L'acide rétinoïque - Retinoic acid

Acide tout-trans-rétinoïque
Formule topologique de l'acide rétinoïque
Modèle boule-et-bâton de la molécule d'acide rétinoïque
Noms
Nom IUPAC préféré
(2 E ,4 E ,6 E ,8 E )-3,7-Diméthyl-9-(2,6,6-triméthylcyclohex-1-én-1-yl)nona-2,4,6,8-tétraénoïque acide
Autres noms
vitamine A acide; RA
Identifiants
Modèle 3D ( JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
CID PubChem
UNII
  • InChI=1S/C20H28O2/c1-15(8-6-9-16(2)14-19(21)22)11-12-18-17(3)10-7-13-20(18,4) 5/h6,8-9,11-12,14H,7,10,13H2,1-5H3,(H,21,22)/b9-6+,12-11+,15-8+,16-14 +
    Clé : SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N
  • CC1=C(C(CCC1)(C)C)/C=C/C(=C/C=C/C(=C/C(=O)O)/C)/C
Propriétés
C 20 H 28 O 2
Masse molaire 300,43512 g/mol
Apparence poudre cristalline jaune à orange clair avec odeur florale caractéristique
Point de fusion 180 à 182 °C (356 à 360 °F; 453 à 455 K) cristaux d'éthanol
presque insoluble
Solubilité dans la graisse soluble
Composés apparentés
Composés apparentés
rétinol ; rétinienne ; bêta-carotène
Sauf indication contraire, les données sont données pour les matériaux dans leur état standard (à 25 °C [77 °F], 100 kPa).
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Références de l'infobox

L' acide rétinoïque (utilisé ici simplifié pour tout - trans acide rétinoïque) est un métabolite de la vitamine A 1 (tout - trans - rétinol ) qui médie les fonctions de la vitamine A 1 nécessaires à la croissance et le développement. All- trans acide rétinoïque est nécessaire chordés les animaux, qui comprend tous les animaux supérieurs de poissons à l' homme. Au début du développement embryonnaire , l' acide tout- trans- rétinoïque généré dans une région spécifique de l'embryon aide à déterminer la position le long de l'axe antérieur/postérieur de l'embryon en servant de molécule de signalisation intercellulaire qui guide le développement de la partie postérieure de l'embryon. Il agit par l'intermédiaire des gènes Hox , qui contrôlent en fin de compte la structuration antérieure/postérieure aux premiers stades du développement.

All- trans acide rétinoïque (ATRA) est le principal acide rétinoïque se produit, alors que les isomères comme 13- cis - et 9- cis acide rétinoïque sont également présents dans des niveaux beaucoup plus bas.

Le rôle clé de l' acide tout- trans- rétinoïque dans le développement embryonnaire est à l'origine de la forte tératogénicité des produits pharmaceutiques rétinoïdes, tels que l' isotrétinoïne ( acide 13- cis- rétinoïque) utilisé pour le traitement du cancer et de l' acné . Les mégadoses orales de vitamine A préformée ( palmitate de rétinyle ), et l' acide tout- trans- rétinoïque lui-même, ont également un potentiel tératogène par ce même mécanisme.

Mécanisme d'action biologique

All- trans de l' acide rétinoïque agit en se liant au récepteur de l' acide rétinoïque (RAR), qui est lié à l' ADN comme un hétérodimère avec le récepteur rétinoïde X (RXR de) dans les régions appelées éléments de réponse à l' acide rétinoïque (les rares). La liaison du ligand acide tout- trans- rétinoïque au RAR modifie la conformation du RAR, ce qui affecte la liaison d'autres protéines qui induisent ou répriment la transcription d'un gène voisin (y compris les gènes Hox et plusieurs autres gènes cibles). Les RAR assurent la médiation de la transcription de différents ensembles de gènes contrôlant la différenciation d'une variété de types cellulaires, ainsi les gènes cibles régulés dépendent des cellules cibles. Dans certaines cellules, l'un des gènes cibles est le gène du récepteur de l'acide rétinoïque lui - même ( RAR-beta chez les mammifères), qui amplifie la réponse. Le contrôle des niveaux d'acide rétinoïque est maintenu par une suite de protéines qui contrôlent la synthèse et la dégradation de l'acide rétinoïque.

La base moléculaire de l'interaction entre l' acide tout- trans- rétinoïque et les gènes Hox a été étudiée en utilisant une analyse de délétion chez des souris transgéniques portant des constructions de gènes rapporteurs GFP . De telles études ont identifié des RARE fonctionnels dans les séquences flanquantes de certains des gènes Hox les plus 3' (y compris Hoxa1, Hoxb1, Hoxb4, Hoxd4), suggérant une interaction directe entre les gènes et l'acide rétinoïque. Ces types d'études soutiennent fortement les rôles normaux des rétinoïdes dans la structuration de l'embryogenèse des vertébrés à travers les gènes Hox.

Biosynthèse

Tous -trans acide rétinoïque peut être produit dans le corps par deux étapes d'oxydation séquentielle qui convertissent tout - trans -rétinol à retinaldehyde à tout - trans l' acide rétinoïque, mais une fois produit , il ne peut pas être réduit à nouveau tout - trans -rétinol. Les enzymes qui génèrent de l'acide rétinoïque pour la régulation de l'expression des gènes comprennent la rétinol déshydrogénase (Rdh10) qui métabolise le rétinol en rétinaldéhyde, et trois types de rétinaldéhyde déshydrogénase , à savoir ALDH1A1 (RALDH1), ALDH1A2 (RALDH2) et ALDH1A3 (RALDH3) qui métabolisent le rétinaldéhyde en l'acide rétinoïque. Les enzymes qui métabolisent l'excès de rétinol tout- trans pour prévenir la toxicité comprennent l' alcool déshydrogénase et le cytochrome P450 (cyp26).

Fonctionne en l'absence de précurseurs

Tous -trans acide rétinoïque est responsable de la majeure partie de l'activité de la vitamine A 1 , économie d' effets de pigments visuels qui nécessitent de la rétine (rétinaldéhyde), et les effets du métabolisme cellulaire qui peuvent nécessiter rétinol lui - même. En outre, certaines fonctions biochimiques nécessaires pour la fertilité en vitamine A des mammifères mâles et femelles déficientes apparu à l' origine d'exiger tout - trans -rétinol pour le sauvetage, mais cela est dû à une exigence pour la conversion locale de tout - trans -rétinol à tout - trans rétinoïque acide, tel qu'administré, l'acide tout- trans- rétinoïque n'atteint pas certains tissus critiques à moins qu'il ne soit administré en quantités élevées. Ainsi, si les animaux ne sont nourris que tout - trans l' acide rétinoïque , mais pas de vitamine A 1 (tout - trans -rétinol ou de la rétine), ils souffrent aucun des retards de croissance ou la croissance des effets dommageables pour l' épithélium du manque de vitamine A 1 (y compris pas xérophtalmie ( sécheresse de la cornée). Ils souffrent de dégénérescence de la rétine et de cécité, en raison d'une déficience rétinienne.

De plus, les rats mâles privés de vitamine A 1 mais supplémentés en acide rétinoïque tout- trans présentent un hypogonadisme et une stérilité en raison du manque de synthèse locale d'acide rétinoïque dans les testicules; un traitement similaire de rats femelles provoque une infertilité due à une résorption fœtale causée par un manque de synthèse locale d'acide rétinoïque dans l'embryon. La synthèse d'acide rétinoïque dans les testicules est principalement catalysée par l'aldéhyde déshydrogénase ALDH1A2 (RALDH2). La suppression de cette enzyme a été proposée comme un moyen possible de fabriquer une pilule contraceptive masculine, car l'acide rétinoïque est nécessaire à la spermatogenèse chez l'homme, tout comme chez le rat.

Fonction dans le développement embryonnaire

Al - trans de l' acide rétinoïque (ATRA) est un morphogène molécule de signalisation, ce qui signifie qu'elle est dépendante de la concentration; des malformations peuvent survenir lorsque la concentration d'ATRA est en excès ou déficiente. D'autres molécules qui interagissent avec l'ATRA sont les gènes FGF8 , Cdx et Hox, tous participant au développement de diverses structures au sein de l'embryon. Par exemple, l'ATRA joue un rôle important dans l'activation des gènes Hox nécessaires au développement du cerveau postérieur . Le cerveau postérieur, qui se différencie plus tard en tronc cérébral , sert de centre de signalisation majeur définissant la frontière de la tête et du tronc. Un gradient d'acide rétinoïque double face, élevé dans le tronc et faible à la jonction avec la tête et la queue, réprime le FGF8 dans le tronc en développement pour permettre une somitogenèse normale , l'initiation des bourgeons des membres antérieurs et la formation des oreillettes dans le cœur. Au cours de l'exposition à un excès d'ATRA, le cerveau postérieur s'agrandit, ce qui entrave la croissance d'autres parties du cerveau ; d'autres anomalies du développement qui peuvent survenir lors d'un excès d'ATRA sont des somites manquants ou fusionnés et des problèmes avec l'aorte et les gros vaisseaux dans le cœur. Avec une accumulation de ces malformations, un individu peut être diagnostiqué avec le syndrome de DiGeorge . Cependant, étant donné que l'ATRA participe à divers processus de développement, les anomalies associées à la perte d'ATRA ne se limitent pas aux sites associés au syndrome de DiGeorge. L'acide rétinoïque est essentiel tout au long de la vie d'un individu, mais il est plus critique pendant la grossesse. Sans les concentrations appropriées d'ATRA, des anomalies graves peuvent être présentes et même mortelles pour le fœtus en croissance. Des études de perte de fonction génétique chez des embryons de souris et de poisson zèbre qui éliminent la synthèse d'ATRA ou les récepteurs ATRA (RAR) ont révélé un développement anormal des somites, des bourgeons des membres antérieurs, du cœur, du cerveau postérieur, de la moelle épinière, des yeux, des ganglions de la base du cerveau antérieur, des reins, de l' endoderme de l' intestin antérieur , etc.

Produits pharmaceutiques connexes

  • Trétinoïne / acide tout-trans-rétinoïque (Nom commercial : Retin-A)
  • Isotrétinoïne / acide 13-cis-rétinoïque (Nom commercial : Accutane (US), Roaccutane)

Les références

Liens externes