Transduction du signal - Signal transduction

Représentation simplifiée des principales voies de transduction du signal chez les mammifères.

La transduction du signal est le processus par lequel un signal chimique ou physique est transmis à travers une cellule sous la forme d'une série d'événements moléculaires , le plus souvent la phosphorylation des protéines catalysée par des protéines kinases , qui aboutit finalement à une réponse cellulaire. Les protéines responsables de la détection des stimuli sont généralement appelées récepteurs , bien que dans certains cas, le terme capteur soit utilisé. Les changements provoqués par la liaison au ligand (ou la détection de signal) dans un récepteur donnent lieu à une cascade biochimique , qui est une chaîne d'événements biochimiques connue sous le nom de voie de signalisation .

Lorsque les voies de signalisation interagissent les unes avec les autres, elles forment des réseaux, qui permettent de coordonner les réponses cellulaires, souvent par des événements de signalisation combinatoires. Au niveau moléculaire, de telles réponses incluent des changements dans la transcription ou la traduction des gènes, et des changements post-traductionnels et conformationnels des protéines, ainsi que des changements dans leur emplacement. Ces événements moléculaires sont les mécanismes de base contrôlant la croissance cellulaire , la prolifération, le métabolisme et de nombreux autres processus. Dans les organismes multicellulaires, les voies de transduction du signal régulent la communication cellulaire de diverses manières.

Chaque composant (ou nœud) d'une voie de signalisation est classé selon le rôle qu'il joue par rapport au stimulus initial. Les ligands sont appelés premiers messagers , tandis que les récepteurs sont les transducteurs de signaux , qui activent ensuite les effecteurs primaires . De tels effecteurs sont généralement des protéines et sont souvent liés à des seconds messagers , qui peuvent activer des effecteurs secondaires , etc. Selon l'efficacité des nœuds, un signal peut être amplifié (un concept connu sous le nom de gain de signal), de sorte qu'une molécule de signalisation puisse générer une réponse impliquant des centaines à des millions de molécules. Comme pour les autres signaux, la transduction des signaux biologiques est caractérisée par un retard, du bruit, une rétroaction et une rétroaction du signal et des interférences, qui peuvent aller de négligeables à pathologiques. Avec l'avènement de la biologie computationnelle , l' analyse des voies et des réseaux de signalisation est devenue un outil essentiel pour comprendre les fonctions cellulaires et les maladies , y compris les mécanismes de recâblage de la signalisation qui sous-tendent les réponses à la résistance acquise aux médicaments.

La cascade Domino est une analogie de la vie quotidienne avec la cascade de transduction du signal

Stimuli

Animation médicale 3D montrant toujours la transduction du signal.

La base de la transduction du signal est la transformation d'un certain stimulus en un signal biochimique. La nature de ces stimuli peut varier considérablement, allant d'indices extracellulaires, tels que la présence d' EGF , à des événements intracellulaires, tels que les dommages à l'ADN résultant de l' attrition réplicative des télomères . Traditionnellement, les signaux qui atteignent le système nerveux central sont classés comme des sens . Celles-ci sont transmises de neurone à neurone dans un processus appelé transmission synaptique . De nombreux autres mécanismes de relais de signaux intercellulaires existent dans les organismes multicellulaires, tels que ceux qui régissent le développement embryonnaire.

Ligands

La majorité des voies de transduction du signal impliquent la liaison de molécules de signalisation, appelées ligands, à des récepteurs qui déclenchent des événements à l'intérieur de la cellule. La liaison d'une molécule de signalisation avec un récepteur provoque un changement dans la conformation du récepteur, connu sous le nom d' activation du récepteur . La plupart des ligands sont des molécules solubles du milieu extracellulaire qui se lient aux récepteurs de la surface cellulaire . Il s'agit notamment des facteurs de croissance , des cytokines et des neurotransmetteurs . Des composants de la matrice extracellulaire tels que la fibronectine et l' hyaluronane peuvent également se lier à de tels récepteurs (respectivement les intégrines et CD44 ). De plus, certaines molécules telles que les hormones stéroïdes sont liposolubles et traversent ainsi la membrane plasmique pour atteindre les récepteurs nucléaires . Dans le cas des récepteurs d'hormones stéroïdes , leur stimulation conduit à la liaison à la région promotrice des gènes sensibles aux stéroïdes.

Toutes les classifications des molécules de signalisation ne prennent pas en compte la nature moléculaire de chaque membre de la classe. Par exemple, les substances odorantes appartiennent à un large éventail de classes moléculaires, tout comme les neurotransmetteurs, dont la taille va des petites molécules telles que la dopamine aux neuropeptides tels que les endorphines . De plus, certaines molécules peuvent appartenir à plus d'une classe, par exemple l' épinéphrine est un neurotransmetteur lorsqu'elle est sécrétée par le système nerveux central et une hormone lorsqu'elle est sécrétée par la médullosurrénale .

Certains récepteurs tels que HER2 sont capables d' une activation indépendante du ligand lorsqu'ils sont surexprimés ou mutés. Ceci conduit à une activation constitutive de la voie, qui peut ou non être renversée par des mécanismes de compensation. Dans le cas de HER2, qui agit comme partenaire de dimérisation d'autres EGFR , l'activation constitutive conduit à l'hyperprolifération et au cancer .

Forces mécaniques

La prévalence des membranes basales dans les tissus des eumétazoaires signifie que la plupart des types de cellules nécessitent un attachement pour survivre. Cette exigence a conduit au développement de voies de mécanotransduction complexes, permettant aux cellules de ressentir la rigidité du substrat. Une telle signalisation est principalement orchestrée dans les adhérences focales , des régions où le cytosquelette d' actine lié à l' intégrine détecte les changements et les transmet en aval via YAP1 . Les molécules d'adhésion cellulaire dépendantes du calcium telles que les cadhérines et les sélectines peuvent également médier la mécanotransduction. Des formes spécialisées de mécanotransduction au sein du système nerveux sont responsables de la mécanosensation : audition , toucher , proprioception et équilibre .

Osmolarité

Le contrôle cellulaire et systémique de la pression osmotique (la différence d' osmolarité entre le cytosol et le milieu extracellulaire) est essentiel pour l'homéostasie. Les cellules peuvent détecter les stimuli osmotiques de trois manières : sous forme de modifications de l'encombrement macromoléculaire, de la force ionique et de modifications des propriétés de la membrane plasmique ou du cytosquelette (ce dernier étant une forme de mécanotransduction). Ces changements sont détectés par des protéines appelées osmosenseurs ou osmorécepteurs. Chez l'homme, les osmosenseurs les mieux caractérisés sont les canaux potentiels de récepteurs transitoires présents dans le cil primaire des cellules humaines. Chez la levure, la voie HOG a été largement caractérisée.

Température

La détection de la température dans les cellules est connue sous le nom de thermoception et est principalement médiée par les canaux potentiels des récepteurs transitoires . De plus, les cellules animales contiennent un mécanisme conservé pour empêcher les températures élevées de causer des dommages cellulaires, la réponse au choc thermique . Une telle réponse est déclenchée lorsque des températures élevées provoquent la dissociation de HSF1 inactif des complexes avec les protéines de choc thermique Hsp40 / Hsp70 et Hsp90 . Avec l' aide de la ARNnc HSR1 , HSF1 trimérise puis, devenir actif et l'expression de régulation positive de ses gènes cibles. De nombreux autres mécanismes thermosensoriels existent à la fois chez les procaryotes et les eucaryotes .

Léger

Chez les mammifères, la lumière contrôle le sens de la vue et de l' horloge circadienne en activant des protéines sensibles à la lumière dans les cellules photoréceptrices dans l' œil de la rétine . Dans le cas de la vision, la lumière est détectée par la rhodopsine dans les cellules en bâtonnets et en cônes . Dans le cas de l'horloge circadienne, un photopigment différent , la mélanopsine , est responsable de la détection de la lumière dans les cellules ganglionnaires rétiniennes intrinsèquement photosensibles .

Récepteurs

Les récepteurs peuvent être grossièrement divisés en deux classes principales : les récepteurs intracellulaires et extracellulaires .

Récepteurs extracellulaires

Les récepteurs extracellulaires sont des protéines transmembranaires intégrales et constituent la plupart des récepteurs. Ils couvrent la membrane plasmique de la cellule, avec une partie du récepteur à l'extérieur de la cellule et l'autre à l'intérieur. La transduction du signal résulte de la liaison d'un ligand à la région externe du récepteur (le ligand ne traverse pas la membrane). La liaison ligand-récepteur induit un changement dans la conformation de la partie interne du récepteur, un processus parfois appelé "activation du récepteur". Cela entraîne soit l'activation d'un domaine enzymatique du récepteur, soit l'exposition d'un site de liaison pour d'autres protéines de signalisation intracellulaires dans la cellule, propageant finalement le signal à travers le cytoplasme.

Dans les cellules eucaryotes , la plupart des protéines intracellulaires activées par une interaction ligand/récepteur possèdent une activité enzymatique ; les exemples incluent la tyrosine kinase et les phosphatases . Souvent, ces enzymes sont liées de manière covalente au récepteur. Certains d'entre eux créent des seconds messagers tels que l' AMP cyclique et l' IP 3 , ces derniers contrôlant la libération des réserves intracellulaires de calcium dans le cytoplasme. D'autres protéines activées interagissent avec des protéines adaptatrices qui facilitent les interactions entre les protéines de signalisation et la coordination des complexes de signalisation nécessaires pour répondre à un stimulus particulier. Les enzymes et les protéines adaptatrices sont toutes deux sensibles à diverses molécules messagères secondaires.

De nombreuses protéines adaptatrices et enzymes activées dans le cadre de la transduction du signal possèdent des domaines protéiques spécialisés qui se lient à des molécules messagères secondaires spécifiques. Par exemple, les ions calcium se lient aux domaines de la main EF de la calmoduline , lui permettant de se lier et d'activer la kinase dépendante de la calmoduline . Le PIP 3 et d'autres phosphoinositides font la même chose avec les domaines d'homologie Pleckstrin de protéines telles que la protéine kinase AKT .

Récepteurs couplés aux protéines G

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) sont une famille de protéines transmembranaires intégrales qui possèdent sept domaines transmembranaires et sont liées à une protéine G hétérotrimérique . Avec près de 800 membres, il s'agit de la plus grande famille de protéines et de récepteurs membranaires chez les mammifères. En comptant toutes les espèces animales, ils représentent plus de 5000. RCPG mammaliennes sont classés en 5 grandes familles: rhodopsine comme , sécrétine comme , glutamate métabotropique , l' adhérence et crépus / Smoothened , avec quelques groupes GPCR étant difficiles à classer en raison du faible similarité de séquence, par exemple récepteurs voméronasaux . D'autres classes existent chez les eucaryotes, telles que les récepteurs AMP cycliques de Dictyostelium et les récepteurs de phéromone d'accouplement fongique .

La transduction du signal par un GPCR commence par une protéine G inactive couplée au récepteur ; la protéine G existe sous la forme d'un hétérotrimère constitué de sous-unités Gα, Gβ et Gγ. Une fois que le GPCR reconnaît un ligand, la conformation du récepteur change pour activer la protéine G, obligeant Gα à se lier à une molécule de GTP et à se dissocier des deux autres sous-unités de la protéine G. La dissociation expose des sites sur les sous-unités qui peuvent interagir avec d'autres molécules. Les sous-unités de protéine G activées se détachent du récepteur et initient la signalisation à partir de nombreuses protéines effectrices en aval telles que les phospholipases et les canaux ioniques , ces derniers permettant la libération de deuxièmes molécules messagères. La force totale de l'amplification du signal par un GPCR est déterminée par les durées de vie du complexe ligand-récepteur et du complexe récepteur-protéine effectrice et le temps de désactivation du récepteur activé et des effecteurs par l'activité enzymatique intrinsèque ; par exemple via la phosphorylation de la protéine kinase ou l'internalisation dépendante de la b-arrestine.

Une étude a été menée où une mutation ponctuelle a été insérée dans le gène codant pour le récepteur de chimiokine CXCR2 ; les cellules mutées ont subi une transformation maligne due à l' expression de CXCR2 dans une conformation active malgré l'absence de liaison aux chimiokines. Cela signifie que les récepteurs de chimiokines peuvent contribuer au développement du cancer.

Protéines kinases spécifiques à la tyrosine, Ser/Thr et histidine

Les récepteurs tyrosine kinases (RTK) sont des protéines transmembranaires avec un domaine kinase intracellulaire et un domaine extracellulaire qui se lie aux ligands ; les exemples incluent les récepteurs de facteur de croissance tels que le récepteur d'insuline . Pour effectuer la transduction du signal, les RTK doivent former des dimères dans la membrane plasmique ; le dimère est stabilisé par des ligands se liant au récepteur. L'interaction entre les domaines cytoplasmiques stimule l'auto phosphorylation des résidus tyrosine dans les domaines kinases intracellulaires des RTK, provoquant des changements de conformation. Suite à cela, les domaines kinase des récepteurs sont activés, initiant des cascades de signalisation de phosphorylation de molécules cytoplasmiques en aval qui facilitent divers processus cellulaires tels que la différenciation cellulaire et le métabolisme . De nombreuses Ser/Thr et protéines kinases à double spécificité sont importantes pour la transduction du signal, agissant soit en aval des [récepteurs tyrosine kinases], soit en tant que versions intégrées à la membrane ou solubles dans les cellules à part entière. Le processus de transduction du signal implique environ 560 protéines kinases et pseudokinases connues , codées par le kinome humain

Comme c'est le cas avec les GPCR, les protéines qui se lient au GTP jouent un rôle majeur dans la transduction du signal du RTK activé dans la cellule. Dans ce cas, les protéines G sont membres du Ras , Rho , et les familles Raf, appelés collectivement petites protéines G . Ils agissent comme des commutateurs moléculaires généralement attachés aux membranes par des groupes isoprényles liés à leurs extrémités carboxyles. Lors de l'activation, ils attribuent des protéines à des sous-domaines membranaires spécifiques où ils participent à la signalisation. Les RTK activés activent à leur tour de petites protéines G qui activent les facteurs d'échange de nucléotides de guanine tels que SOS1 . Une fois activés, ces facteurs d'échange peuvent activer davantage de petites protéines G, amplifiant ainsi le signal initial du récepteur. La mutation de certains gènes RTK, comme celle des GPCR, peut entraîner l' expression de récepteurs qui existent dans un état activé de manière constitutive ; ces gènes mutés peuvent agir comme des oncogènes .

Les protéines kinases spécifiques à l'histidine sont structurellement distinctes des autres protéines kinases et se trouvent chez les procaryotes, les champignons et les plantes dans le cadre d'un mécanisme de transduction du signal à deux composants : un groupe phosphate de l'ATP est d'abord ajouté à un résidu histidine dans la kinase, puis transféré à un résidu aspartate sur un domaine récepteur sur une protéine différente ou la kinase elle-même, activant ainsi le résidu aspartate.

Intégrines

Un aperçu de la transduction du signal médiée par les intégrines, adapté de Hehlgens et al. (2007).

Les intégrines sont produites par une grande variété de cellules ; ils jouent un rôle dans l'attachement des cellules à d'autres cellules et à la matrice extracellulaire et dans la transduction des signaux des composants de la matrice extracellulaire tels que la fibronectine et le collagène . La liaison du ligand au domaine extracellulaire des intégrines modifie la conformation de la protéine, la regroupant au niveau de la membrane cellulaire pour initier la transduction du signal. Les intégrines manquent d'activité kinase ; par conséquent, la transduction du signal médiée par les intégrines est obtenue grâce à une variété de protéines kinases intracellulaires et de molécules adaptatrices, le coordinateur principal étant la kinase liée à l'intégrine . Comme le montre l'image adjacente, la signalisation coopérative intégrine-RTK détermine le moment de la survie cellulaire, de l' apoptose , de la prolifération et de la différenciation .

Des différences importantes existent entre la signalisation des intégrines dans les cellules sanguines circulantes et les cellules non circulantes telles que les cellules épithéliales ; les intégrines des cellules circulantes sont normalement inactives. Par exemple, les intégrines de la membrane cellulaire sur les leucocytes circulants sont maintenues dans un état inactif pour éviter la fixation des cellules épithéliales ; ils ne sont activés qu'en réponse à des stimuli tels que ceux reçus au site d'une réponse inflammatoire . De la même manière, les intégrines au niveau de la membrane cellulaire des plaquettes circulantes sont normalement maintenues inactives pour éviter la thrombose . Les cellules épithéliales (qui ne circulent pas) ont normalement des intégrines actives au niveau de leur membrane cellulaire, aidant à maintenir leur adhésion stable aux cellules stromales sous-jacentes qui fournissent des signaux pour maintenir un fonctionnement normal.

Chez les plantes, il n'y a pas de véritables récepteurs d'intégrine identifiés à ce jour ; néanmoins, plusieurs protéines de type intégrine ont été proposées sur la base d'une homologie structurelle avec les récepteurs des métazoaires. Les plantes contiennent des kinases liées aux intégrines qui sont très similaires dans leur structure primaire aux ILK animales. Dans la plante modèle expérimentale Arabidopsis thaliana , l'un des gènes de la kinase liée à l'intégrine, ILK1 , s'est avéré être un élément essentiel de la réponse immunitaire de la plante aux molécules de signalisation des agents pathogènes bactériens et de la sensibilité des plantes au sel et au stress osmotique. La protéine ILK1 interagit avec le transporteur de potassium de haute affinité HAK5 et avec le capteur de calcium CML9.

Récepteurs analogues

Lorsqu'ils sont activés, les récepteurs de type Toll (TLR) prennent des molécules adaptatrices dans le cytoplasme des cellules afin de propager un signal. Quatre molécules adaptatrices sont connues pour être impliquées dans la signalisation, à savoir Myd88 , TIRAP , TRIF et TRAM . Ces adaptateurs activent d'autres molécules intracellulaires telles que IRAK1 , IRAK4 , TBK1 et IKKi qui amplifient le signal, conduisant éventuellement à l' induction ou à la suppression de gènes qui provoquent certaines réponses. Des milliers de gènes sont activés par la signalisation TLR, ce qui implique que cette méthode constitue une passerelle importante pour la modulation des gènes.

Canaux ioniques ligand-dépendants

Un canal ionique lié à un ligand, lors de la liaison avec un ligand, change de conformation pour ouvrir un canal dans la membrane cellulaire à travers lequel les ions relayant les signaux peuvent passer. Un exemple de ce mécanisme se trouve dans la cellule réceptrice d'une synapse neurale . L'afflux d'ions qui se produit en réponse à l'ouverture de ces canaux induit des potentiels d'action , tels que ceux qui se déplacent le long des nerfs, en dépolarisant la membrane des cellules post-synaptiques, entraînant l'ouverture de canaux ioniques voltage-dépendants.

Un exemple d'ion admis dans la cellule lors d'une ouverture de canal ionique déclenchée par un ligand est Ca 2+ ; il agit comme un second messager initiant des cascades de transduction de signaux et modifiant la physiologie de la cellule répondante. Cela se traduit par une amplification de la réponse synaptique entre les cellules synaptiques en remodelant les épines dendritiques impliquées dans la synapse.

Récepteurs intracellulaires

Les récepteurs intracellulaires, tels que les récepteurs nucléaires et les récepteurs cytoplasmiques , sont des protéines solubles localisées dans leurs zones respectives. Les ligands typiques des récepteurs nucléaires sont des hormones non polaires comme les hormones stéroïdes testostérone et progestérone et les dérivés des vitamines A et D. Pour initier la transduction du signal, le ligand doit traverser la membrane plasmique par diffusion passive. Lors de la liaison avec le récepteur, les ligands traversent la membrane nucléaire dans le noyau , altérant l'expression des gènes.

Les récepteurs nucléaires activés se fixent à l'ADN au niveau de séquences d' éléments sensibles aux hormones (HRE) spécifiques au récepteur , situées dans la région promotrice des gènes activés par le complexe hormone-récepteur. En raison de leur transcription génique habilitante, ils sont également appelés inducteurs de l'expression génique . Toutes les hormones qui agissent par régulation de l'expression des gènes ont deux conséquences dans leur mécanisme d'action ; leurs effets sont produits après une longue période de temps caractéristique et leurs effets persistent pendant une autre longue période de temps, même après que leur concentration a été réduite à zéro, en raison d'un renouvellement relativement lent de la plupart des enzymes et des protéines qui désactiveraient ou mettraient fin au ligand se lier au récepteur.

Les récepteurs nucléiques ont des domaines de liaison à l'ADN contenant des doigts de zinc et un domaine de liaison au ligand ; les doigts de zinc stabilisent la liaison à l'ADN en maintenant son squelette phosphate. Les séquences d'ADN qui correspondent au récepteur sont généralement des répétitions hexamériques de toute sorte ; les séquences sont similaires mais leur orientation et leur distance les différencient. Le domaine de liaison au ligand est en outre responsable de la dimérisation des récepteurs nucléiques avant la liaison et fournit des structures pour la transactivation utilisées pour la communication avec l'appareil de traduction.

Les récepteurs de stéroïdes sont une sous-classe de récepteurs nucléaires situés principalement dans le cytosol. En l'absence de stéroïdes, ils s'associent dans un complexe aporécepteur contenant des protéines chaperons ou de choc thermique (HSP). Les HSP sont nécessaires pour activer le récepteur en aidant la protéine à se replier de manière à ce que la séquence signal permettant son passage dans le noyau soit accessible. Les récepteurs de stéroïdes, d'autre part, peuvent être répressifs sur l'expression des gènes lorsque leur domaine de transactivation est caché. L'activité des récepteurs peut être améliorée par la phosphorylation des résidus de sérine à leur extrémité N-terminale à la suite d'une autre voie de transduction du signal, un processus appelé diaphonie .

Les récepteurs de l'acide rétinoïque sont un autre sous-ensemble des récepteurs nucléaires. Ils peuvent être activés par un ligand synthétisé par le système endocrinien qui a pénétré dans la cellule par diffusion, un ligand synthétisé à partir d'un précurseur comme le rétinol amené à la cellule par la circulation sanguine ou un ligand entièrement synthétisé de manière intracellulaire comme la prostaglandine . Ces récepteurs sont situés dans le noyau et ne sont pas accompagnés de HSP. Ils répriment leur gène en se liant à leur séquence d'ADN spécifique lorsqu'aucun ligand ne se lie à eux, et vice versa.

Certains récepteurs intracellulaires du système immunitaire sont des récepteurs cytoplasmiques ; les récepteurs de type NOD (NLR) récemment identifiés résident dans le cytoplasme de certaines cellules eucaryotes et interagissent avec des ligands en utilisant un motif répété riche en leucine (LRR) similaire aux TLR. Certaines de ces molécules comme NOD2 interagissent avec la kinase RIP2 qui active la signalisation NF-κB , tandis que d'autres comme NALP3 interagissent avec les caspases inflammatoires et initient le traitement de cytokines particulières comme l' interleukine-1 .

Seconds messagers

Les premiers messagers sont les molécules de signalisation (hormones, neurotransmetteurs et agents paracrines/autocrines) qui atteignent la cellule à partir du liquide extracellulaire et se lient à leurs récepteurs spécifiques. Les seconds messagers sont les substances qui pénètrent dans le cytoplasme et agissent dans la cellule pour déclencher une réponse. Essentiellement, les seconds messagers servent de relais chimiques de la membrane plasmique au cytoplasme, réalisant ainsi la transduction du signal intracellulaire.

Calcium

La libération d'ions calcium du réticulum endoplasmique dans le cytosol entraîne sa liaison à des protéines de signalisation qui sont alors activées ; il est ensuite séquestré dans le réticulum endoplasmique lisse et les mitochondries . Deux protéines de canal récepteur / ion combinés contrôlent le transport de calcium: l' InsP 3 récepteurs que transports calcium lors de l' interaction avec l' inositol triphosphate , sur son côté cytosolique; et le récepteur de la ryanodine nommé d'après l' alcaloïde ryanodine , similaire au récepteur InsP 3 mais ayant un mécanisme de rétroaction qui libère plus de calcium lors de la liaison avec lui. La nature du calcium dans le cytosol signifie qu'il n'est actif que pendant une très courte période, ce qui signifie que sa concentration à l'état libre est très faible et est principalement liée à des molécules d'organite comme la calréticuline lorsqu'elle est inactive.

Le calcium est utilisé dans de nombreux processus, notamment la contraction musculaire, la libération de neurotransmetteurs par les terminaisons nerveuses et la migration cellulaire . Les trois voies principales qui conduisent à son activation sont les voies GPCR, les voies RTK et les canaux ioniques bloqués ; il régule les protéines soit directement, soit en se liant à une enzyme.

Messagers lipidiques

Les molécules messagères secondaires lipophiles sont dérivées de lipides résidant dans les membranes cellulaires; des enzymes stimulées par des récepteurs activés activent les lipides en les modifiant. Les exemples incluent le diacylglycérol et le céramide , le premier requis pour l' activation de la protéine kinase C .

L'oxyde nitrique

L'oxyde nitrique (NO) agit comme un second messager car il s'agit d'un radical libre qui peut diffuser à travers la membrane plasmique et affecter les cellules voisines. Il est synthétisé à partir d' arginine et d'oxygène par la NO synthase et agit par activation de la guanylyl cyclase soluble qui, lorsqu'elle est activée, produit un autre second messager, le cGMP. Le NO peut également agir par modification covalente des protéines ou de leurs cofacteurs métalliques ; certains ont un mécanisme redox et sont réversibles. Il est toxique à des concentrations élevées et provoque des dommages lors d'un accident vasculaire cérébral , mais est à l'origine de nombreuses autres fonctions comme la relaxation des vaisseaux sanguins, l' apoptose et les érections péniennes .

Signalisation redox

En plus de l'oxyde nitrique, d'autres espèces activées électroniquement sont également des agents de transduction de signal dans un processus appelé signalisation redox . Les exemples incluent le superoxyde , le peroxyde d'hydrogène , le monoxyde de carbone et le sulfure d'hydrogène . La signalisation redox comprend également la modulation active des flux électroniques dans les macromolécules biologiques semi-conductrices .

Réponses cellulaires

Les activations de gènes et les altérations du métabolisme sont des exemples de réponses cellulaires à une stimulation extracellulaire qui nécessitent une transduction de signal. L'activation des gènes conduit à d'autres effets cellulaires, puisque les produits des gènes répondants incluent les instigateurs de l'activation ; les facteurs de transcription produits à la suite d'une cascade de transduction de signal peuvent activer encore plus de gènes. Par conséquent, un stimulus initial peut déclencher l'expression d'un grand nombre de gènes, entraînant des événements physiologiques tels que l'augmentation de l'absorption de glucose dans la circulation sanguine et la migration des neutrophiles vers les sites d'infection. L'ensemble des gènes et leur ordre d'activation pour certains stimuli est appelé programme génétique .

Les cellules de mammifères nécessitent une stimulation pour la division cellulaire et la survie; en l'absence de facteur de croissance , l' apoptose s'ensuit. De telles exigences pour la stimulation extracellulaire sont nécessaires pour contrôler le comportement cellulaire dans les organismes unicellulaires et multicellulaires ; les voies de transduction du signal sont perçues comme étant si centrales aux processus biologiques qu'un grand nombre de maladies sont attribuées à leur dérégulation. Trois signaux de base déterminent la croissance cellulaire :

  • Stimulant (facteurs de croissance)
    • Réponse dépendante de la transcription
      Par exemple, les stéroïdes agissent directement comme facteur de transcription (donnent une réponse lente, car le facteur de transcription doit se lier à l'ADN, qui doit être transcrit. L'ARNm produit doit être traduit, et la protéine/le peptide produit peut subir une modification post-traductionnelle (PTM) )
    • Réponse indépendante de la transcription
      Par exemple, le facteur de croissance épidermique (EGF) se lie au récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), ce qui provoque la dimérisation et l'autophosphorylation de l'EGFR, qui à son tour active la voie de signalisation intracellulaire.
  • Inhibiteur (contact cellule-cellule)
  • Permissif (interactions cellule-matrice)

La combinaison de ces signaux est intégrée dans une machinerie cytoplasmique modifiée qui conduit à un comportement cellulaire modifié.

Principaux chemins

Comment lire les diagrammes de transduction du signal, que signifient la flèche normale et la flèche à tête plate.
Éléments de mise en réseau en cascade de transduction de signal

Voici quelques voies de signalisation majeures, démontrant comment les ligands se liant à leurs récepteurs peuvent affecter les seconds messagers et éventuellement entraîner des réponses cellulaires altérées.

Histoire

Occurrence du terme "transduction du signal" dans les articles indexés MEDLINE depuis 1977.

La première notion de transduction du signal remonte à 1855, lorsque Claude Bernard a proposé que les glandes sans canal telles que la rate , la thyroïde et les glandes surrénales , étaient responsables de la libération de "sécrétions internes" avec des effets physiologiques. Les « sécrétions » de Bernard ont ensuite été nommées « hormones » par Ernest Starling en 1905. Avec William Bayliss , Starling avait découvert la sécrétine en 1902. Bien que de nombreuses autres hormones, notamment l' insuline , aient été découvertes dans les années suivantes, les mécanismes restaient largement inconnus.

La découverte du facteur de croissance nerveuse par Rita Levi-Montalcini en 1954, et du facteur de croissance épidermique par Stanley Cohen en 1962, a conduit à des informations plus détaillées sur la base moléculaire de la signalisation cellulaire, en particulier les facteurs de croissance . Leurs travaux, ainsi que la découverte de l' AMP cyclique par Earl Wilbur Sutherland en 1956, ont incité la redéfinition de la signalisation endocrinienne pour n'inclure que la signalisation des glandes, tandis que les termes autocrine et paracrine ont commencé à être utilisés. Sutherland a reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1971 , tandis que Levi-Montalcini et Cohen l'ont partagé en 1986.

En 1970, Martin Rodbell a examiné les effets du glucagon sur le récepteur membranaire des cellules hépatiques d'un rat. Il a noté que la guanosine triphosphate dissociait le glucagon de ce récepteur et stimulait la protéine G , ce qui influença fortement le métabolisme de la cellule. Ainsi, il a déduit que la protéine G est un transducteur qui accepte les molécules de glucagon et affecte la cellule. Pour cela, il a partagé le prix Nobel 1994 de physiologie ou médecine avec Alfred G. Gilman . Ainsi, la caractérisation des RTK et des GPCR a conduit à la formulation du concept de « transduction du signal », un mot utilisé pour la première fois en 1972. Certains premiers articles utilisaient les termes transmission de signal et transduction sensorielle . En 2007, un total de 48 377 articles scientifiques, dont 11 211 articles de synthèse , ont été publiés sur le sujet. Le terme est apparu pour la première fois dans le titre d'un article en 1979. L'utilisation répandue du terme a été attribuée à un article de revue de 1980 de Rodbell : des articles de recherche axés sur la transduction du signal sont apparus pour la première fois en grand nombre à la fin des années 1980 et au début des années 1990.

Transduction du signal en immunologie

Le but de cette section est de décrire brièvement certains développements en immunologie dans les années 1960 et 1970, pertinents pour les étapes initiales de la transduction du signal transmembranaire, et comment ils ont eu un impact sur notre compréhension de l'immunologie et, finalement, d'autres domaines de la biologie cellulaire.

Les événements pertinents commencent par le séquençage des chaînes légères des protéines du myélome , qui se trouvent en abondance dans l'urine des personnes atteintes de myélome multiple . Des expériences biochimiques ont révélé que ces protéines dites de Bence Jones étaient constituées de 2 domaines distincts, l'un qui variait d'une molécule à l'autre (le domaine V) et l'autre qui n'en variait pas (le domaine Fc ou la région cristallisable du fragment ). Une analyse de plusieurs séquences de la région V par Wu et Kabat a identifié des emplacements dans la région V qui étaient hypervariables et qui, supposaient-ils, se sont combinés dans la protéine repliée pour former le site de reconnaissance de l'antigène. Ainsi, en un temps relativement court, un modèle plausible a été développé pour la base moléculaire de la spécificité immunologique et pour la médiation de la fonction biologique par le domaine Fc. La cristallisation d'une molécule d'IgG a rapidement suivi ) confirmant les inférences basées sur le séquençage et fournissant une compréhension de la spécificité immunologique au plus haut niveau de résolution.

La signification biologique de ces développements a été encapsulée dans la théorie de la sélection clonale qui soutient qu'une cellule B a à sa surface des récepteurs d'immunoglobulines dont le site de liaison à l'antigène est identique à celui des anticorps qui sont sécrétés par la cellule lorsqu'elle rencontre un antigène, et plus spécifiquement, un clone de cellule B particulier sécrète des anticorps avec des séquences identiques. La pièce finale de l'histoire, le modèle de mosaïque fluide de la membrane plasmique a fourni tous les ingrédients pour un nouveau modèle pour l'initiation de la transduction du signal ; à savoir, la dimérisation des récepteurs.

Les premiers indices de ceci ont été obtenus par Becker et al qui ont démontré que la mesure dans laquelle les basophiles humains - pour lesquels l' immunoglobuline E (IgE) bivalente fonctionne comme un récepteur de surface - se dégranulent, dépend de la concentration d'anticorps anti-IgE à laquelle ils sont exposés. , et entraîne une redistribution des molécules de surface, qui est absente lorsque le ligand monovalent est utilisé. Cette dernière observation était cohérente avec les résultats antérieurs de Fanger et al. Ces observations ont lié une réponse biologique aux événements et aux détails structurels des molécules à la surface des cellules. Une prépondérance de preuves s'est rapidement développée selon laquelle la dimérisation des récepteurs initie des réponses (examinées dans ) dans divers types de cellules, y compris les cellules B.

De telles observations ont conduit à un certain nombre de développements théoriques (mathématiques). Le premier d'entre eux était un modèle simple proposé par Bell qui résolvait un paradoxe apparent : le regroupement forme des réseaux stables ; c'est-à-dire que la liaison est essentiellement irréversible, alors que les affinités des anticorps sécrétés par les cellules B augmentent au fur et à mesure que la réponse immunitaire progresse. Une théorie de la dynamique de l'agrégation de la surface cellulaire sur les membranes lymphocytaires a été développée par DeLisi et Perelson qui ont trouvé la distribution de la taille des agrégats en fonction du temps et sa dépendance vis-à-vis de l'affinité et de la valence du ligand. Des théories ultérieures pour les basophiles et les mastocytes ont été développées par Goldstein et Sobotka et leurs collaborateurs, toutes visant à l'analyse des schémas dose-réponse des cellules immunitaires et de leurs corrélats biologiques. Pour une revue récente du clustering dans les systèmes immunologiques, voir.

La liaison du ligand aux récepteurs de la surface cellulaire est également essentielle à la motilité, un phénomène qui est mieux compris dans les organismes unicellulaires. Un exemple est une détection et une réponse aux gradients de concentration par des bactéries - la théorie mathématique classique apparaissant dans. Un compte rendu récent peut être trouvé dans

Voir également

Les références

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