoces et différentes
  • Démence à corps de Lewy - résistance à la lévodopa, prédominance cognitive avant les symptômes moteurs et symptômes cognitifs fluctuants (les hallucinations visuelles sont très fréquentes dans cette maladie, mais les patients parkinsoniens en souffrent également)
  • Tremblement essentiel - Cela peut à première vue ressembler à du parkinsonisme, mais a des différenciateurs clés. Dans le tremblement essentiel, le tremblement s'aggrave avec l'action (alors que dans la MP, il s'améliore), l'absence d'autres symptômes est courante dans la MP et un DatSCAN normal est observé.

D'autres conditions qui peuvent avoir des présentations similaires à PD comprennent :

La prévention

L'exercice à l'âge mûr peut réduire le risque de MP plus tard dans la vie. La caféine semble également protectrice avec une plus grande diminution du risque survenant avec une plus grande consommation de boissons caféinées telles que le café.

Des antioxydants , tels que les vitamines C et E , ont été proposés pour protéger contre la maladie, mais les résultats des études ont été contradictoires et aucun effet positif n'a été prouvé. Les résultats concernant les graisses et les acides gras ont été contradictoires, diverses études faisant état d'effets protecteurs, augmentant les risques ou inexistants. Il y a eu des indications préliminaires que l'utilisation de médicaments anti-inflammatoires et d' inhibiteurs calciques peut être protecteur. Une méta-analyse de 2010 a révélé que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (à l'exception de l' aspirine ) ont été associés à une réduction d'au moins 15 % (plus élevée chez les utilisateurs à long terme et réguliers) de l'incidence du développement de la MP.

La gestion

Traitement pharmacologique de la maladie de Parkinson

Aucun remède contre la maladie de Parkinson n'est connu. Les médicaments, la chirurgie et le traitement physique peuvent apporter un soulagement, améliorer la qualité de vie d'une personne et sont beaucoup plus efficaces que les traitements disponibles pour d'autres troubles neurologiques tels que la maladie d'Alzheimer, la maladie des motoneurones et les syndromes Parkinson-plus . Les principales familles de médicaments utiles pour traiter les symptômes moteurs sont la lévodopa toujours associée à un inhibiteur de la dopa décarboxylase et parfois aussi à un inhibiteur de la COMT , des agonistes dopaminergiques et des inhibiteurs de la MAO-B . Le stade de la maladie et l'âge d'apparition de la maladie déterminent quel groupe est le plus utile.

La stadification de Braak de la MP utilise six stades qui peuvent identifier les stades précoces, intermédiaires et tardifs. Le stade initial au cours duquel un certain handicap s'est déjà développé et nécessite un traitement pharmacologique est suivi par des stades ultérieurs associés au développement de complications liées à l'utilisation de la lévodopa, et par un troisième stade lorsque des symptômes non liés à une carence en dopamine ou au traitement par la lévodopa peuvent prédominer.

Le traitement de la première étape vise un compromis optimal entre le contrôle des symptômes et les effets secondaires du traitement. Le début du traitement par la lévodopa peut être reporté en utilisant initialement d'autres médicaments, tels que les inhibiteurs de la MAO-B et les agonistes de la dopamine, dans l'espoir de retarder l'apparition de complications dues à l'utilisation de la lévodopa. Cependant, la lévodopa reste le traitement le plus efficace pour les symptômes moteurs de la MP et ne doit pas être retardée chez les personnes dont la qualité de vie est altérée. Les dyskinésies liées à la lévodopa sont plus fortement corrélées à la durée et à la gravité de la maladie qu'à la durée du traitement par la lévodopa. Par conséquent, retarder ce traitement peut ne pas fournir un temps sans dyskinésie beaucoup plus long qu'une utilisation précoce.

Dans les stades ultérieurs, l'objectif est de réduire les symptômes de la MP, tout en contrôlant les fluctuations de l'effet du médicament. Les arrêts soudains de médicaments ou leur utilisation excessive doivent être gérés. Lorsque les médicaments oraux ne suffisent pas à contrôler les symptômes, la chirurgie, la stimulation cérébrale profonde , la perfusion sous-cutanée d' apomorphine le jour de l'éveil et les pompes à dopa entérales peuvent être utiles. La MP à un stade avancé présente de nombreux défis nécessitant une variété de traitements, y compris ceux pour les symptômes psychiatriques, en particulier la dépression, l'hypotension orthostatique, le dysfonctionnement de la vessie et le dysfonctionnement érectile . Aux derniers stades de la maladie, des soins palliatifs sont dispensés pour améliorer la qualité de vie d'une personne.

Formation cognitive

Une revue Cochrane de 2020 n'a trouvé aucune preuve certaine que l'entraînement cognitif est bénéfique pour les personnes atteintes de la maladie de Parkinson, de démence ou de troubles cognitifs légers. Les résultats sont basés sur des preuves de faible certitude de sept études.

Médicaments

Lévodopa

Les symptômes moteurs de la MP sont le résultat d'une production réduite de dopamine dans les noyaux gris centraux du cerveau. La dopamine ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique , elle ne peut donc pas être considérée comme un médicament pour augmenter les niveaux de dopamine épuisés dans le cerveau, mais un précurseur de la dopamine, la lévodopa, peut passer au cerveau, où il est facilement converti en dopamine, et l'administration de lévodopa diminue temporairement les symptômes moteurs de la MP. La lévodopa est le traitement de la MP le plus largement utilisé depuis plus de 40 ans.

Seulement 5 à 10 % de la lévodopa traverse la barrière hémato-encéphalique. Une grande partie du reste est métabolisée en dopamine ailleurs dans le corps, provoquant divers effets secondaires, notamment des nausées , des vomissements et une hypotension orthostatique. La carbidopa et le bensérazide sont des inhibiteurs de la dopa décarboxylase qui ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique et inhibent la conversion de la lévodopa en dopamine à l'extérieur du cerveau, réduisant ainsi les effets secondaires et améliorant la disponibilité de la lévodopa pour son passage dans le cerveau. L'un de ces médicaments est généralement pris avec la lévodopa, souvent associée à la lévodopa dans la même pilule.

L'utilisation de la lévodopa entraîne à long terme le développement de complications, telles que des mouvements involontaires (dyskinésies) et des fluctuations de l'efficacité du médicament. Lorsque des fluctuations se produisent, une personne peut passer par des phases avec une bonne réponse aux médicaments et une réduction des symptômes de la MP (état « on »), et des phases avec une mauvaise réponse aux médicaments et des symptômes importants de la MP (état « arrêt »). L'utilisation de doses plus faibles de lévodopa peut réduire le risque et la gravité de ces complications induites par la lévodopa. Une ancienne stratégie pour réduire la dyskinésie et les fluctuations liées à la lévodopa consistait à arrêter la médication à la lévodopa pendant un certain temps. Ceci est maintenant déconseillé, car cela peut entraîner des effets secondaires dangereux tels que le syndrome malin des neuroleptiques . La plupart des personnes atteintes de la MP finissent par avoir besoin de lévodopa et développent plus tard des fluctuations et des dyskinésies induites par la lévodopa.

Des versions à libération contrôlée (CR) de la lévodopa sont disponibles. Les anciennes préparations de lévodopa CR ont une absorption et une biodisponibilité médiocres et peu fiables et n'ont pas démontré un meilleur contrôle des symptômes moteurs de la MP ou une réduction des complications liées à la lévodopa par rapport aux préparations à libération immédiate. Une nouvelle préparation de lévodopa à libération prolongée semble être plus efficace pour réduire les fluctuations, mais chez de nombreuses personnes, les problèmes persistent. Les perfusions intestinales de lévodopa (Duodopa) peuvent entraîner des améliorations frappantes des fluctuations par rapport à la lévodopa orale lorsque les fluctuations sont dues à une absorption insuffisante causée par la gastroparésie . D'autres formulations orales à action prolongée sont à l'étude et d'autres modes d'administration (inhalation, transdermique) sont en cours de développement.

Inhibiteurs de la COMT

COMT métabolise la lévodopa en 3-O-méthyldopa. Les inhibiteurs de la COMT aident à arrêter cette réaction, permettant à plus de lévodopa de traverser la barrière hémato-encéphalique et de devenir de la dopamine là où elle est nécessaire.

Au cours de la MP, les personnes affectées peuvent ressentir ce qu'on appelle un "phénomène d'épuisement", où elles ont une récurrence des symptômes après une dose de lévodopa, mais juste avant leur dose suivante. La catéchol-O-méthyltransférase (COMT) est une protéine qui dégrade la lévodopa avant qu'elle ne puisse traverser la barrière hémato-encéphalique et ces inhibiteurs permettent à plus de lévodopa de traverser. Ils ne sont normalement pas utilisés dans la gestion des premiers symptômes, mais peuvent être utilisés en association avec la lévodopa/carbidopa lorsqu'une personne éprouve le « phénomène d'usure » avec ses symptômes moteurs.

Trois inhibiteurs de la COMT sont disponibles pour traiter les adultes atteints de MP et de fluctuations motrices de fin de dose : opicapone , entacapone et tolcapone . Le tolcapone est disponible depuis plusieurs années, mais son utilité est limitée par d'éventuelles complications hépatiques et nécessite donc une surveillance de la fonction hépatique. Il n'a pas été démontré que l'entacapone et l'opicapone provoquent des altérations significatives de la fonction hépatique. Les préparations autorisées d'entacapone contiennent de l'entacapone seul ou en association avec de la carbidopa et de la lévodopa. L'opicapone est un inhibiteur de la COMT à prise unique quotidienne.

Agonistes dopaminergiques

Plusieurs agonistes de la dopamine qui se lient aux récepteurs de la dopamine dans le cerveau ont des effets similaires à ceux de la lévodopa. Ceux-ci ont été initialement utilisés comme thérapie complémentaire à la lévodopa pour les personnes souffrant de complications liées à la lévodopa (fluctuations on-off et dyskinésies) ; ils sont maintenant principalement utilisés seuls comme premier traitement des symptômes moteurs de la MP dans le but de retarder le début du traitement par la lévodopa, retardant ainsi l'apparition des complications de la lévodopa. Les agonistes de la dopamine comprennent la bromocriptine , le pergolide , le pramipexole , le ropinirole , le piribédil , la cabergoline , l' apomorphine et le lisuride .

Bien que les agonistes dopaminergiques soient moins efficaces que la lévodopa pour contrôler les symptômes moteurs de la MP, ils sont généralement suffisamment efficaces pour gérer ces symptômes au cours des premières années de traitement. Les dyskinésies dues aux agonistes de la dopamine sont rares chez les personnes plus jeunes atteintes de la MP, mais avec d'autres complications, elles deviennent plus fréquentes avec l'âge au début. Ainsi, les agonistes dopaminergiques sont le traitement initial préféré pour la MP d'apparition plus jeune, et la lévodopa est préférée pour la MP d'apparition plus ancienne.

Les agonistes de la dopamine produisent des effets secondaires importants, bien que généralement bénins, tels que somnolence, hallucinations, insomnie, nausées et constipation. Parfois, des effets secondaires apparaissent même à une dose cliniquement efficace minimale, amenant le médecin à rechercher un médicament différent. Les agonistes ont été liés aux troubles du contrôle des impulsions (tels que l'activité sexuelle compulsive, l'alimentation, le jeu et les achats) encore plus fortement que la lévodopa. Ils ont tendance à être plus chers que la lévodopa.

L'apomorphine , un agoniste de la dopamine, peut être utilisée pour réduire les périodes d'arrêt et la dyskinésie à la fin de la MP. Il est administré uniquement par injections intermittentes ou par perfusions sous-cutanées continues . Étant donné que les effets secondaires tels que la confusion et les hallucinations sont fréquents, les personnes recevant un traitement par apomorphine doivent être étroitement surveillées. Deux agonistes dopaminergiques administrés via des patchs cutanés ( lisuride et rotigotine ) sont utiles pour les personnes aux stades initiaux et éventuellement pour contrôler les états dans les états avancés.

Inhibiteurs de la MAO-B

Les inhibiteurs de la MAO-B ( safinamide , sélégiline et rasagiline ) augmentent la quantité de dopamine dans les noyaux gris centraux en inhibant l'activité de la monoamine oxydase B , une enzyme qui décompose la dopamine. Ils ont été trouvés pour aider à soulager les symptômes moteurs lorsqu'ils sont utilisés en monothérapie (seuls); lorsqu'ils sont utilisés en conjonction avec la lévodopa, ils réduisent le temps passé dans la phase « off ». Il a été démontré que la sélégiline retarde la nécessité d'administrer la lévodopa, ce qui suggère qu'elle pourrait être neuroprotectrice et ralentir la progression de la maladie (mais cela n'a pas été prouvé). Une première étude a indiqué que la sélégiline en association avec la lévodopa augmentait le risque de décès, mais cela a été réfuté.

Les effets secondaires courants sont les nausées, les étourdissements, l'insomnie, la somnolence et (dans la sélégiline et la rasagiline) l'hypotension orthostatique. Avec la dopamine, les MAO-B sont connus pour augmenter la sérotonine, il faut donc être prudent lorsqu'ils sont utilisés avec certains antidépresseurs en raison d'une affection potentiellement dangereuse connue sous le nom de syndrome sérotoninergique .

Autres médicaments

D'autres médicaments tels que l' amantadine et les anticholinergiques peuvent être utiles comme traitement des symptômes moteurs, mais les preuves à l'appui manquent de qualité, ce ne sont donc pas des traitements de premier choix. En plus des symptômes moteurs, la MP s'accompagne d'un large éventail de symptômes. Plusieurs médicaments ont été utilisés pour traiter certains de ces problèmes. Des exemples sont l'utilisation de la quétiapine pour la psychose, des inhibiteurs de la cholinestérase pour la démence et du modafinil pour la somnolence diurne excessive . En 2016, la pimavansérine a été approuvée pour la prise en charge de la psychose parkinsonienne . La doxépine et la rasagline peuvent réduire la fatigue physique dans la MP.

Opération

Placement d'une électrode dans le cerveau : La tête est stabilisée dans un cadre pour la chirurgie stéréotaxique .

Le traitement des symptômes moteurs par la chirurgie était autrefois une pratique courante, mais depuis la découverte de la lévodopa, le nombre d'opérations a diminué. Des études menées au cours des dernières décennies ont conduit à de grandes améliorations des techniques chirurgicales, de sorte que la chirurgie est à nouveau utilisée chez les personnes atteintes de MP avancée pour lesquelles la pharmacothérapie n'est plus suffisante. La chirurgie de la MP peut être divisée en deux groupes principaux : la stimulation cérébrale lésionnelle et profonde (DBS). Les zones cibles pour la DBS ou les lésions comprennent le thalamus , le globus pallidus ou le noyau sous - thalamique . La DBS implique l'implantation d'un dispositif médical appelé neurostimulateur , qui envoie des impulsions électriques à des parties spécifiques du cerveau. La DBS est recommandée aux personnes atteintes de la MP avec des fluctuations motrices et des tremblements insuffisamment contrôlés par les médicaments, ou à celles qui sont intolérantes aux médicaments, tant qu'elles n'ont pas de problèmes neuropsychiatriques graves. D'autres thérapies chirurgicales moins courantes impliquent la formation intentionnelle de lésions pour supprimer l'hyperactivité de zones sous-corticales spécifiques . Par exemple, la pallidotomie implique la destruction chirurgicale du globus pallidus pour contrôler la dyskinésie.

Quatre zones du cerveau ont été traitées avec des stimulateurs neuraux dans la MP. Ce sont le globus pallidus interna, le thalamus, le noyau sous-thalamique et le noyau pédonculopontin . Le DBS du globus pallidus interna améliore la fonction motrice, tandis que le DBS du DBS thalamique améliore les tremblements, mais a peu d'effet sur la bradykinésie ou la rigidité. La DBS du noyau sous-thalamique est généralement évitée en cas d'antécédents de dépression ou de troubles neurocognitifs. La DBS du noyau sous-thalamique est associée à une diminution de la médication. Le noyau pédonculopontin DBS reste expérimental à l'heure actuelle. Généralement, le DBS est associé à une amélioration de 30 à 60 % des évaluations du score moteur.

Réhabilitation

Les programmes d'exercices sont recommandés chez les personnes atteintes de la MP. Certaines preuves montrent que les problèmes d'élocution ou de mobilité peuvent s'améliorer avec la rééducation, bien que les études soient rares et de faible qualité. L' exercice physique régulier avec ou sans thérapie physique peut être bénéfique pour maintenir et améliorer la mobilité, la flexibilité, la force, la vitesse de marche et la qualité de vie. Lorsqu'un programme d'exercices est exécuté sous la supervision d'un physiothérapeute, les symptômes moteurs, les fonctions mentales et émotionnelles, les activités de la vie quotidienne et la qualité de vie s'améliorent davantage par rapport à un programme d'exercices auto-supervisé à la maison. Les exercices cliniques peuvent être une intervention efficace ciblant le bien-être général des personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Une amélioration de la fonction motrice et une dépression peuvent survenir.

En améliorant la flexibilité et l'amplitude des mouvements pour les personnes souffrant de rigidité, des techniques de relaxation généralisées telles que le balancement doux se sont avérées réduire la tension musculaire excessive. D'autres techniques efficaces pour favoriser la relaxation comprennent les mouvements de rotation lents des extrémités et du tronc, l'initiation rythmique, la respiration diaphragmatique et les techniques de méditation . En ce qui concerne la démarche et la résolution des problèmes associés à la maladie, tels que l'hypokinésie, les mouvements de jambes et la diminution du balancement des bras, les physiothérapeutes disposent de diverses stratégies pour améliorer la mobilité fonctionnelle et la sécurité. Les domaines d'intérêt concernant la marche pendant les programmes de rééducation se concentrent sur l'amélioration de la vitesse de marche, la base de soutien, la longueur de la foulée et le mouvement du tronc et des bras. Les stratégies comprennent l'utilisation d'équipements d'assistance (marche à la perche et marche sur tapis roulant), les signaux verbaux (manuels, visuels et auditifs), les exercices (marches et modèles PNF) et la modification des environnements (surfaces, entrées, ouvert vs fermé). Les exercices de renforcement ont montré des améliorations de la force et de la fonction motrice chez les personnes présentant une faiblesse musculaire primaire et une faiblesse liée à l'inactivité avec une MP légère à modérée, mais les rapports montrent une interaction significative entre la force et le moment où les médicaments ont été pris. Par conséquent, les personnes atteintes de la MP devraient effectuer des exercices 45 minutes à une heure après les médicaments lorsqu'elles sont au mieux de leur forme. De plus, en raison de la posture fléchie vers l'avant et des dysfonctionnements respiratoires dans la MP avancée, les exercices de respiration diaphragmatique profonde sont bénéfiques pour améliorer la mobilité de la paroi thoracique et la capacité vitale. L'exercice peut améliorer la constipation. On ne sait pas si l'exercice réduit la fatigue physique dans la MP.

Il a été démontré que l'exercice de musculation augmente la dextérité manuelle chez les patients parkinsoniens après un exercice avec du mastic manuel. Cela affecte positivement la vie quotidienne lors de la préhension des patients parkinsoniens.

L'un des traitements les plus pratiqués pour les troubles de la parole associés à la MP est le traitement vocal Lee Silverman (LSVT). L'orthophonie et en particulier la LSVT peuvent améliorer la parole. L'ergothérapie (OT) vise à promouvoir la santé et la qualité de vie en aidant les personnes atteintes de la maladie à participer à autant d' activités de la vie quotidienne que possible. Peu d'études ont été menées sur l'efficacité de l'OT, et leur qualité est médiocre, bien qu'avec certaines indications qu'elle puisse améliorer les habiletés motrices et la qualité de vie pendant la durée de la thérapie.

Soins palliatifs

Les soins palliatifs sont des soins médicaux spécialisés pour les personnes atteintes de maladies graves, dont la maladie de Parkinson. L'objectif de cette spécialité est d'améliorer la qualité de vie de la personne atteinte de la MP et de sa famille en soulageant les symptômes, la douleur et le stress des maladies. La maladie de Parkinson n'étant pas une maladie curable, tous les traitements visent à ralentir le déclin et à améliorer la qualité de vie, et sont donc de nature palliative.

Les soins palliatifs devraient être impliqués plus tôt, plutôt que plus tard, dans l'évolution de la maladie. Les spécialistes des soins palliatifs peuvent aider avec les symptômes physiques, les facteurs émotionnels tels que la perte de fonction et d'emploi, la dépression, la peur et les problèmes existentiels.

En plus d'offrir un soutien émotionnel à la fois à la personne touchée et à sa famille, les soins palliatifs jouent un rôle important dans la réalisation des objectifs des soins. Les personnes atteintes de la MP peuvent avoir de nombreuses décisions difficiles à prendre au fur et à mesure que la maladie progresse, telles que des souhaits pour une sonde d'alimentation , un ventilateur non invasif ou une trachéotomie , des souhaits pour ou contre la réanimation cardio-pulmonaire , et quand utiliser les soins palliatifs. Les membres de l'équipe de soins palliatifs peuvent aider à répondre aux questions et guider les personnes atteintes de la MP sur ces sujets complexes et émotionnels pour les aider à prendre la meilleure décision en fonction de leurs propres valeurs.

Les muscles et les nerfs qui contrôlent le processus digestif peuvent être affectés par la MP, ce qui entraîne une constipation et une gastroparésie (les aliments restent dans l'estomac pendant une période plus longue que la normale). Une alimentation équilibrée, basée sur des évaluations nutritionnelles périodiques, est recommandée et doit être conçue pour éviter la perte ou la prise de poids et minimiser les conséquences d'un dysfonctionnement gastro-intestinal. Au fur et à mesure que la maladie progresse, des difficultés de déglutition ( dysphagie ) peuvent apparaître. Dans de tels cas, l'utilisation d' agents épaississants pour la consommation de liquide et une posture droite lorsque vous mangez peuvent être utiles ; les deux mesures réduisent le risque d'étouffement. Une gastrostomie pour livrer la nourriture directement dans l'estomac est possible dans les cas graves.

La lévodopa et les protéines utilisent le même système de transport dans l'intestin et la barrière hémato-encéphalique, se faisant ainsi concurrence pour l'accès. Les prendre ensemble entraîne une réduction de l'efficacité du médicament. Par conséquent, lorsque la lévodopa est introduite, une consommation excessive de protéines est déconseillée et un régime méditerranéen bien équilibré est recommandé. Aux stades avancés, un apport supplémentaire de produits à faible teneur en protéines tels que le pain ou les pâtes est recommandé pour des raisons similaires. Pour minimiser l'interaction avec les protéines, la lévodopa doit être prise 30 minutes avant les repas. Dans le même temps, les schémas thérapeutiques pour la MP restreignent les protéines pendant le petit-déjeuner et le déjeuner, permettant un apport en protéines le soir.

Pronostic

Fardeau mondial de la maladie de Parkinson, mesuré en années de vie ajustées sur l' incapacité pour 100 000 habitants en 2004

La MP progresse invariablement avec le temps. Une méthode d'évaluation de la gravité connue sous le nom d' échelle d'évaluation unifiée de la maladie de Parkinson (UPDRS) est la mesure la plus couramment utilisée pour une étude clinique. Une version modifiée connue sous le nom de MDS-UPDRS est également parfois utilisée. Une méthode de mise à l'échelle plus ancienne connue sous le nom d'échelle Hoehn et Yahr (publiée à l'origine en 1967), et une échelle similaire connue sous le nom d'échelle Hoehn et Yahr modifiée, ont également été couramment utilisées. L'échelle de Hoehn et Yahr définit cinq étapes fondamentales de progression.

Les symptômes moteurs, s'ils ne sont pas traités, évoluent de manière agressive dans les premiers stades de la maladie et plus lentement par la suite. Non traités, les individus devraient perdre leur autonomie ambulatoire au bout de huit ans en moyenne et être alités au bout de 10 ans. Cependant, il est rare de trouver des personnes non traitées de nos jours. Les médicaments ont amélioré le pronostic des symptômes moteurs, tout en étant une nouvelle source de handicap, en raison des effets indésirables de la lévodopa après des années d'utilisation. Chez les personnes prenant de la lévodopa, le temps de progression des symptômes vers un stade de forte dépendance de la part des soignants peut être supérieur à 15 ans. Il est difficile de prédire l'évolution que prendra la maladie pour un individu donné. L'âge est le meilleur prédicteur de la progression de la maladie. Le taux de déclin moteur est plus élevé chez les personnes ayant moins de troubles au moment du diagnostic, tandis que les troubles cognitifs sont plus fréquents chez ceux qui ont plus de 70 ans au début des symptômes.

Étant donné que les thérapies actuelles améliorent les symptômes moteurs, le handicap est actuellement principalement lié aux caractéristiques non motrices de la maladie. Néanmoins, la relation entre la progression de la maladie et le handicap n'est pas linéaire. Le handicap est initialement lié à des symptômes moteurs. À mesure que la maladie progresse, le handicap est davantage lié à des symptômes moteurs qui ne répondent pas de manière adéquate aux médicaments, tels que des difficultés de déglutition/d'élocution et des problèmes de marche/d'équilibre ; et aussi aux complications induites par la lévodopa, qui apparaissent chez jusqu'à 50 % des individus après 5 ans d'utilisation de la lévodopa. Enfin, après dix ans, la plupart des personnes atteintes de la maladie présentent des troubles autonomes, des problèmes de sommeil, des altérations de l'humeur et un déclin cognitif. Tous ces symptômes, en particulier le déclin cognitif, augmentent considérablement le handicap.

L' espérance de vie des personnes atteintes de la MP est réduite. Les taux de mortalité sont environ le double de ceux des personnes non affectées. Le déclin cognitif et la démence, la vieillesse au début, un état pathologique plus avancé et la présence de problèmes de déglutition sont tous des facteurs de risque de mortalité . Un modèle de maladie principalement caractérisé par des tremblements par opposition à une rigidité, cependant, prédit une survie améliorée. La mort par pneumonie par aspiration est deux fois plus fréquente chez les personnes atteintes de la MP que dans la population en bonne santé.

En 2016, la MP a entraîné environ 211 000 décès dans le monde, soit une augmentation de 161 % depuis 1990. Le taux de mortalité global a augmenté de 19 % pour atteindre 1,81 pour 100 000 personnes au cours de cette période.

Épidémiologie

Décès par MP par million de personnes en 2012
  0–1
  2-4
  5-6
  7–8
  9-10
  11–12
  13-17
  18-36
  37–62
  63–109

La MP est la deuxième maladie neurodégénérative la plus courante après la maladie d'Alzheimer et touche environ sept millions de personnes dans le monde et un million de personnes aux États-Unis. La proportion dans une population à un moment donné est d'environ 0,3 % dans les pays industrialisés. La MP est plus fréquente chez les personnes âgées et les taux passent de 1 % chez les plus de 60 ans à 4 % de la population de plus de 80 ans. L'âge moyen d'apparition est d'environ 60 ans, bien que 5 à 10 % des cas soient classés comme jeunes. le début de la MP, commence entre 20 et 50 ans. Les hommes sont plus souvent touchés que les femmes dans un rapport d'environ 3:2. La MP peut être moins répandue chez les personnes d'ascendance africaine et asiatique, bien que cette conclusion soit contestée. Le nombre de nouveaux cas par an de MP se situe entre 8 et 18 pour 100 000 années-personnes.

Le taux ajusté selon l'âge de la maladie de Parkinson en Estonie est de 28,0/100 000 personnes-années. Le taux estonien est resté stable entre 2000 et 2019.

Histoire

Jean-Martin Charcot , qui a apporté d'importantes contributions à la compréhension de la maladie et a proposé son nom actuel en l'honneur de James Parkinson

Plusieurs sources anciennes, dont un papyrus égyptien , un traité de médecine ayurvédique , la Bible et les écrits de Galien , décrivent des symptômes ressemblant à ceux de la MP. Après Galien, il n'y a aucune référence sans ambiguïté liée à PD jusqu'au 17ème siècle. Aux XVIIe et XVIIIe siècles, plusieurs auteurs ont écrit sur des éléments de la maladie, dont Sylvius , Gaubius , Hunter et Chomel .

En 1817, un médecin anglais, James Parkinson , publia son essai rapportant six cas de paralysie agitante. Un essai sur la paralysie tremblante a décrit le tremblement caractéristique au repos, une posture et une démarche anormales, une paralysie et une diminution de la force musculaire, ainsi que la façon dont la maladie progresse au fil du temps. Les premiers neurologues qui ont approfondi la connaissance de la maladie incluent Trousseau , Gowers , Kinnier Wilson et Erb , et plus particulièrement Jean-Martin Charcot , dont les études entre 1868 et 1881 ont été un jalon dans la compréhension de la maladie. Entre autres avancées, il a fait la distinction entre rigidité, faiblesse et bradykinésie. Il a également défendu le changement de nom de la maladie en l'honneur de James Parkinson.

En 1912, Frederic Lewy décrivit des particules microscopiques dans des cerveaux affectés, appelés plus tard corps de Lewy. En 1919, Konstantin Tretiakoff a rapporté que la substance noire était la principale structure cérébrale affectée, mais cette découverte n'a pas été largement acceptée jusqu'à ce qu'elle soit confirmée par d'autres études publiées par Rolf Hassler en 1938. Les changements biochimiques sous-jacents dans le cerveau ont été identifiés dans les années 1950. , en grande partie grâce aux travaux d' Arvid Carlsson sur le neurotransmetteur dopamine et d' Oleh Hornykiewicz sur son rôle sur la MP. En 1997, l'alpha-synucléine s'est avérée être le composant principal des corps de Lewy par Spillantini , Trojanowski , Goedert et d'autres.

Les anticholinergiques et la chirurgie (lésion de la voie corticospinale ou de certaines structures des noyaux gris centraux) étaient les seuls traitements jusqu'à l'arrivée de la lévodopa, ce qui a considérablement réduit leur utilisation. La lévodopa a été synthétisée pour la première fois en 1911 par Casimir Funk , mais elle a reçu peu d'attention jusqu'au milieu du 20e siècle. Il est entré dans la pratique clinique en 1967 et a provoqué une révolution dans la gestion de la MP. À la fin des années 1980, la stimulation cérébrale profonde introduite par Alim Louis Benabid et ses collègues de Grenoble , en France, est apparue comme un traitement possible.

Société et culture

Coût

Logo « Sensibilisation à Parkinson » avec le symbole de la tulipe rouge

Les coûts de la DP pour la société sont élevés, mais les calculs précis sont difficiles en raison de problèmes méthodologiques dans la recherche et des différences entre les pays. Le coût annuel au Royaume-Uni est estimé entre 49 et 3,3 milliards de livres sterling, tandis que le coût par personne touchée par an aux États-Unis est probablement d'environ 10 000 dollars et le fardeau total d'environ 23 milliards de dollars. La part la plus importante des coûts directs provient des soins aux patients hospitalisés et des maisons de soins infirmiers, tandis que la part provenant des médicaments est considérablement plus faible. Les coûts indirects sont élevés, en raison de la productivité réduite et du fardeau des soignants. En plus des coûts économiques, la MP réduit la qualité de vie des personnes atteintes de la maladie et de leurs aidants.

Plaidoyer

L'anniversaire de James Parkinson, le 11 avril, a été désigné Journée mondiale de la maladie de Parkinson. Une tulipe rouge a été choisie par les organisations internationales comme symbole de la maladie en 2005 ; il représente le cultivar de tulipe 'James Parkinson' , enregistré en 1981 par un horticulteur néerlandais. Les organisations de défense comprennent la National Parkinson Foundation , qui a fourni plus de 180 millions de dollars en soins, recherche et services de soutien depuis 1982, la Parkinson's Disease Foundation , qui a distribué plus de 115 millions de dollars pour la recherche et près de 50 millions de dollars pour des programmes d'éducation et de défense des droits depuis sa création. fondation en 1957 par William Black; l' American Parkinson Disease Association , fondée en 1961 ; et l' Association européenne de la maladie de Parkinson , fondée en 1992.

Cas notables

Muhammad Ali au Forum économique mondial de Davos , à l'âge de 64 ans. Il avait montré des signes de parkinsonisme depuis l'âge de 38 ans jusqu'à sa mort.

L'acteur Michael J. Fox est atteint de la maladie de Parkinson et a considérablement augmenté la sensibilisation du public à la maladie. Après le diagnostic, Fox a embrassé sa maladie de Parkinson dans des rôles à la télévision, agissant parfois sans médicament, pour illustrer davantage les effets de la maladie. Il a écrit deux autobiographies dans lesquelles son combat contre la maladie joue un rôle majeur, et a comparu devant le Congrès des États-Unis sans médicament pour illustrer les effets de la maladie. La Fondation Michael J. Fox vise à développer un remède contre la maladie de Parkinson. Fox a reçu un doctorat honorifique en médecine du Karolinska Institutet pour ses contributions à la recherche sur la maladie de Parkinson.

Le cycliste professionnel et médaillé olympique Davis Phinney , qui a reçu un diagnostic de maladie de Parkinson précoce à l'âge de 40 ans, a créé la Fondation Davis Phinney en 2004 pour soutenir la recherche sur la MP, en se concentrant sur la qualité de vie des personnes atteintes de la maladie.

Le boxeur Muhammad Ali a montré des signes de MP à l'âge de 38 ans, mais n'a été diagnostiqué qu'à l'âge de 42 ans et a été qualifié de "patient de Parkinson le plus célèbre au monde". Qu'il ait eu la maladie de Parkinson ou un parkinsonisme lié à la boxe n'est pas résolu.

Au moment de son suicide en 2014, Robin Williams , l'acteur et comédien américain, avait été diagnostiqué avec la MP. Selon sa veuve, son autopsie a révélé une maladie à corps de Lewy diffuse, tandis que l'autopsie a utilisé le terme de démence à corps de Lewy diffuse . Dennis Dickson, porte-parole de la Lewy Body Dementia Association, a clarifié la distinction en déclarant que la démence diffuse à corps de Lewy est plus communément appelée maladie diffuse à corps de Lewy et fait référence au processus pathologique sous-jacent. Ian G. McKeith , professeur et chercheur sur les démences à corps de Lewy, a déclaré que les symptômes de Williams et les résultats de l'autopsie s'expliquaient par la démence à corps de Lewy .

Recherche

Aucun médicament modificateur de la maladie (médicament ciblant les causes ou les dommages) n'est approuvé pour la maladie de Parkinson, c'est donc un axe majeur de la recherche sur la maladie de Parkinson. Les axes de recherche actifs comprennent la recherche de nouveaux modèles animaux de la maladie et des études sur l'utilité potentielle de la thérapie génique , des greffes de cellules souches et des agents neuroprotecteurs .

Modèles animaux

On ne sait pas que la maladie de Parkinson se produit naturellement chez d'autres espèces que les humains, bien que des modèles animaux qui présentent certaines caractéristiques de la maladie soient utilisés dans la recherche. L'apparition du parkinsonisme au début des années 1980 dans un groupe de toxicomanes qui ont consommé un lot contaminé de l' opiacé synthétique MPPP a conduit à la découverte du MPTP chimique en tant qu'agent qui provoque le parkinsonisme chez les primates non humains et les humains. D'autres modèles prédominants à base de toxines utilisent l'insecticide roténone , l'herbicide paraquat et le fongicide maneb . Les modèles basés sur les toxines sont les plus couramment utilisés chez les primates . Des modèles de rongeurs transgéniques qui reproduisent divers aspects de la MP ont été développés. L'utilisation de la neurotoxine 6-hydroxydopamine crée un modèle de MP chez le rat en ciblant et en détruisant les neurones dopaminergiques de la voie nigrostriée lorsqu'ils sont injectés dans la substance noire.

Thérapie génique

La thérapie génique implique généralement l'utilisation d'un virus non infectieux (c'est-à-dire un vecteur viral tel que le virus adéno-associé ) pour transporter du matériel génétique dans une partie du cerveau. Plusieurs approches ont été essayées. Ces approches ont impliqué l'expression de facteurs de croissance pour tenter de prévenir les dommages ( Neurturine - un facteur de croissance de la famille GDNF ), et des enzymes telles que l'acide glutamique décarboxylase ( GAD - l'enzyme qui produit le GABA ), la tyrosine hydroxylase (l'enzyme qui produit L -DOPA) et la catéchol-O-méthyl transférase (COMT - l'enzyme qui convertit la L-DOPA en dopamine). Aucun problème de sécurité n'a été signalé, mais les approches ont largement échoué dans les essais cliniques de phase 2. L'administration de GAD s'est révélée prometteuse dans les essais de phase 2 en 2011, mais bien qu'efficace pour améliorer la fonction motrice, elle était inférieure à la DBS. Des études de suivi dans la même cohorte ont suggéré une amélioration persistante.

Traitements neuroprotecteurs

Plusieurs composés chimiques, tels que le GDNF (structure chimique illustrée) ont été proposés comme neuroprotecteurs dans la MP, mais leur efficacité n'a pas été prouvée.

Les recherches sur la neuroprotection sont à la pointe de la recherche sur la MP. Plusieurs molécules ont été proposées comme traitements potentiels. Cependant, aucun d'entre eux n'a été démontré de manière concluante pour réduire la dégénérescence. Les agents actuellement à l'étude comprennent les antiglutamatergiques , les inhibiteurs de la monoamine oxydase ( sélégiline , rasagiline ), les promitochondries ( coenzyme Q10 , créatine ), les inhibiteurs calciques ( isradipine ) et les facteurs de croissance ( GDNF ). La réduction de la pathologie de l' alpha-synucléine est un axe majeur de la recherche préclinique. Un vaccin qui prépare le système immunitaire humain à détruire l' alpha-synucléine , le PD01A (développé par la société autrichienne Affiris), est entré dans les essais cliniques et un rapport de phase 1 en 2020 a suggéré l'innocuité et la tolérabilité. En 2018, un anticorps, PRX002/RG7935, a montré des preuves d'innocuité préliminaires dans les essais de stade I soutenant la poursuite des essais de stade II.

Thérapies cellulaires

Depuis le début des années 1980, des tissus fœtaux , porcins , carotidiens ou rétiniens sont utilisés dans les greffes cellulaires , dans lesquelles des cellules dissociées sont injectées dans la substance noire dans l'espoir qu'elles s'intègrent dans le cerveau d'une manière qui remplace la dopamine. produire des cellules qui ont été perdues. Ces sources de tissus ont été largement remplacées par des neurones dopaminergiques dérivés de cellules souches pluripotentes induites , car on pense que cela représente une source de tissus plus réalisable. Les premières preuves ont montré que les greffes de cellules productrices de dopamine mésencéphalique étaient bénéfiques, mais les essais en double aveugle à ce jour n'ont pas déterminé de bénéfice à long terme. Un autre problème important était la libération excessive de dopamine par le tissu transplanté, entraînant une dyskinésie . En 2020, un premier essai clinique sur l'homme a rapporté la transplantation de cellules souches pluripotentes induites dans le cerveau d'une personne souffrant de MP.

Autre

La stimulation magnétique transcrânienne répétitive améliore temporairement les dyskinésies induites par la lévodopa. Son utilité en DP est un sujet de recherche ouvert. Plusieurs nutriments ont été proposés comme traitements possibles ; cependant, il n'y a aucune preuve que les vitamines ou les additifs alimentaires améliorent les symptômes. Aucune preuve ne prouve que l' acupuncture et la pratique du Qi Gong , ou du T'ai-chi , aient un effet sur l'évolution de la maladie ou des symptômes.

Le rôle de l' axe intestin-cerveau et de la flore intestinale dans la MP est devenu un sujet d'étude dans les années 2010, en commençant par des travaux sur des souris transgéniques sans germe, chez lesquelles les transplantations fécales de personnes atteintes de MP ont eu de pires résultats. Certaines études chez l'homme ont montré une corrélation entre les schémas de dysbiose dans la flore intestinale chez les personnes atteintes de la MP, et ces schémas, ainsi qu'une mesure de la gravité de la constipation, pourraient diagnostiquer la MP avec une spécificité de 90 % mais une sensibilité de seulement 67 %. À partir de 2017, certains scientifiques ont émis l'hypothèse que les changements dans la flore intestinale pourraient être un site précoce de la pathologie de la MP, ou pourraient faire partie de la pathologie. Les preuves indiquent que le microbiote intestinal peut produire des lipopolysaccharides qui interfèrent avec la fonction normale de l'α-synucléine.

Des projets ont été entrepris pour explorer les antagonistes des récepteurs de l' adénosine (en particulier A 2A ) comme voie pour de nouveaux médicaments pour la maladie de Parkinson. Parmi ceux-ci, l' istradefylline est devenue le médicament le plus efficace et a été approuvée pour un usage médical aux États-Unis en 2019. Elle est approuvée en tant que traitement d'appoint au régime lévodopa/carbidopa.

Les références

Liens externes

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