Phénelzine - Phenelzine

Phénelzine
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Donnée clinique
Appellations commerciales Nardil
AHFS / Drugs.com Monographie
MedlinePlus a682089
Données de licence

Catégorie grossesse
Voies
administratives
Par la bouche
code ATC
Statut légal
Statut légal
Données pharmacocinétiques
Métabolisme Le foie
Demi-vie d' élimination 11,6 heures
Excrétion Urine
Identifiants
  • 2-phényléthylhydrazine
Numero CAS
CID PubChem
IUPHAR/BPS
Banque de médicaments
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
Tableau de bord CompTox ( EPA )
Carte d'information de l'ECHA 1000.108 Modifiez ceci sur Wikidata
Données chimiques et physiques
Formule C 8 H 12 N 2
Masse molaire 136,198  g·mol -1
Modèle 3D ( JSmol )
Point d'ébullition 74 °C (165 °F)
  • N(N)CCc1ccccc1
  • InChI=1S/C8H12N2/c9-10-7-6-8-4-2-1-3-5-8/h1-5,10H,6-7,9H2 ChèqueOui
  • Clé : RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N ChèqueOui
  (Vérifier)

La Phenelzine , vendue sous la marque Nardil , entre autres, est un inhibiteur non sélectif et irréversible de la monoamine oxydase (IMAO) de la classe des hydrazines qui est utilisé comme antidépresseur et anxiolytique . Avec la tranylcypromine et l' isocarboxazide , la phénelzine est l'un des rares IMAO non sélectifs et irréversibles encore largement utilisés en clinique. Il est pris par voie orale.

En juin 2020, la Therapeutic Goods Administration (TGA) a signalé que la disponibilité de la phénelzine avait été interrompue en Australie en raison de problèmes mondiaux liés à la fabrication de l'ingrédient pharmaceutique actif. Cependant, les produits à base de phénelzine non approuvés peuvent être accessibles par des voies alternatives, telles que le programme d'accès spécial (SAS) administré par la TGA. En octobre 2020, la TGA a autorisé deux sponsors à fournir une marque de phénelzine enregistrée à l'étranger en Australie. En mai 2020, le Specialist Pharmacy Service au Royaume-Uni a signalé l'indisponibilité de la phénelzine auprès du seul fournisseur. En juillet 2020, des stocks de capsules spéciales de phenelzine 15 mg sans licence sont devenus disponibles pour les patients britanniques. En février 2021, Phenelzine est de nouveau disponible en Australie en tant que médicament subventionné par le biais du Pharmaceutical Benefits Scheme .

Les indications

Phenelzine est utilisé principalement dans le traitement du trouble dépressif majeur (TDM). Les patients présentant une symptomatologie dépressive caractérisée comme « atypique », « non endogène » et/ou « névrotique » répondent particulièrement bien à la phénelzine. Le médicament est également utile chez les patients qui ne répondent pas favorablement aux traitements de première et de deuxième intention de la dépression, ou qui sont « résistants aux traitements ». En plus d'être un traitement reconnu du trouble dépressif majeur, la phénelzine est efficace dans le traitement de la dysthymie , de la dépression bipolaire (TB), du trouble panique (PD), du trouble d'anxiété sociale , de la boulimie , du trouble de stress post-traumatique (SSPT) et des troubles obsessionnels compulsifs. trouble (TOC). La phenelzine s'est montrée prometteuse dans un essai clinique de phase II de mars 2020 dans le traitement du cancer de la prostate .

Pharmacologie

Pharmacodynamique

La phénelzine est un inhibiteur non sélectif et irréversible de l' enzyme monoamine oxydase (MAO). Il inhibe les deux isoformes respectives de MAO, MAO-A et MAO-B , et le fait presque également, avec une légère préférence pour la première. En inhibant la MAO, la phénelzine empêche la dégradation des neurotransmetteurs monoamines sérotonine , mélatonine , noradrénaline , épinéphrine et dopamine , ainsi que des neuromodulateurs à base d' amines traces comme la phénéthylamine , la tyramine , l' octopamine et la tryptamine . Cela conduit à une augmentation des concentrations extracellulaires de ces substances neurochimiques et donc à une altération de la neurochimie et de la neurotransmission . Cette action est considérée comme le principal médiateur des bénéfices thérapeutiques de la phénelzine .

La phénelzine et ses métabolites inhibent également dans une moindre mesure au moins deux autres enzymes, dont l' alanine transaminase (ALA-T) et l'acide -aminobutyrique transaminase (GABA-T), cette dernière n'étant pas causée par la phénelzine elle-même, mais par un métabolite de la phénelzine, la phényléthylidènehydrazine (PEH). En inhibant l'ALA-T et le GABA-T, la phénelzine provoque une augmentation des taux d' alanine et de GABA dans le cerveau et le corps. Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central des mammifères et est très important pour la suppression normale de l'anxiété, du stress et de la dépression. L'action de la phenelzine dans l'augmentation des concentrations de GABA peut contribuer de manière significative à ses propriétés antidépressives, et notamment anxiolytiques/antipaniques, ces dernières ayant été considérées comme supérieures à celles des autres antidépresseurs. En ce qui concerne l'inhibition de l'ALA-T, bien que les conséquences de la désactivation de cette enzyme ne soient actuellement pas bien comprises, certaines preuves suggèrent que c'est cette action des hydrazines (y compris la phénelzine) qui peut être responsable de l'incidence occasionnelle d' hépatite et de foie. échec .

Il a également été démontré que la phenelzine se métabolise en phénéthylamine (PEA). Le PEA agit comme un agent libérant de la noradrénaline et de la dopamine, et cela se produit de la même manière que l' amphétamine (très similaire dans la structure) en étant absorbé dans les vésicules, et en déplaçant et en provoquant la libération de ces monoamines (bien qu'avec une pharmacocinétique très différente telle comme une durée d'action beaucoup plus courte). Bien qu'il s'agisse bien du même mécanisme auquel certains (mais pas tous) des effets de l'amphétamine sont attribuables, ce n'est pas si rare une propriété parmi les phénéthylamines en général, dont beaucoup n'ont pas de propriétés psychoactives comparables à l'amphétamine. L'amphétamine est différente en ce qu'elle se lie avec une grande affinité aux pompes de recapture de la dopamine, de la noradrénaline et de la sérotonine, ce que la phénéthylamine et les molécules apparentées peuvent également dans une certaine mesure, mais avec beaucoup moins de puissance, de sorte qu'elle est fondamentalement insignifiante en comparaison. Et, étant souvent métabolisé trop rapidement ou n'ayant pas la solubilité lui permettant d'avoir un effet psychostimulant chez l'homme. Les affirmations selon lesquelles la phénéthylamine a des effets comparables ou à peu près similaires aux psychostimulants tels que l'amphétamine lorsqu'elle est administrée sont mal interprétées. La phénéthylamine n'a pas d'effets évidents, facilement discernables et induits de manière fiable lorsqu'elle est administrée à l'homme. L'amélioration des niveaux de PEA par Phenelzine peut contribuer davantage à ses effets antidépresseurs globaux dans une certaine mesure. De plus, la phénéthylamine est un substrat pour la MAO-B, et il a été démontré que le traitement avec des IMAO qui inhibent la MAO-B, tels que la phénelzine, élève systématiquement et significativement ses concentrations.

Phenelzine nécessite généralement six à huit semaines de traitement, et une dose minimale de 60 mg/jour, pour obtenir des effets thérapeutiques. La raison du retard de l'effet thérapeutique n'est pas entièrement comprise, mais on pense qu'elle est due à de nombreux facteurs, notamment l'atteinte de niveaux d'inhibition de la MAO à l'état d'équilibre et les adaptations résultantes des niveaux moyens de neurotransmetteurs, la possibilité d'une désensibilisation nécessaire des autorécepteurs qui inhibent normalement la libération de neurotransmetteurs tels que la sérotonine et la dopamine, ainsi que la régulation à la hausse d'enzymes telles que la sérotonine N-acétyltransférase . Typiquement, une réponse thérapeutique aux IMAO est associée à une inhibition d'au moins 80 à 85 % de l'activité de la monoamine oxydase.

Pharmacocinétique

Comprimés de Phénelzine 15 mg.

La phénelzine est administrée par voie orale sous forme de sulfate de phénelzine et est rapidement absorbée par le tractus gastro-intestinal . Le temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale est de 43 minutes et la demi-vie est de 11,6 heures. Contrairement à la plupart des autres médicaments, la phénelzine désactive de manière irréversible la MAO et, par conséquent, elle n'a pas nécessairement besoin d'être présente dans le sang à tout moment pour que ses effets perdurent. Pour cette raison, à l'arrêt du traitement à la phénelzine, ses effets ne disparaissent généralement pas tant que le corps n'a pas reconstitué ses réserves d'enzymes, un processus qui peut prendre jusqu'à 2 à 3 semaines.

La phénelzine est principalement métabolisée dans le foie et ses métabolites sont excrétés dans l'urine. L'oxydation est la routine principale du métabolisme, et les principaux métabolites sont l'acide phénylacétique et l'acide parahydroxyphénylacétique, récupérés à hauteur d'environ 73 % de la dose excrétée de phénelzine dans l'urine au cours des 96 heures suivant l'administration de doses uniques. L'acétylation en N 2 -acétylphénelzine est une voie mineure. La phénelzine peut également interagir avec les enzymes du cytochrome P450, inactivant ces enzymes par la formation d'un adduit d'hème. Comme mentionné ci-dessus, deux autres métabolites mineurs de la phénelzine comprennent la phényléthylidènehydrazine et la phénéthylamine.

Effets indésirables

Les effets secondaires courants de la phénelzine peuvent inclure étourdissements , vision floue , bouche sèche , maux de tête , léthargie , sédation , somnolence , insomnie , anorexie , prise ou perte de poids , nausées et vomissements , diarrhée , constipation , rétention urinaire , mydriase , tremblements musculaires , hyperthermie , sudation , hypertension ou hypotension , hypotension orthostatique , paresthésie , hépatite et dysfonctionnement sexuel (consistant en une perte de libido et une anorgasmie ). Les effets secondaires rares habituellement observés uniquement chez les personnes sensibles peuvent inclure une hypomanie ou une manie , une psychose et une insuffisance hépatique aiguë , dont le dernier n'est généralement observé que chez les personnes présentant des lésions hépatiques préexistantes , la vieillesse , les effets à long terme de la consommation d' alcool , ou infection virale .

Interactions

Les IMAO ont certaines restrictions alimentaires et interactions médicamenteuses. La quantité de telles restrictions et interactions est bien moindre qu'on ne le pensait auparavant, et les IMAO sont généralement des médicaments sûrs lorsqu'ils sont administrés correctement. La crise hypertensive est généralement un événement rare lors de la prise d'IMAO, mais peut résulter de la surconsommation d' aliments contenant de la tyramine . En conséquence, les patients sous phénelzine et autres IMAO doivent éviter les quantités excessives de certains aliments contenant de la tyramine tels que les fromages vieillis et les charcuteries , entre autres. Le syndrome sérotoninergique peut résulter d'une interaction avec certains médicaments qui augmentent l'activité de la sérotonine, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine , les agents libérant la sérotonine et les agonistes de la sérotonine . Plusieurs décès ont été signalés en raison du syndrome sérotoninergique lié aux interactions médicamenteuses , comme dans le cas de Libby Zion .

Comme c'est le cas avec d'autres IMAO, la phénelzine et l'utilisation d' anesthésiques locaux et généraux suscitent des inquiétudes . Toute personne prenant de la phénelzine doit en informer son dentiste avant de procéder à une chirurgie dentaire, et son chirurgien dans tout autre contexte.

Phenelzine a également été liée à la vitamine B 6 carence . Il a été démontré que les transaminases telles que la GABA-transaminase dépendent de la vitamine B 6 et peuvent être impliquées dans un processus potentiellement lié, puisque le métabolite de la phénelzine, la phényléthylidènehydrazine (PEH), est un inhibiteur de la GABA transaminase. La phénelzine et la vitamine B 6 sont toutes deux rendues inactives lors de ces réactions. Pour cette raison, il peut être recommandé de se supplémenter en vitamine B 6 pendant la prise de phénelzine. La forme pyridoxine de B 6 est recommandée pour la supplémentation, car il a été démontré que cette forme réduisait la toxicité de l' hydrazine de la phénelzine et, en revanche, il a été démontré que la forme pyridoxal augmentait la toxicité des hydrazines.

Histoire

La synthèse de la phénelzine a été décrite pour la première fois par Emil Votoček et Otakar Leminger en 1932.

Voir également

Les références

Liens externes

  • "Phénelzine" . Portail d'information sur les médicaments . Bibliothèque nationale de médecine des États-Unis.