Inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine - Selective serotonin reuptake inhibitor

Inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine
Classe de médicament
Sérotonine-2D-squelettique.svg
La sérotonine , le neurotransmetteur impliqué dans le mécanisme d'action des ISRS.
Identifiants de classe
Synonymes Inhibiteurs de la recapture spécifiques de la sérotonine, antidépresseurs sérotoninergiques
Utilisation Le trouble dépressif majeur , les troubles anxieux
code ATC N06AB
Cible biologique Transporteur de sérotonine
Donnée clinique
Drugs.com Classes de médicaments
Les rapports des consommateurs Meilleur achat de médicaments
Liens externes
Engrener D017367
Dans Wikidata

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ( ISRS ) sont une classe de médicaments qui sont généralement utilisés comme antidépresseurs dans le traitement du trouble dépressif majeur , des troubles anxieux et d'autres troubles psychologiques.

Les ISRS augmentent le niveau extracellulaire du neurotransmetteur sérotonine en limitant sa réabsorption (recapture) dans la cellule présynaptique . Ils présentent des degrés de sélectivité variables pour les autres transporteurs de monoamine , les ISRS purs ayant une forte affinité pour le transporteur de la sérotonine et seulement une faible affinité pour les transporteurs de la noradrénaline et de la dopamine .

Les ISRS sont les antidépresseurs les plus prescrits dans de nombreux pays. L'efficacité des ISRS dans les cas de dépression légère ou modérée a été contestée et peut être contrebalancée par les effets secondaires, en particulier chez les adolescents.

Utilisations médicales

La principale indication des ISRS est le trouble dépressif majeur ; cependant, ils sont souvent prescrits pour les troubles anxieux , comme le trouble d'anxiété sociale , trouble d'anxiété généralisée , trouble panique , le trouble obsessionnel-compulsif (TOC), troubles de l' alimentation , la douleur chronique et, dans certains cas, pour le syndrome de stress post - traumatique (SSPT) . Ils sont également fréquemment utilisés pour traiter le trouble de dépersonnalisation , bien qu'avec des résultats variables.

Dépression

Les antidépresseurs sont recommandés par le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) du Royaume-Uni comme traitement de première intention de la dépression sévère et pour le traitement de la dépression légère à modérée qui persiste après des mesures conservatrices telles que la thérapie cognitive . Ils déconseillent leur utilisation systématique chez ceux qui ont des problèmes de santé chroniques et une dépression légère.

Il y a eu une controverse concernant l'efficacité des ISRS dans le traitement de la dépression en fonction de sa gravité et de sa durée.

  • Deux méta-analyses publiées en 2008 (Kirsch) et 2010 (Fournier) ont constaté que dans la dépression légère et modérée, l'effet des ISRS est faible ou nul par rapport au placebo, tandis que dans la dépression très sévère, l'effet des ISRS est entre « relativement faible » et « substantiel ». La méta-analyse de 2008 a combiné 35 essais cliniques soumis à la Food and Drug Administration (FDA) avant l'homologation de quatre nouveaux antidépresseurs (y compris les ISRS paroxétine et fluoxétine , l'antidépresseur non ISRS néfazodone et l' inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) venlafaxine ). Les auteurs ont attribué la relation entre la gravité et l'efficacité à une réduction de l'effet placebo chez les patients gravement déprimés, plutôt qu'à une augmentation de l'effet du médicament. Certains chercheurs ont remis en question la base statistique de cette étude, suggérant qu'elle sous-estime l'ampleur de l'effet des antidépresseurs.
  • Une méta-analyse de 2012 sur la fluoxétine et la venlafaxine a conclu que des effets de traitement statistiquement et cliniquement significatifs ont été observés pour chaque médicament par rapport au placebo, quelle que soit la gravité de la dépression à l'inclusion ; certains des auteurs ont cependant révélé des relations substantielles avec les industries pharmaceutiques.
  • Une revue systématique de 2017 a déclaré que « les ISRS versus placebo semblent avoir des effets statistiquement significatifs sur les symptômes dépressifs, mais la signification clinique de ces effets semble discutable et tous les essais présentaient un risque élevé de biais. De plus, les ISRS versus placebo augmentent significativement le risque des deux. événements indésirables graves et non graves. Nos résultats montrent que les effets nocifs des ISRS par rapport au placebo pour le trouble dépressif majeur semblent l'emporter sur les effets bénéfiques potentiellement faibles". Fredrik Hieronymus et al. ont critiqué l'examen comme étant inexact et trompeur, mais ils ont également révélé de multiples liens avec les industries pharmaceutiques.

En 2018, une revue systématique et une méta-analyse en réseau comparant l'efficacité et l'acceptabilité de 21 antidépresseurs ont montré que l'escitalopram était l'un des plus efficaces.

Chez les enfants, la qualité des données probantes sur la signification des avantages observés suscite des inquiétudes. Si un médicament est utilisé, la fluoxétine semble être la première ligne.

Trouble d'anxiété sociale

Certains ISRS sont efficaces pour le trouble d' anxiété sociale , bien que leurs effets sur les symptômes ne soient pas toujours robustes et que leur utilisation soit parfois rejetée au profit de thérapies psychologiques. La paroxétine a été le premier médicament à être approuvé pour le trouble d'anxiété sociale et il est considéré comme efficace pour ce trouble, la sertraline et la fluvoxamine ont ensuite été approuvées pour lui aussi, l' escitalopram et le citalopram sont utilisés hors AMM avec une efficacité acceptable, tandis que la fluoxétine n'est pas considérée comme étant efficace pour ce trouble.

Trouble de stress post-traumatique

Le SSPT est relativement difficile à traiter et le traitement n'est généralement pas très efficace; Les ISRS ne font pas exception. Ils ne sont pas très efficaces pour ce trouble et seuls deux ISRS sont approuvés par la FDA pour cette condition, la paroxétine et la sertraline. La paroxétine a des taux de réponse et de rémission légèrement plus élevés pour le SSPT que la sertraline, mais les deux ne sont pas pleinement efficaces pour de nombreux patients. La fluoxétine est utilisée hors indication, mais avec des résultats mitigés, la venlafaxine, un IRSN, est considérée comme quelque peu efficace, bien qu'utilisée également hors indication. La fluvoxamine, l'escitalopram et le citalopram ne sont pas bien testés dans ce trouble. La paroxétine reste le médicament le plus approprié pour le SSPT à l'heure actuelle, mais avec des avantages limités.

Désordre anxieux généralisé

Les ISRS sont recommandés par le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) pour le traitement du trouble d'anxiété généralisée (TAG) qui n'a pas répondu aux mesures conservatrices telles que l'éducation et les activités d'auto-assistance. Le TAG est un trouble courant dont la caractéristique centrale est une inquiétude excessive au sujet d'un certain nombre d'événements différents. Les principaux symptômes comprennent une anxiété excessive à propos de plusieurs événements et problèmes et une difficulté à contrôler les pensées inquiétantes qui persistent pendant au moins 6 mois.

Les antidépresseurs offrent une réduction modeste à modérée de l'anxiété dans le TAG et sont supérieurs au placebo dans le traitement du TAG. L'efficacité des différents antidépresseurs est similaire.

Trouble obsessionnel compulsif

Au Canada, les ISRS sont un traitement de première intention du trouble obsessionnel-compulsif (TOC) de l'adulte . Au Royaume-Uni, ils constituent un traitement de première intention uniquement en cas de déficience fonctionnelle modérée à sévère et en deuxième ligne de traitement pour les personnes présentant une déficience légère, bien que, depuis début 2019, cette recommandation soit en cours de révision. Chez les enfants, les ISRS peuvent être considérés comme un traitement de deuxième intention chez les personnes atteintes d'une déficience modérée à sévère, avec une surveillance étroite des effets indésirables psychiatriques. Les ISRS, en particulier la fluvoxamine , qui est le premier à être approuvé par la FDA pour le TOC, sont efficaces dans son traitement ; les patients traités par ISRS sont environ deux fois plus susceptibles de répondre au traitement que ceux traités par placebo. L'efficacité a été démontrée à la fois dans des essais de traitement à court terme de 6 à 24 semaines et dans des essais d'arrêt d'une durée de 28 à 52 semaines.

Trouble panique

La paroxétine CR était supérieure au placebo sur le critère de jugement principal. Dans un essai contrôlé randomisé en double aveugle de 10 semaines, l' escitalopram s'est avéré plus efficace que le placebo. La fluvoxamine , un autre ISRS, a montré des résultats positifs. Cependant, les preuves de leur efficacité et de leur acceptabilité ne sont pas claires.

Troubles de l'alimentation

Les antidépresseurs sont recommandés comme alternative ou comme première étape supplémentaire aux programmes d'auto-assistance dans le traitement de la boulimie nerveuse . Les ISRS (la fluoxétine en particulier) sont préférés aux autres antidépresseurs en raison de leur acceptabilité, de leur tolérabilité et de leur réduction supérieure des symptômes dans les essais à court terme. L'efficacité à long terme reste mal caractérisée.

Des recommandations similaires s'appliquent à l' hyperphagie boulimique . Les ISRS permettent de réduire à court terme le comportement de frénésie alimentaire, mais n'ont pas été associés à une perte de poids significative.

Les essais cliniques ont généré pour la plupart des résultats négatifs pour l'utilisation des ISRS dans le traitement de l' anorexie mentale . Les directives de traitement de l'Institut national de la santé et de l'excellence clinique déconseillent l'utilisation des ISRS dans ce trouble. Ceux de l'American Psychiatric Association notent que les ISRS ne confèrent aucun avantage en ce qui concerne la prise de poids, mais qu'ils peuvent être utilisés pour le traitement de la dépression, de l'anxiété ou du TOC coexistants.

Récupération d'AVC

Les ISRS ont été utilisés hors indication dans le traitement des patients victimes d' AVC , y compris ceux avec et sans symptômes de dépression. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés randomisés en 2019 a révélé un effet statistiquement significatif des ISRS sur la dépendance, le déficit neurologique, la dépression et l'anxiété, mais les études présentaient un risque élevé de biais. Aucune preuve fiable n'indique leur utilisation systématique pour favoriser la récupération après un AVC. Le risque de thrombose est réduit car les ISRS limitent la disponibilité de la sérotonine pour les plaquettes, de sorte que les avantages, tels que la récupération d'un AVC, d'une coagulation réduite augmentent, avec les ISRS.

Éjaculation précoce

Les ISRS sont efficaces pour le traitement de l'éjaculation précoce. Prendre des ISRS de manière chronique et quotidienne est plus efficace que de les prendre avant l'activité sexuelle. L'efficacité accrue du traitement lors de la prise quotidienne d'ISRS est cohérente avec les observations cliniques selon lesquelles les effets thérapeutiques des ISRS mettent généralement plusieurs semaines à apparaître. Le dysfonctionnement sexuel allant d'une diminution de la libido à l' anorgasmie est généralement considéré comme un effet secondaire significativement pénible qui peut entraîner une non-observance chez les patients recevant des ISRS. Cependant, pour ceux qui souffrent d'éjaculation précoce, ce même effet secondaire devient l'effet souhaité .

Autres utilisations

Les ISRS tels que la sertraline se sont avérés efficaces pour diminuer la colère .

Effets secondaires

Les effets secondaires varient selon les médicaments individuels de cette classe et peuvent inclure :

Dysfonction sexuelle

Les ISRS peuvent provoquer divers types de dysfonctionnement sexuel tels que l' anorgasmie , la dysfonction érectile , la diminution de la libido , l'engourdissement génital et l'anhédonie sexuelle (orgasme sans plaisir). Les problèmes sexuels sont fréquents avec les ISRS. Alors que les essais initiaux ont montré des effets secondaires chez 5 à 15 % des utilisateurs (sur la base de déclarations spontanées par les utilisateurs), des études ultérieures (basées sur des demandes directes aux patients) ont montré des taux d'effets secondaires de 36 % à 98 %. Une mauvaise fonction sexuelle est également l'une des raisons les plus courantes pour lesquelles les gens arrêtent le médicament.

Dans certains cas, les symptômes de dysfonction sexuelle peuvent persister après l'arrêt des ISRS. Cette combinaison de symptômes est parfois appelée dysfonctionnement sexuel post-ISRS (DSSP). Le 11 juin 2019, le comité d'évaluation des risques de pharmacovigilance de l' Agence européenne des médicaments a conclu qu'il existait une relation possible entre l'utilisation des ISRS et un dysfonctionnement sexuel persistant après l'arrêt de l'utilisation. Le comité a conclu qu'un avertissement devrait être ajouté à l'étiquette des ISRS et des IRSN concernant ce risque possible.

Le mécanisme par lequel les ISRS peuvent provoquer des effets secondaires sexuels n'est pas bien compris à partir de 2021. L'éventail des mécanismes possibles comprend (1) des effets neurologiques non spécifiques (par exemple, la sédation) qui altèrent globalement le comportement, y compris la fonction sexuelle ; (2) effets spécifiques sur les systèmes cérébraux médiateurs de la fonction sexuelle ; (3) des effets spécifiques sur les tissus et organes périphériques, tels que le pénis, qui interviennent dans la fonction sexuelle ; et (4) effets directs ou indirects sur les hormones médiant la fonction sexuelle. Les stratégies de prise en charge comprennent : pour la dysfonction érectile, l'ajout d'un inhibiteur de la PDE5 tel que le sildénafil ; pour une baisse de la libido, éventuellement ajout ou passage au bupropion ; et pour le dysfonctionnement sexuel global, passer à la néfazodone .

Un certain nombre de médicaments non ISRS ne sont pas associés à des effets secondaires sexuels (tels que le bupropion , la mirtazapine , la tianeptine , l' agomélatine et le moclobémide ).

Plusieurs études ont suggéré que les ISRS peuvent nuire à la qualité du sperme.

Alors que la trazodone (un antidépresseur avec blocage des récepteurs alpha-adrénergiques ) est une cause notoire de priapisme , des cas de priapisme ont également été rapportés avec certains ISRS (par exemple la fluoxétine, le citalopram).

La violence

Le chercheur David Healy et d'autres ont examiné les données disponibles, concluant que les ISRS augmentent les actes de violence, chez les adultes et les enfants, à la fois pendant la thérapie et pendant le sevrage. Ce point de vue est également partagé par certains groupes d'activistes de patients.

Vision

Le glaucome aigu à angle fermé est l'effet secondaire oculaire le plus courant et le plus important des ISRS et est souvent mal diagnostiqué.

Cardiaque

Les ISRS ne semblent pas affecter le risque de maladie coronarienne (CHD) chez les personnes sans diagnostic antérieur de maladie coronarienne. Une vaste étude de cohorte n'a suggéré aucune augmentation substantielle du risque de malformations cardiaques attribuables à l'utilisation d'ISRS au cours du premier trimestre de la grossesse. Un certain nombre d'études à grande échelle portant sur des personnes sans maladie cardiaque préexistante connue n'ont signalé aucun changement d' électrocardiogramme lié à l'utilisation d'ISRS. La dose quotidienne maximale recommandée de citalopram et d' escitalopram a été réduite en raison de préoccupations concernant l'allongement de l'intervalle QT . En cas de surdosage, il a été rapporté que la fluoxétine provoque une tachycardie sinusale , un infarctus du myocarde , des rythmes jonctionnels et un trijumeau . Certains auteurs ont suggéré une surveillance électrocardiographique chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire préexistante grave qui prennent des ISRS.

Saignement

Les ISRS augmentent directement le risque de saignement anormal en abaissant les taux de sérotonine plaquettaire, qui sont essentiels à l'hémostase induite par les plaquettes. Les ISRS interagissent avec les anticoagulants , comme la warfarine , et les médicaments antiplaquettaires , comme l' aspirine . Cela inclut un risque accru de saignement gastro-intestinal et de saignement postopératoire. Le risque relatif d' hémorragie intracrânienne est augmenté, mais le risque absolu est très faible. Les ISRS sont connus pour provoquer un dysfonctionnement plaquettaire. Ce risque est plus important chez ceux qui sont également sous anticoagulants, antiplaquettaires et AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens), ainsi qu'avec la coexistence de maladies sous-jacentes telles que la cirrhose du foie ou l'insuffisance hépatique.

Risque de fracture

Les preuves issues d'études de cohorte longitudinales, transversales et prospectives suggèrent une association entre l'utilisation d'ISRS à des doses thérapeutiques et une diminution de la densité minérale osseuse, ainsi qu'un risque accru de fracture, une relation qui semble persister même avec un traitement adjuvant aux bisphosphonates . Cependant, comme la relation entre les ISRS et les fractures est basée sur des données d'observation plutôt que sur des essais prospectifs, le phénomène n'est pas définitivement causal. Il semble également y avoir une augmentation des chutes provoquant des fractures avec l'utilisation des ISRS, ce qui suggère la nécessité d'une attention accrue au risque de chute chez les patients âgés utilisant le médicament. La perte de densité osseuse ne semble pas se produire chez les patients plus jeunes prenant des ISRS.

Bruxisme

Les antidépresseurs ISRS et SNRI peuvent provoquer un syndrome réversible de douleur à la mâchoire/spasme de la mâchoire (bien que cela ne soit pas courant). La buspirone semble être efficace dans le traitement du bruxisme sur le serrement des mâchoires induit par les ISRS/IRSN.

Syndrome de sevrage

Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ne doivent pas être interrompus brusquement après un traitement prolongé et, dans la mesure du possible, doivent être réduits progressivement sur plusieurs semaines pour minimiser les symptômes liés à l'arrêt qui peuvent inclure des nausées, des maux de tête, des étourdissements, des frissons, des courbatures, des paresthésies, des insomnies et des zaps cérébraux . La paroxétine peut produire des symptômes liés à l'arrêt du traitement à un taux plus élevé que les autres ISRS, bien que des effets qualitativement similaires aient été rapportés pour tous les ISRS. Les effets d'arrêt semblent être moindres pour la fluoxétine, peut-être en raison de sa longue demi-vie et de l'effet de diminution naturel associé à sa lente élimination de l'organisme. Une stratégie pour minimiser les symptômes d'arrêt des ISRS consiste à faire passer le patient à la fluoxétine, puis à réduire progressivement et à arrêter la fluoxétine.

Syndrome sérotoninergique

Le syndrome sérotoninergique est généralement causé par l'utilisation de deux ou plusieurs médicaments sérotoninergiques , y compris les ISRS. Le syndrome sérotoninergique est une affection qui peut aller de légère (la plus courante) à mortelle. Les symptômes bénins peuvent consister en une accélération du rythme cardiaque , des frissons, des sueurs , des pupilles dilatées , des myoclonies (secousses ou contractions intermittentes), ainsi que des hyperréflexes . L'utilisation concomitante d'un ISRS ou d' un inhibiteur sélectif de la recapture de la noradrénaline pour la dépression avec un triptan pour la migraine ne semble pas augmenter le risque de syndrome sérotoninergique. Le pronostic en milieu hospitalier est généralement bon s'il est correctement diagnostiqué. Le traitement consiste en l'arrêt de tout médicament sérotoninergique ainsi que des soins de soutien pour gérer l' agitation et l' hyperthermie , généralement avec des benzodiazépines .

Risque suicidaire

Enfants et adolescents

Des méta-analyses d'essais cliniques randomisés de courte durée ont révélé que l'utilisation d'ISRS est liée à un risque plus élevé de comportement suicidaire chez les enfants et les adolescents. Par exemple, une analyse de 2004 de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis d' essais cliniques sur des enfants atteints d' un trouble dépressif majeur a révélé des augmentations statistiquement significatives des risques « d' idées et de comportements suicidaires possibles » d'environ 80 %, et d'agitation et d'hostilité par environ 130 %. Selon la FDA, le risque accru de suicide se situe dans les un à deux premiers mois de traitement. L'Institut national pour la santé et l'excellence des soins (NICE) place l'excès de risque dans les "premières étapes du traitement". L'Association européenne de psychiatrie place l'excès de risque dans les deux premières semaines de traitement et, sur la base d'une combinaison de données épidémiologiques, de cohorte prospective, d'allégations médicales et d'essais cliniques randomisés, conclut qu'un effet protecteur domine après cette période précoce. Une revue Cochrane de 2014 a révélé qu'entre six et neuf mois, les idées suicidaires restaient plus élevées chez les enfants traités par antidépresseurs que chez ceux traités par thérapie psychologique.

Une comparaison récente de l'agressivité et de l'hostilité survenant au cours du traitement par la fluoxétine par rapport au placebo chez les enfants et les adolescents n'a révélé aucune différence significative entre le groupe fluoxétine et un groupe placebo. Il existe également des preuves que des taux plus élevés de prescriptions d'ISRS sont associés à des taux de suicide plus faibles chez les enfants, bien que, puisque les preuves sont corrélationnelles , la véritable nature de la relation n'est pas claire.

En 2004, la Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) au Royaume-Uni a jugé que la fluoxétine (Prozac) était le seul antidépresseur qui offrait un rapport bénéfice-risque favorable chez les enfants souffrant de dépression, bien qu'elle ait également été associée à une légère augmentation de le risque d'automutilation et d'idées suicidaires. Seuls deux ISRS sont autorisés pour une utilisation chez les enfants au Royaume-Uni, la sertraline (Zoloft) et la fluvoxamine (Luvox), et uniquement pour le traitement des troubles obsessionnels compulsifs . La fluoxétine n'est pas autorisée pour cet usage.

Adultes

Il n'est pas clair si les ISRS affectent le risque de comportement suicidaire chez les adultes.

  • Une méta-analyse de 2005 des données des sociétés pharmaceutiques n'a trouvé aucune preuve que les ISRS augmentaient le risque de suicide ; cependant, d'importants effets protecteurs ou dangereux n'ont pas pu être exclus.
  • Une revue de 2005 a observé que les tentatives de suicide sont plus nombreuses chez les personnes qui utilisent des ISRS par rapport au placebo et par rapport aux interventions thérapeutiques autres que les antidépresseurs tricycliques . Aucune différence de risque de tentative de suicide n'a été détectée entre les ISRS et les antidépresseurs tricycliques.
  • D'un autre côté, une étude de 2006 suggère que l'utilisation généralisée des antidépresseurs dans la nouvelle « ère des ISRS » semble avoir conduit à une baisse très significative des taux de suicide dans la plupart des pays avec des taux de suicide de base traditionnellement élevés. La baisse est particulièrement frappante pour les femmes qui, par rapport aux hommes, recherchent davantage d'aide pour la dépression. Des données cliniques récentes sur de grands échantillons aux États-Unis ont également révélé un effet protecteur des antidépresseurs contre le suicide.
  • Une méta-analyse d'essais randomisés contrôlés en 2006 suggère que les ISRS augmentent les idées suicidaires par rapport au placebo. Cependant, les études observationnelles suggèrent que les ISRS n'augmentent pas plus le risque de suicide que les antidépresseurs plus anciens. Les chercheurs ont déclaré que si les ISRS augmentent le risque de suicide chez certains patients, le nombre de décès supplémentaires est très faible car les études écologiques ont généralement constaté que la mortalité par suicide a diminué (ou du moins n'a pas augmenté) à mesure que l'utilisation des ISRS a augmenté.
  • Une méta-analyse supplémentaire de la FDA en 2006 a révélé un effet des ISRS lié à l'âge. Chez les adultes de moins de 25 ans, les résultats ont indiqué qu'il y avait un risque plus élevé de comportement suicidaire. Pour les adultes entre 25 et 64 ans, l'effet semble neutre sur le comportement suicidaire mais peut-être protecteur pour le comportement suicidaire pour les adultes entre 25 et 64 ans. Pour les adultes de plus de 64 ans, les ISRS semblent réduire le risque des deux comportements suicidaires.
  • En 2016, une étude a critiqué les effets de l' inclusion de l'avertissement de suicide Black Box de la FDA dans la prescription. Les auteurs ont discuté du fait que les taux de suicide pourraient également augmenter en raison de l'avertissement.

La grossesse et l'allaitement

L'utilisation des ISRS pendant la grossesse a été associée à une variété de risques avec divers degrés de preuve de causalité. Comme la dépression est indépendamment associée à des issues négatives de la grossesse, il a été difficile dans certains cas de déterminer dans quelle mesure les associations observées entre l'utilisation d'antidépresseurs et des issues indésirables spécifiques reflètent une relation causale. Dans d'autres cas, l'attribution d'effets indésirables à l'exposition aux antidépresseurs semble assez claire.

L'utilisation des ISRS pendant la grossesse est associée à un risque accru d'avortement spontané d'environ 1,7 fois. L'utilisation est également associée à la naissance prématurée .

Une revue systématique du risque de malformations congénitales majeures dans les grossesses exposées aux antidépresseurs a révélé une légère augmentation (3 % à 24 %) du risque de malformations majeures et un risque de malformations congénitales cardiovasculaires qui ne différaient pas des grossesses non exposées. D'autres études ont trouvé un risque accru de malformations congénitales cardiovasculaires chez les mères déprimées ne subissant pas de traitement par ISRS, suggérant la possibilité d'un biais de détermination, par exemple que les mères inquiètes peuvent poursuivre des tests plus agressifs sur leurs nourrissons. Une autre étude n'a révélé aucune augmentation des malformations congénitales cardiovasculaires et une augmentation de 27 % du risque de malformations majeures dans les grossesses exposées aux ISRS.

La FDA a publié une déclaration le 19 juillet 2006 indiquant que les mères allaitantes sous ISRS doivent discuter du traitement avec leurs médecins. Cependant, la littérature médicale sur la sécurité des ISRS a déterminé que certains ISRS comme la sertraline et la paroxétine sont considérés comme sûrs pour l'allaitement.

Syndrome d'abstinence néonatale

Plusieurs études ont documenté le syndrome d'abstinence néonatale , un syndrome de symptômes neurologiques, gastro-intestinaux, autonomes, endocriniens et/ou respiratoires chez une grande minorité de nourrissons ayant subi une exposition intra-utérine. Ces syndromes sont de courte durée, mais les données à long terme sont insuffisantes pour déterminer s'il existe des effets à long terme.

Hypertension pulmonaire persistante

L' hypertension pulmonaire persistante (HPP) est une affection pulmonaire grave et potentiellement mortelle, mais très rare, qui survient peu après la naissance du nouveau-né. Les nouveau-nés atteints de PPHN ont une pression élevée dans leurs vaisseaux sanguins pulmonaires et ne sont pas en mesure d'obtenir suffisamment d'oxygène dans leur circulation sanguine. Environ 1 à 2 bébés pour 1000 bébés nés aux États-Unis développent une PPHN peu de temps après la naissance, et ils ont souvent besoin de soins médicaux intensifs . Elle est associée à un risque d'environ 25 % de déficits neurologiques importants à long terme. Une méta-analyse de 2014 n'a révélé aucune augmentation du risque d'hypertension pulmonaire persistante associée à l'exposition aux ISRS en début de grossesse et une légère augmentation du risque associé à une exposition en fin de grossesse ; "On estime que 286 à 351 femmes devraient être traitées avec un ISRS en fin de grossesse pour entraîner en moyenne un cas supplémentaire d'hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né.". Une revue publiée en 2012 a abouti à des conclusions très similaires à celles de l'étude de 2014.

Effets neuropsychiatriques chez la progéniture

Selon une revue de 2015, les données disponibles ont révélé qu'« il existe un certain signal suggérant que l' exposition prénatale aux ISRS peut augmenter le risque de TSA ( troubles du spectre autistique ) », même si une vaste étude de cohorte publiée en 2013 et une étude de cohorte utilisant les données du registre national de la Finlande entre les années 1996 et 2010 et publié en 2016, n'ont trouvé aucune association significative entre l'utilisation d'ISRS et l'autisme chez les enfants. L'étude finlandaise de 2016 n'a également trouvé aucune association avec le TDAH , mais a trouvé une association avec des taux accrus de diagnostics de dépression au début de l'adolescence.

Surdosage

Les ISRS semblent plus sûrs en cas de surdosage que les antidépresseurs traditionnels, tels que les antidépresseurs tricycliques. Cette sécurité relative est étayée à la fois par des séries de cas et des études de décès par nombre de prescriptions. Cependant, des rapports de cas d'empoisonnement aux ISRS ont indiqué qu'une toxicité grave peut survenir et que des décès ont été signalés à la suite d'ingestions uniques massives, bien que cela soit extrêmement rare par rapport aux antidépresseurs tricycliques.

En raison du large index thérapeutique des ISRS, la plupart des patients présenteront des symptômes légers ou inexistants à la suite d'un surdosage modéré. L'effet sévère le plus fréquemment rapporté suite à un surdosage d'ISRS est le syndrome sérotoninergique ; la toxicité de la sérotonine est généralement associée à des surdoses très élevées ou à l'ingestion de plusieurs médicaments. Les autres effets significatifs signalés comprennent le coma , les convulsions et la toxicité cardiaque .

Interrupteur bipolaire

Chez les adultes et les enfants souffrant de troubles bipolaires , les ISRS peuvent provoquer un passage bipolaire de la dépression à l' hypomanie / manie . Lorsqu'il est pris avec des stabilisateurs de l'humeur, le risque de changement n'est pas augmenté, cependant lors de la prise d'ISRS en monothérapie , le risque de changement peut être deux ou trois fois supérieur à la moyenne. Les changements ne sont souvent pas faciles à détecter et nécessitent un suivi par les professionnels de la famille et de la santé mentale. Ce changement peut se produire même en l'absence d'épisodes (hypo)maniaques antérieurs et peut donc ne pas être prévu par le psychiatre.

Interactions

Les médicaments suivants peuvent précipiter le syndrome sérotoninergique chez les personnes sous ISRS :

Les analgésiques de la famille des AINS peuvent interférer et réduire l'efficacité des ISRS et peuvent aggraver le risque accru de saignements gastro-intestinaux causés par l'utilisation des ISRS. Les AINS comprennent :

Il existe un certain nombre d'interactions pharmacocinétiques potentielles entre les divers ISRS individuels et d'autres médicaments. La plupart d'entre eux proviennent du fait que chaque ISRS a la capacité d'inhiber certains cytochromes P450 .

Nom du médicament CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 CYP2B6
Citalopram + 0 0 + 0 0
Escitalopram 0 0 0 + 0 0
Fluoxétine + ++ +/++ +++ + +
Fluvoxamine +++ ++ +++ + + +
Paroxétine + + + +++ + +++
sertraline + + +/++ + + +

Légende :
0 — aucune inhibition
+ — inhibition légère
++ — inhibition modérée
+++ — inhibition forte

L' enzyme CYP2D6 est entièrement responsable du métabolisme de l' hydrocodone , de la codéine et de la dihydrocodéine en leurs métabolites actifs ( respectivement hydromorphone , morphine et dihydromorphine ), qui subissent à leur tour une glucuronidation de phase 2 . Ces opioïdes (et dans une moindre mesure l' oxycodone , le tramadol et la méthadone ) ont un potentiel d'interaction avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine. L'utilisation concomitante de certains ISRS ( paroxétine et fluoxétine ) avec la codéine peut diminuer la concentration plasmatique du métabolite actif morphine, ce qui peut entraîner une diminution de l'efficacité analgésique.

Une autre interaction importante de certains ISRS implique la paroxétine, un puissant inhibiteur du CYP2D6, et le tamoxifène, un agent couramment utilisé dans le traitement et la prévention du cancer du sein. Le tamoxifène est une prodrogue qui est métabolisée par le système enzymatique hépatique du cytochrome P450, en particulier le CYP2D6, en ses métabolites actifs. L'utilisation concomitante de paroxétine et de tamoxifène chez les femmes atteintes d'un cancer du sein est associée à un risque de décès plus élevé, jusqu'à 91% chez les femmes qui l'ont utilisé le plus longtemps.

Liste des ISRS

Commercialisé

Inhibiteurs des transporteurs de neurotransmetteurs
  Inhibiteurs du transporteur de la sérotonine

Antidépresseurs

Autres

Structures

Abandonné

Antidépresseurs

Structures

Jamais commercialisé

Antidépresseurs

Médicaments apparentés

Bien que décrites comme des IRSN , la duloxétine (Cymbalta), la venlafaxine (Effexor) et la desvenlafaxine (Pristiq) sont en fait relativement sélectives en tant qu'inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS). Ils sont environ au moins 10 fois sélectifs pour l'inhibition de la recapture de la sérotonine par rapport à la recapture de la noradrénaline. Les rapports de sélectivité sont d'environ 1:30 pour la venlafaxine, 1:10 pour la duloxétine et 1:14 pour la desvenlafaxine. A faibles doses, ces IRSN agissent principalement comme des ISRS ; ce n'est qu'à des doses plus élevées qu'ils inhibent également de manière proéminente la recapture de la noradrénaline. Le milnacipran (Ixel, Savella) et son stéréoisomère lévomilnacipran (Fetzima) sont les seuls IRSN largement commercialisés qui inhibent la sérotonine et la noradrénaline à des degrés similaires, tous deux avec des rapports proches de 1:1.

La Vilazodone (Viibryd) et la vortioxétine (Trintellix) sont des IRS qui agissent également comme modulateurs des récepteurs de la sérotonine et sont décrits comme des modulateurs et stimulateurs de la sérotonine (SMS). Vilazodone est un 5-HT 1A récepteur agoniste partiel tandis que vortioxétine est un 5-HT 1A agoniste du récepteur et de 5-HT 3 et 5-HT 7 récepteur antagoniste . La litoxétine (SL 81-0385) et la lubazodone (YM-992, YM-35995) sont des médicaments similaires qui n'ont jamais été commercialisés. Ce sont des IRS et la litoxétine est également un antagoniste des récepteurs 5-HT 3 tandis que la lubazodone est également un antagoniste des récepteurs 5-HT 2A .

Mécanisme d'action

Inhibition de la recapture de la sérotonine

Dans le cerveau , les messages sont transmis d'une cellule nerveuse à une autre via une synapse chimique , un petit espace entre les cellules. La cellule présynaptique qui envoie l'information libère des neurotransmetteurs, dont la sérotonine, dans cet espace. Les neurotransmetteurs sont ensuite reconnus par des récepteurs à la surface de la cellule postsynaptique receveuse, qui, lors de cette stimulation, relayent à leur tour le signal. Environ 10 % des neurotransmetteurs sont perdus dans ce processus ; les 90 % restants sont libérés des récepteurs et repris par les transporteurs de monoamine dans la cellule présynaptique émettrice, un processus appelé recapture .

Les ISRS inhibent la recapture de la sérotonine. En conséquence, la sérotonine reste dans l'espace synaptique plus longtemps qu'elle ne le ferait normalement et peut stimuler à plusieurs reprises les récepteurs de la cellule receveuse. À court terme, cela conduit à une augmentation de la signalisation à travers les synapses dans lesquelles la sérotonine sert de neurotransmetteur principal. En cas d'administration chronique, l'occupation accrue des récepteurs post-synaptiques de la sérotonine signale au neurone pré-synaptique de synthétiser et de libérer moins de sérotonine. Les niveaux de sérotonine dans la synapse baissent, puis augmentent à nouveau, conduisant finalement à une régulation négative des récepteurs post-synaptiques de la sérotonine. D'autres effets indirects peuvent inclure une augmentation de la production de noradrénaline, des niveaux accrus d'AMP cyclique neuronal et des niveaux accrus de facteurs régulateurs tels que le BDNF et le CREB . En raison de l'absence d'une théorie complète largement acceptée de la biologie des troubles de l'humeur, il n'y a pas de théorie largement acceptée sur la façon dont ces changements conduisent aux effets d'élévation de l'humeur et anti-anxiété des ISRS. Tous les effets directs des ISRS sont limités par leur incapacité à traverser la barrière hémato-encéphalique ; leurs effets sur les taux sanguins de sérotonine, qui prennent des semaines à prendre effet, semblent être en grande partie responsables de leurs effets psychiatriques lents à apparaître.

Ligands des récepteurs Sigma

ISRS sur les récepteurs SERT humains et sigma de rat
Des médicaments SERT σ 1 σ 2 σ 1 / SERT
Citalopram 1.16 292–404 Agoniste 5 410 252-348
Escitalopram 2.5 288 Agoniste ND ND
Fluoxétine 0,81 191–240 Agoniste 16 100 296–365
Fluvoxamine 2.2 17–36 Agoniste 8 439 7,7–16,4
Paroxétine 0,13 ≥1893 ND 22 870 ≥14 562
sertraline 0,29 32-57 Antagoniste 5 297 110–197
Les valeurs sont des K i (nM). Plus la valeur est petite, plus le
médicament se lie fortement au site.

En plus de leurs actions en tant qu'inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, certains ISRS sont également, par coïncidence, des ligands des récepteurs sigma . La fluvoxamine est un agoniste de la σ 1 récepteur , tandis que la sertraline est un antagoniste de la σ 1 récepteur, et la paroxétine fait pas de manière significative interagir avec le σ 1 récepteur. Aucun des SSRI ont une affinité importante pour le σ 2 récepteur , et la SNRI , à la différence des SSRI, ne pas interagir avec l'un des récepteurs sigma. La fluvoxamine a de loin la plus forte activité des ISRS au niveau du récepteur 1 . Une forte occupation du récepteur σ 1 par des doses cliniques de fluvoxamine a été observée dans le cerveau humain dans le cadre de la recherche par tomographie par émission de positons (TEP). On pense que l'agonisme du récepteur σ 1 par la fluvoxamine peut avoir des effets bénéfiques sur la cognition . Contrairement à la fluvoxamine, la pertinence du récepteur σ 1 dans les actions des autres ISRS est incertaine et discutable en raison de leur très faible affinité pour le récepteur par rapport au SERT.

Effets anti-inflammatoires

Le rôle de l'inflammation et du système immunitaire dans la dépression a été largement étudié. Les preuves à l'appui de ce lien ont été démontrées dans de nombreuses études au cours des dix dernières années. Des études nationales et des méta-analyses d'études de cohorte plus petites ont découvert une corrélation entre des affections inflammatoires préexistantes telles que le diabète de type 1 , la polyarthrite rhumatoïde (PR) ou l' hépatite , et un risque accru de dépression. Les données montrent également que l'utilisation d'agents pro-inflammatoires dans le traitement de maladies comme le mélanome peut conduire à la dépression. Plusieurs études méta-analytiques ont trouvé des niveaux accrus de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires chez les patients déprimés. Ce lien a conduit les scientifiques à étudier les effets des antidépresseurs sur le système immunitaire.

Les ISRS ont été inventés à l'origine dans le but d'augmenter les niveaux de sérotonine disponible dans les espaces extracellulaires. Cependant, la réponse retardée entre le moment où les patients commencent le traitement par ISRS et le moment où ils constatent des effets a conduit les scientifiques à croire que d'autres molécules sont impliquées dans l'efficacité de ces médicaments. Pour étudier les effets anti-inflammatoires apparents des ISRS, Kohler et al. et Więdłocha et al. ont mené des méta-analyses qui ont montré qu'après un traitement antidépresseur, les niveaux de cytokines associées à l'inflammation sont diminués. Une vaste étude de cohorte menée par des chercheurs aux Pays-Bas a étudié l'association entre les troubles dépressifs, les symptômes et les antidépresseurs avec l'inflammation. L'étude a montré une diminution des niveaux d' interleukine (IL)-6 , une cytokine qui a des effets pro-inflammatoires, chez les patients prenant des ISRS par rapport aux patients non médicamentés.

Le traitement avec des ISRS a montré une production réduite de cytokines inflammatoires telles que l' IL-1β , le facteur de nécrose tumorale (TNF)-α , l'IL-6 et l' interféron (IFN)-γ , ce qui entraîne une diminution des niveaux d'inflammation et par la suite une diminution de le niveau d'activation de la réponse immunitaire. Il a été démontré que ces cytokines inflammatoires activent la microglie, qui sont des macrophages spécialisés qui résident dans le cerveau. Les macrophages sont un sous-ensemble de cellules immunitaires responsables de la défense de l'hôte dans le système immunitaire inné. Les macrophages peuvent libérer des cytokines et d'autres produits chimiques pour provoquer une réponse inflammatoire. L'inflammation périphérique peut induire une réponse inflammatoire dans la microglie et peut provoquer une neuroinflammation. Les ISRS inhibent la production de cytokines pro-inflammatoires, ce qui entraîne une moindre activation de la microglie et des macrophages périphériques. Les ISRS inhibent non seulement la production de ces cytokines pro-inflammatoires, mais il a également été démontré qu'ils régulent positivement les cytokines anti-inflammatoires telles que l'IL-10. Pris ensemble, cela réduit la réponse immunitaire inflammatoire globale.

En plus d'affecter la production de cytokines, il est prouvé que le traitement par les ISRS a des effets sur la prolifération et la viabilité des cellules du système immunitaire impliquées à la fois dans l'immunité innée et adaptative. Les preuves montrent que les ISRS peuvent inhiber la prolifération des lymphocytes T , qui sont des cellules importantes pour l'immunité adaptative et peuvent induire une inflammation. Les ISRS peuvent également induire l' apoptose , la mort cellulaire programmée, dans les cellules T. Le mécanisme d'action complet des effets anti-inflammatoires des ISRS n'est pas entièrement connu. Cependant, il existe des preuves que diverses voies jouent un rôle dans le mécanisme. Un de ces mécanismes possibles est l'augmentation des niveaux d' adénosine monophosphate cyclique (AMPc) en raison de l'interférence avec l'activation de la protéine kinase A (PKA), une protéine dépendante de l'AMPc. D'autres voies possibles incluent l'interférence avec les canaux ioniques calciques ou l'induction de voies de mort cellulaire telles que la voie de signalisation MAPK et Notch.

Les effets anti-inflammatoires des ISRS ont incité des études sur l'efficacité des ISRS dans le traitement des maladies auto-immunes telles que la sclérose en plaques , la PR, les maladies inflammatoires de l'intestin et le choc septique . Ces études ont été réalisées sur des modèles animaux mais ont montré des effets régulateurs immunitaires constants. La fluoxétine , un ISRS, a également montré son efficacité dans des modèles animaux de maladie du greffon contre l'hôte. Les ISRS ont également été utilisés avec succès comme analgésiques chez les patients suivant un traitement oncologique. L'efficacité de ceci a été supposée être au moins en partie due aux effets anti-inflammatoires des ISRS.

Pharmacogénétique

De nombreux travaux de recherche sont consacrés à l'utilisation de marqueurs génétiques pour prédire si les patients répondront aux ISRS ou auront des effets secondaires qui entraîneront leur arrêt, bien que ces tests ne soient pas encore prêts pour une utilisation clinique généralisée.

Par rapport aux TCA

Les ISRS sont décrits comme « sélectifs » car ils n'affectent que les pompes de recapture responsables de la sérotonine, contrairement aux antidépresseurs antérieurs, qui affectent également d'autres neurotransmetteurs monoamines, et par conséquent, les ISRS ont moins d'effets secondaires.

Il ne semble pas y avoir de différence significative d'efficacité entre les ISRS et les antidépresseurs tricycliques , qui étaient la classe d'antidépresseurs la plus couramment utilisée avant le développement des ISRS. Cependant, les ISRS ont l'avantage important que leur dose toxique est élevée, et, par conséquent, ils sont beaucoup plus difficiles à utiliser comme moyen de se suicider . De plus, ils ont des effets secondaires moins nombreux et plus légers . Les antidépresseurs tricycliques présentent également un risque plus élevé d'effets secondaires cardiovasculaires graves, ce qui fait défaut aux ISRS.

Les ISRS agissent sur les voies de signalisation telles que l' adénosine monophosphate cyclique (AMPc) sur la cellule neuronale postsynaptique, ce qui conduit à la libération du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF). Le BDNF améliore la croissance et la survie des neurones corticaux et des synapses.

Histoire

La fluoxétine a été introduite en 1987 et a été le premier ISRS majeur à être commercialisé.

Controverse

Une étude examinant la publication des résultats des antidépresseurs évalués par la FDA a conclu que ceux avec des résultats favorables étaient beaucoup plus susceptibles d'être publiés que ceux avec des résultats négatifs. En outre, une enquête sur 185 méta-analyses sur les antidépresseurs a révélé que 79 % d'entre elles avaient des auteurs affiliés d'une manière ou d'une autre à des sociétés pharmaceutiques et qu'ils étaient réticents à signaler des mises en garde pour les antidépresseurs.

David Healy a fait valoir que les panneaux d'avertissement étaient disponibles depuis de nombreuses années avant que les autorités de réglementation ne décident de mettre des avertissements sur les étiquettes des antidépresseurs qu'ils pourraient provoquer des pensées suicidaires. Au moment où ces avertissements ont été ajoutés, d'autres ont fait valoir que les preuves du préjudice restaient peu convaincantes et d'autres ont continué à le faire après l'ajout des avertissements.

Voir également

Les références

Liens externes