Résistance - Resistin
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La résistine, également connue sous le nom de facteur de sécrétion spécifique du tissu adipeux (ADSF) ou protéine riche en cystéine sécrétée spécifique aux myéloïdes régulés par C/EBP-epsilon (XCP1) est une hormone peptidique riche en cystéine dérivée du tissu adipeux qui, chez l'homme, est codée par le RETN gène .
Chez les primates , les porcs et les chiens, la résistine est sécrétée par les cellules immunitaires et épithéliales , tandis que, chez les rongeurs, elle est sécrétée par le tissu adipeux. La longueur du pré-peptide de résistine chez l'homme est de 108 résidus d' acides aminés et chez la souris et le rat, elle est de 114 aa ; le poids moléculaire est d'environ 12,5 kDa . La résistine est une hormone dérivée du tissu adipeux (similaire à une cytokine ) dont le rôle physiologique a fait l'objet de nombreuses controverses concernant son implication dans l' obésité et le diabète sucré de type II ( DT2 ).
Il a été démontré que la résistance provoque « des taux élevés de « mauvais » cholestérol ( lipoprotéines de basse densité ou LDL), augmentant le risque de maladie cardiaque [...] la résistance augmente la production de LDL dans les cellules hépatiques humaines et dégrade également les récepteurs LDL dans le foie . Par conséquent, le foie est moins capable d'éliminer le « mauvais » cholestérol de l'organisme. La résistine accélère l'accumulation de LDL dans les artères , ce qui augmente le risque de maladie cardiaque. [...] la résistine a un impact négatif sur les effets des statines , le principal médicament anti-cholestérol utilisé dans le traitement et la prévention des maladies cardiovasculaires ."
Découverte
La résistance a été découverte en 2001 par le groupe du Dr Mitchell A. Lazar de la faculté de médecine de l' Université de Pennsylvanie . Il a été appelé "résistine" en raison de la résistance à l' insuline observée chez les souris injectées avec de la résistine. La résistine s'est avérée être produite et libérée du tissu adipeux pour servir les fonctions endocriniennes probablement impliquées dans la résistance à l' insuline . Cette idée découle principalement d'études démontrant que les niveaux de résistine sérique augmentent avec l'obésité dans plusieurs systèmes modèles (humains, rats et souris ). Depuis ces observations, d'autres recherches ont lié la résistine à d'autres systèmes physiologiques tels que l' inflammation et l' homéostasie énergétique .
Cet article traite de la recherche actuelle proposant de lier la résistine à l'inflammation et à l'homéostasie énergétique, y compris son rôle présumé dans la résistance à l'insuline chez les sujets obèses, un sujet examiné par Vidal-Puig et O'Rahilly en 2001, et par MA Lazar en 2007.
Inflammation
L'inflammation est la première réponse immunitaire innée à une infection ou à une irritation résultant de l' accumulation de leucocytes ( neutrophiles , mastocytes , etc.) et de leur sécrétion de produits chimiques inflammatoires et biogènes tels que l' histamine , les prostaglandines et les cytokines pro-inflammatoires . Comme cité, il a été récemment découvert que la résistine participe également à la réponse inflammatoire.
Pour étayer davantage son profil inflammatoire, il a été démontré que la résistine augmente les événements transcriptionnels, entraînant une expression accrue de plusieurs cytokines pro-inflammatoires, notamment (mais sans s'y limiter) l' interleukine-1 (IL-1), l' interleukine-6 (IL- 6), l'interleukine-12 (IL-12) et le facteur de nécrose tumorale-α ( TNF-α ) d'une manière médiée par NF-κB (facteur nucléaire kappa-amplificateur de la chaîne légère des cellules B activées). Il a également été démontré que la résistine régule positivement la molécule d' adhésion intercellulaire 1 ( ICAM1 ) la molécule d'adhésion cellulaire vasculaire -1 ( VCAM1 ) et le ligand 2 de la chimiokine (CC motif) ( CCL2 ), qui sont tous occupés dans des voies chimiotactiques impliquées dans le recrutement des leucocytes. vers les sites d'infection. La résistance elle-même peut être régulée positivement par les interleukines et également par des antigènes microbiens tels que le lipopolysaccharide , qui sont reconnus par les leucocytes. Pris ensemble, parce que la résistine est réputée contribuer à la résistance à l'insuline, des résultats tels que ceux mentionnés suggèrent que la résistine peut être un lien dans l'association bien connue entre l'inflammation et la résistance à l'insuline.
Conformément, on s'attend à ce que, si la résistine sert effectivement de lien entre l'obésité et le DT2 tout en contribuant à la réponse inflammatoire, alors nous devrions également observer des augmentations proportionnelles de l'inflammation chronique en association avec l'obésité et la résistance à l'insuline. En fait, des données récentes ont montré que cette possibilité est bien le cas en démontrant des corrélations positives entre l'obésité, la résistance à l'insuline et l'inflammation chronique, que l'on pense être dirigée en partie par la signalisation de la résistine. Cette idée a récemment été remise en cause par une étude montrant que des niveaux accrus de résistine chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale chronique sont associés à une diminution de la fonction rénale et de l'inflammation, mais pas à la résistance à l'insuline. Néanmoins, en ce qui concerne la résistine et la réponse inflammatoire, nous pouvons conclure que la résistine présente effectivement les caractéristiques d'une cytokine pro-inflammatoire et pourrait agir comme un nœud clé dans les maladies inflammatoires avec ou sans résistance à l'insuline associée.
Cette adipokine est associée à des marqueurs d'inflammation dans le plasma séminal et les concentrations de résistine séminale sont positivement corrélées à celles de médiateurs pro-inflammatoires tels que l'interleukine-6 (IL-6), l'élastase et le facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α). Au cours de l'inflammation, les concentrations de cytokines et de ROS augmentent, ce qui peut avoir un eet délétère sur la fonction reproductrice masculine. une étude a montré qu'il y avait une corrélation négative entre les concentrations de résistine séminale et la motilité et la vitalité spermatiques (les concentrations séminales de résistine étaient significativement plus élevées en cas de spermatozoïdes leucocytaires ou si les patients étaient fumeurs)
Obésité et résistance à l'insuline
Arguments pour
Une grande partie des hypothèses sur le rôle de la résistine dans le métabolisme énergétique et le DT2 peut être dérivée d'études montrant de fortes corrélations entre la résistine et l'obésité. La croyance sous-jacente parmi ceux qui soutiennent cette théorie est que les niveaux de résistine sérique augmenteront avec l'augmentation de l' adiposité . À l'inverse, les taux de résistine sérique diminuent avec une diminution de l'adiposité après un traitement médical . Plus précisément, l'obésité centrale (tissu adipeux de la taille) semble être la principale région du tissu adipeux contribuant à l'augmentation des niveaux de résistine sérique. Ce fait prend des implications importantes compte tenu du lien bien compris entre l'obésité centrale et la résistance à l'insuline, deux particularités marquées du DT2.
Bien qu'il semble que les niveaux de résistine augmentent avec l'obésité, pouvons-nous conclure alors que de telles augmentations de résistine sérique sont responsables de la résistance à l' insuline qui semble être associée à une augmentation de l'adiposité ? De nombreux chercheurs dans leurs études respectives ont montré que c'est bien le cas en trouvant des corrélations positives entre les niveaux de résistine et la résistance à l'insuline . Cette découverte est également étayée par des études qui confirment une corrélation directe entre les niveaux de résistine et les sujets atteints de DT2. Si la résistine contribue à la pathogenèse de la résistance à l'insuline dans le DT2, alors la conception de médicaments pour favoriser une diminution de la résistine sérique chez les sujets DT2 pourrait offrir d'immenses avantages thérapeutiques.
Arguments contre
La quantité de preuves soutenant la théorie du lien résistine entre l'obésité et le DT2 est vaste. Néanmoins, cette théorie manque de soutien de l'ensemble de la communauté scientifique , car le nombre d'études présentant des preuves contre elle continue d'augmenter. De telles études ont trouvé une diminution significative des concentrations sériques de résistine avec une augmentation de l' adiposité , suggérant non seulement que la résistine est régulée à la baisse chez les sujets obèses, mais aussi que la diminution des niveaux de résistine peut contribuer aux liens entre l' obésité et le DT2. Des données contredisant l'idée que la perte de poids coïncide avec une diminution des concentrations sériques de résistine ont également été présentées ; ces études rapportent plutôt que la perte de poids est associée à des augmentations marquées de la résistine sérique. L'idée que la résistine lie l'obésité au DT2 est maintenant encore plus examinée, car des études récentes ont confirmé l'expression omniprésente de la résistine dans de nombreux tissus, plutôt que dans ceux qui caractérisent uniquement l'obésité, tels que les adipocytes.
Bien que presque autant de scientifiques s'opposent à la théorie que ceux qui la soutiennent, il existe suffisamment de preuves pour soutenir l'idée que la résistine a un rôle incomplètement défini dans l'homéostasie énergétique , tout en démontrant également des propriétés qui aident à inciter des réponses inflammatoires aux sites d' infection .
Structure
| Résistine | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifiants | |||||||||
| symbole | Résistine | ||||||||
| Pfam | PF06954 | ||||||||
| InterPro | IPR009714 | ||||||||
| SCOP2 | 1rgx / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| superfamille OPM | 384 | ||||||||
| protéine OPM | 1rgx | ||||||||
| |||||||||
Les structures cristallines de la résistine révèlent une composition inhabituelle de plusieurs sous-unités maintenues ensemble par des interactions non covalentes qui constituent sa structure. La structure cristalline montre un assemblage multimérique constitué de liaisons disulfure formant des hexamères. Chaque sous-unité protéique comprend un domaine "tête" en sandwich bêta riche en disulfure carboxy-terminal et un segment "queue" en hélice alpha amino-terminale. Les segments alpha-hélicoïdaux s'associent pour former des bobines à trois brins, et les liaisons disulfure interchaînes exposées à la surface médient la formation d'hexamères queue à queue. Le domaine globulaire de la résistine contient cinq liaisons disulfure (Cys35-Cys88, Cys47-Cys87, Cys56-Cys73, Cys58-Cys75 et Cys62-Cys77). Ceci suggère que le motif disulfure sera conservé.
Les liaisons disulfure interchaînes de la résistine et de la molécule de type résistine β (RELMß) sont nouvelles en ce qu'elles sont très solvantes lorsqu'elles sont exposées, allant de 84,6% à 89,5%. Une exposition moyenne aux solvants pour toutes les liaisons disulfure est de 9,9 % et de 16,7 % pour 1 209 liaisons disulfure interchaînes. Par conséquent, les liaisons disulfure les plus découvertes trouvées pour les protéines intactes sont les disulfures de la résistine en haute résolution.
Un mutant de résistine Cys6Ser était sensiblement plus puissant à la faible concentration et avait un effet plus important que la résistine de type sauvage à la concentration élevée. Ce résultat suggère que le traitement des liaisons disulfure intertrimères peut refléter une étape obligatoire vers l'activation. D'autres résultats suggèrent également que le mutant Cys6Ser et la résistine de type sauvage ciblent principalement le foie.
Les références
Liens externes
- Resistin à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis