Syndrome de Smith-Lemli-Opitz - Smith–Lemli–Opitz syndrome

Syndrome de Smith-Lemli-Opitz
Autres noms SLOS , ou déficit en 7-déhydrocholestérol réductase
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Le 7-déhydrocholestérol est un métabolite stéroïdien toxique qui s'accumule dans le corps des personnes atteintes de SLOS
Spécialité Génétique médicale Modifiez ceci sur Wikidata
Début habituel Présent à la naissance
La fréquence 1 sur 20 000 à 1 sur 60 000

Le syndrome de Smith-Lemli-Opitz est une erreur innée de la synthèse du cholestérol. Il s'agit d'un syndrome de malformation multiple autosomique récessif causé par une mutation de l' enzyme 7-Déhydrocholestérol réductase codée par le gène DHCR7. Il provoque un large éventail d'effets, allant d'une déficience intellectuelle légère et de problèmes de comportement à des malformations mortelles.

Signes et symptômes

Le SLOS peut se présenter différemment dans différents cas, selon la gravité de la mutation et d'autres facteurs. À l'origine, les patients SLOS étaient classés en deux catégories (classique et sévère) en fonction des caractéristiques physiques et mentales, ainsi que d'autres caractéristiques cliniques. Depuis la découverte du défaut biochimique spécifique responsable du SLOS, les patients reçoivent un score de gravité basé sur leurs niveaux de défauts cérébraux, oculaires, buccaux et génitaux. Il est ensuite utilisé pour classer les patients comme ayant un SLOS léger, classique ou sévère.

Caractéristiques physiques

Les caractéristiques faciales les plus courantes du SLOS comprennent une microcéphalie , un rétrécissement bitemporal (distance réduite entre les tempes), un ptosis , un nez court et renversé, une micrognathie , des plis épicanthaux et un hémangiome capillaire du nez. Les autres caractéristiques physiques comprennent :

Syndactylie des deuxième et troisième orteils

Caractéristiques comportementales

Certains comportements et attributs sont couramment observés chez les patients souffrant de SLOS. Ils peuvent avoir une intelligence normale faible et réagir négativement ou avec une hypersensibilité à différents stimuli sensoriels. Cela est particulièrement vrai pour certains stimuli auditifs et visuels. De nombreux patients manifestent de l'agressivité et des comportements d' automutilation , et les troubles du sommeil sont fréquents. Des comportements spécifiques ressemblant à ceux des personnes autistes sont souvent présents ainsi que l' hyperactivité , ce qui fournit des informations génétiques et biologiques sur les troubles du spectre autistique. Les comportements autistiques les plus caractéristiques des patients SLOS sont l'opisthokinèse (un mouvement du haut du corps), l'étirement du haut du corps et le mouvement des mains. L'autisme est généralement diagnostiqué séparément du SLOS à l'aide du DSM-V , et environ 50 à 75 % des patients SLOS répondent aux critères de l'autisme.

D'autres comportements associés au SLOS peuvent être directement liés à des anomalies physiques. Par exemple, les nourrissons présentent souvent des problèmes d'alimentation ou une intolérance alimentaire, et les patients peuvent avoir besoin d'un apport calorique accru en raison d'un métabolisme accéléré. Les infections récurrentes, y compris les otites et la pneumonie, sont également fréquentes.

Phénotype biochimique

Étant donné que le SLOS est causé par une mutation d'une enzyme impliquée dans la synthèse du cholestérol, les caractéristiques biochimiques qui en résultent peuvent être prévisibles. La plupart des patients ont un taux de cholestérol plasmatique abaissé ( hypocholestérolémie ). Cependant, environ 10 % peuvent présenter des taux de cholestérol normaux, et des concentrations réduites de cholestérol ne sont pas uniquement indicatives d'un SLOS. Des niveaux accrus de précurseurs du cholestérol sont également courants dans le SLOS. En particulier, des niveaux élevés de 7-déhydrocholestérol sont assez spécifiques au SLOS.

La génétique

DHCR7

Le gène codant pour DHCR7 (étiqueté DHCR7 ) a été cloné en 1998, et a été cartographié sur le chromosome 11q12-13 . Il a une longueur de 14 100 paires de bases d'ADN et contient neuf exons , l' ARNm correspondant a une longueur de 2786 paires de bases (la séquence d'ADN restante est intronique). La structure du gène de rat DHCR7 est très similaire à la structure du gène humain.

Les niveaux les plus élevés d' expression de DHCR7 ont été détectés dans la glande surrénale, les testicules, le foie et le tissu cérébral. Son expression est induite par une diminution des concentrations de stérols via des protéines de liaison régulatrices de stérols (SREBP). Il existe également des preuves que son activité peut être régulée par la transcription spécifique des tissus et l' épissage alternatif .

Comme indiqué ci-dessus, l'enzyme DHCR7 catalyse la réduction du 7DHC en cholestérol, ainsi que la réduction du 7-déhydrodesmostérol en desmostérol. Il nécessite le NADPH comme cofacteur pour cette réduction, et peut impliquer l'activité de la cytochrome-P450 oxydoréductase . On pense également qu'il contient du fer. DHCR7 est une protéine membranaire intégrale du réticulum endoplasmique, et les modèles informatiques ont prédit jusqu'à neuf domaines transmembranaires . DHCR7 est le plus efficace pour réduire 7DHC, mais il est connu pour réduire la double liaison carbone 7 d'autres stérols, indiquant une gamme de spécificité de substrat . La version humaine de cette enzyme devrait avoir un poids moléculaire de 54 489 kDa et un point isoélectrique de 9,05.

La séquence d' acides aminés qui code pour DHCR7 devrait contenir 475 acides aminés, ainsi que plusieurs motifs protéiques . Il contient de multiples motifs de stérol réductase, comme on pouvait s'y attendre compte tenu de sa fonction. Il contient un domaine potentiel de détection des stérols (SSD), dont la fonction est inconnue mais considérée comme nécessaire pour lier les substrats de stérols. Il comprend également de multiples sites de phosphorylation, y compris des sites potentiels de protéine kinase C et de tyrosine kinase (enzymes régulatrices responsables de la phosphorylation). La fonction exacte de phosphorylation de DHCR7 est encore inconnue, mais on pense qu'elle est impliquée dans la régulation de son activité.

Mutations et incidence

Les mutations faux-sens représentent 87,6% du spectre SLOS

Le SLOS est une maladie autosomique récessive . Plus de 130 types différents de mutations ont été identifiés. Les mutations faux-sens (changement de nucléotide unique entraînant un code pour un acide aminé différent) sont les plus courantes, représentant 87,6 % du spectre SLOS. Ceux-ci réduisent généralement la fonction de l'enzyme mais peuvent ne pas l'inhiber complètement. Tout dépend de la nature de la mutation (c'est-à-dire quel acide aminé est remplacé et où). Les mutations nulles sont beaucoup moins fréquentes, ces mutations produisent soit une enzyme complètement dysfonctionnelle, soit aucune enzyme du tout. Ainsi, les mutations faux-sens peuvent être plus courantes dans l'ensemble car elles sont moins mortelles que les mutations non-sens ; des mutations non-sens peuvent simplement entraîner un avortement spontané .

La mutation IVS8-1G>C est la mutation la plus fréquemment rapportée dans DHCR7 . Cela perturbe la jonction des exons huit et neuf et entraîne l'insertion de 134 nucléotides dans le transcrit DHCR7 . Il s'agit d'une mutation non-sens, donc les patients homozygotes pour cet allèle sont sévèrement touchés. On pense que cette mutation s'est d'abord produite dans les îles britanniques et qu'elle a une fréquence de porteurs (ceux qui sont hétérozygotes pour l'allèle mais non affectés) de 1,09 % pour les Caucasiens d'origine européenne. La fréquence des mutations diffère selon les ethnies, selon l'origine de la mutation. Dans toutes les populations caucasiennes, cette mutation particulière a une fréquence de portage estimée à 3%.

La mutation suivante la plus courante est 278C>T et entraîne une thréonine à la position 93 de l'acide aminé. Il s'agit d'une mutation faux-sens qui a tendance à être associée à des symptômes moins graves. Cette mutation est la plus fréquente chez les patients d'origine italienne, cubaine et méditerranéenne.

La troisième mutation la plus courante est 452G>A. Cette mutation non-sens provoque la terminaison de la protéine, de sorte que l'enzyme DHCR7 ne serait pas formée. On pense qu'il est apparu dans le sud de la Pologne et qu'il est le plus répandu en Europe du Nord.

D'autres mutations sont moins fréquentes, bien qu'elles semblent cibler certains domaines protéiques plus que d'autres. Par exemple, les motifs de stérol réductase sont des sites communs de mutation. Dans l'ensemble, il existe une fréquence de porteurs estimée (pour toute mutation DHCR7 provoquant un SLOS) de 3 à 4 % dans les populations caucasiennes (elle est moins fréquente parmi les populations asiatiques et africaines). Ce nombre indique une incidence hypothétique des naissances entre 1/2500 et 1/4500. Cependant, l'incidence mesurée est comprise entre 1/10 000 et 1/60 000 (elle diffère selon le patrimoine et l'ascendance). C'est beaucoup plus bas que prévu. Cela indique que de nombreux cas de SLOS ne sont pas détectés et sont probablement dus à un avortement spontané causé par des mutations graves (fausse couche) ou à des cas bénins non diagnostiqués. Les femmes n'ont pas les malformations génitales caractéristiques des hommes affectés et sont donc moins susceptibles d'être correctement diagnostiquées.

Métabolisme et fonction du cholestérol

Métabolisme

Le cholestérol peut être obtenu par l'alimentation, mais il peut également être formé par le métabolisme de l'organisme. Le métabolisme du cholestérol a lieu principalement dans le foie, avec des quantités importantes dans l'intestin également. Il convient également de noter que le cholestérol ne peut pas passer la barrière hémato-encéphalique , ainsi dans le cerveau, la biosynthèse est la seule source de cholestérol.

Voie du mévalonate.

Chez l'homme, la synthèse du cholestérol débute par la voie du mévalonate (voir schéma), conduisant à la synthèse du farnésyl pyrophosphate (FPP). Cette voie utilise deux acétyl-CoA et deux NADPH pour fabriquer du mévalonate , qui est métabolisé en isopentényl pyrophosphate (IPP) à l'aide de trois ATP . À partir de là, trois IPP sont nécessaires pour faire un FPP. L'association de deux FPP conduit à la formation de squalène ; il s'agit du premier pas engagé vers la biosynthèse du cholestérol. Le squalène conduit à la création de lanostérol , à partir duquel il existe de multiples voies qui conduisent à la biosynthèse du cholestérol. L'étape limitante de la synthèse du cholestérol est la conversion du 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA (HMG-CoA) en mévalonate, il s'agit d'une étape précoce dans la voie du mévalonate catalysée par la HMG-CoA réductase .

Schéma réactionnel du squalène donnant du lanostérol.
Voies multiples conduisant au cholestérol à partir du lanostérol, dont la voie Kandutsch-Russel. Surlignée en rouge est la double liaison qui est réduite par l'enzyme DHCR7.

Par une série compliquée de réactions, le lanostérol conduit à la formation de zymostérol . Comme le montre le schéma à droite, c'est à ce stade que la voie diverge. Chez l'homme, la voie principale menant au cholestérol est connue sous le nom de voie Kandutsch-Russell. Le zymostérol est métabolisé en 5α-cholesta-7,24-dien-3β-ol, puis en lathostérol , puis en 7-déhydrocholestérol , ou 7-DHC. Le 7-DHC est le précurseur immédiat du cholestérol et l'enzyme DHCR7 est responsable de la conversion du 7-DHC en cholestérol. DHCR7 réduit la double liaison sur le carbone 7 du 7-DHC, conduisant au produit non estérifié . Les mutations de cette enzyme sont responsables du large éventail de défauts présents dans le SLOS. Dans une autre voie menant à la synthèse du cholestérol, DHCR7 est nécessaire pour la réduction du 7-Déhydrodesmostérol en desmostérol .

Régulation

La régulation de la synthèse du cholestérol est complexe et se produit principalement par l'enzyme HMG-CoA réductase (catalyseur de l'étape limitante). Il s'agit d'une boucle de rétroaction sensible aux taux cellulaires de cholestérol. Les quatre étapes principales de la régulation sont :

  • La synthèse de l'enzyme HMG-CoA réductase est contrôlée par la protéine de liaison aux éléments régulateurs des stérols (SREBP). Il s'agit d'un facteur de transcription inactif lorsque le taux de cholestérol est élevé et actif lorsque le taux de cholestérol est bas. Lorsque le taux de cholestérol chute, la SREBP est libérée de la membrane nucléaire ou du réticulum endoplasmique , elle migre alors vers le noyau et provoque la transcription du gène de la HMG-CoA réductase .
  • La traduction (créant l'enzyme à partir du transcrit de l'ARNm) de l'HMG-CoA réductase est inhibée par les dérivés du mévalonate et par le cholestérol alimentaire.
  • La dégradation de l'HMG-CoA réductase est étroitement contrôlée. La partie de l'enzyme qui est liée au réticulum endoplasmique détecte des signaux, tels que l'augmentation du taux de cholestérol, qui conduisent à sa dégradation ou à sa protéolyse .
  • Lorsque l'HMG-CoA réductase est phosphorylée , son activité diminue. Cela signifie que la synthèse du cholestérol est réduite lorsque les niveaux d'énergie cellulaire (ATP) sont faibles.

Une fonction

Le cholestérol est un lipide important impliqué dans le métabolisme, la fonction cellulaire et la structure. C'est un composant structurel de la membrane cellulaire , de sorte qu'il fournit la structure et régule la fluidité de la bicouche phospholipidique . De plus, le cholestérol est un constituant des radeaux lipidiques . Ce sont des congrégations de protéines et de lipides (y compris les sphingolipides et le cholestérol) qui flottent à l'intérieur de la membrane cellulaire et jouent un rôle dans la régulation de la fonction membranaire. Les radeaux lipidiques sont plus ordonnés ou rigides que la bicouche membranaire qui les entoure. Leur implication dans la régulation provient principalement de leur association avec des protéines ; lors de la liaison des substrats, certaines protéines ont une plus grande affinité pour se fixer aux radeaux lipidiques. Cela les rapproche d'autres protéines, leur permettant d'affecter les voies de signalisation . Le cholestérol agit spécifiquement comme un espaceur et une colle pour les radeaux lipidiques ; l'absence de cholestérol entraîne la dissociation des protéines.

Compte tenu de sa prévalence dans les membranes cellulaires, le cholestérol est fortement impliqué dans certains processus de transport . Il peut influencer la fonction des canaux ioniques et d'autres transporteurs membranaires. Par exemple, le cholestérol est nécessaire pour l' activité de liaison au ligand du récepteur de la sérotonine . De plus, il semble être très important dans l' exocytose . Le cholestérol module les propriétés de la membrane (telles que la courbure de la membrane) et peut réguler la fusion des vésicules avec la membrane cellulaire. Il peut également faciliter le recrutement des complexes nécessaires à l'exocytose. Étant donné que les neurones dépendent fortement de l'exocytose pour la transmission des impulsions , le cholestérol est une partie très importante du système nerveux .

Fonctions et dérivés du cholestérol.

Une voie particulièrement pertinente dans laquelle le cholestérol a lieu est la voie de signalisation Hedgehog . Cette voie est très importante au cours du développement embryonnaire et participe à la décision du sort des cellules (c'est-à-dire du tissu vers lequel elles doivent migrer). Les protéines Hedgehog sont également impliquées dans la transcription des gènes qui régulent la prolifération et la différenciation cellulaires . Le cholestérol est important pour cette voie car il subit une liaison covalente aux protéines Hedgehog, entraînant leur activation. Sans cholestérol, l'activité de signalisation est perturbée et la différenciation cellulaire peut être altérée.

Le cholestérol est un précurseur de nombreuses molécules importantes. Ceux - ci comprennent des acides biliaires (importants dans le traitement des graisses alimentaires), oxystérols , neurostéroïdes (impliqué dans la neurotransmission et excitation), glucocorticoïdes (impliqués dans les processus immunitaires et inflammatoires), minéralocorticoïdes (équilibre osmotique) et des stéroïdes sexuels (c. -à- œstrogène et la testostérone , large gamme fonctionnelle mais impliquée dans le développement génital avant la naissance). Enfin, le cholestérol est un composant majeur de la myéline , couche protectrice autour des neurones. La myélinisation se produit le plus rapidement au cours du développement prénatal, ce qui signifie que la demande de biosynthèse du cholestérol est très élevée.

Pathogénèse

Étant donné que la fonction du cholestérol englobe un très large éventail, il est peu probable que les symptômes du SLOS soient dus à un seul mécanisme moléculaire. Certains des effets moléculaires sont encore inconnus, mais pourraient être extrapolés sur la base du rôle du cholestérol. En général, les effets négatifs sont dus à une diminution des taux de cholestérol et à une augmentation des taux de précurseurs du cholestérol, notamment le 7DHC . Bien que le 7DHC soit structurellement similaire au cholestérol et pourrait potentiellement agir comme un substitut, les effets de celui-ci sont toujours à l'étude.

La plupart des patients atteints de SLOS présentent des taux de cholestérol réduits, en particulier dans le cerveau (où les taux de cholestérol reposent principalement sur une nouvelle synthèse). Cela signifie également que tous les dérivés stérols du cholestérol auraient également des concentrations réduites. Par exemple, des niveaux réduits de neurostéroïdes peuvent être observés dans le SLOS. Ce sont des lipides qui participent à la signalisation dans le cerveau et doivent être produits dans le cerveau lui-même. Ils sont responsables de l'interaction avec les récepteurs nucléaires stéroïdiens et se lient aux canaux ioniques dépendants des neurotransmetteurs . Plus précisément, ils modulent les effets des récepteurs GABA et NMDA , entraînant des effets calmants, une mémoire améliorée, etc. Ainsi, étant donné que certaines caractéristiques du SLOS sont à l'opposé de ces effets (hyperactivité, anxiété), une diminution des neurostéroïdes pourrait influencer à la fois le développement neurologique et le comportement.

Pathogenèse du syndrome de Smith-Lemli-Optiz.

De plus, comme indiqué ci-dessus, le cholestérol est un aspect important de la signalisation Hedgehog. Avec des niveaux de cholestérol inférieurs, les protéines hedgehog ne subiraient pas la modification covalente nécessaire et l'activation ultérieure. Cela entraînerait une altération du développement embryonnaire et pourrait contribuer aux anomalies congénitales physiques observées dans le SLOS. Une protéine de signalisation Hedgehog particulière, sonic hedgehog (SHH), est importante dans le schéma du système nerveux central, les traits du visage et les membres. D'autres protéines hedgehog peuvent être impliquées dans le développement du tractus génital et du squelette.

Les niveaux de stérol modifiés dans le SLOS sont particulièrement pertinents pour les membranes cellulaires, qui sont principalement constituées de lipides. Les patients atteints de SLOS peuvent présenter des membranes cellulaires avec des propriétés ou une composition anormales, et des taux de cholestérol réduits affectent considérablement la stabilité et les protéines des radeaux lipidiques . Malgré leur similitude structurelle, le 7DHC est incapable de remplacer le cholestérol dans les radeaux lipidiques. De plus, un manque de cholestérol contribue à l'augmentation de la fluidité de la membrane cellulaire et peut provoquer des sécrétions granulaires anormales . Tous ces changements dans la membrane contribuent probablement aux changements dans les fonctions de transport qui sont observés dans SLOS. Ils peuvent provoquer des anomalies dans la dégranulation des mastocytes et la production de cytokines médiées par les récepteurs IgE , qui sont des cellules impliquées dans les réponses allergiques et immunitaires. Le récepteur NMDA est affecté, ainsi que la capacité de liaison du récepteur de la sérotonine hippocampique . L'interaction de cellule à cellule , qui est très importante dans le développement, peut être altérée. Il a été démontré que l' exocytose dans les vésicules synaptiques est réduite, probablement en raison d'une altération de la fusion des vésicules avec la membrane cellulaire ou d'un mauvais recyclage des vésicules. Enfin, le cholestérol est très répandu dans la myéline , par conséquent les patients SLOS présentent une myélinisation réduite des hémisphères cérébraux , des nerfs périphériques et des nerfs crâniens .

En plus des niveaux réduits de cholestérol, de nombreux symptômes présentés dans le SLOS découlent des effets toxiques du 7DHC. Le 7DHC est connu pour altérer le transport intracellulaire du cholestérol. Il augmente également la dégradation de la HMG-CoA réductase (l'enzyme qui catalyse l'étape limitante de la vitesse de synthèse du cholestérol). Le 7DHC conduit à de nouveaux dérivés d' oxystérol et de stéroïdes , et nombre de leurs fonctions ou effets sont encore inconnus. Une découverte très importante concernant le 7DHC est qu'il s'agit du lipide le plus réactif pour la peroxydation lipidique et qu'il entraîne un stress oxydatif systémique . La peroxydation lipidique est connue pour détruire les membranes des cellules et des organites liés à la membrane . Le dérivé du 7DHC utilisé pour indiquer le stress oxydatif est le 3β,5α-dihydroxy-cholest-7-en-6-one (DHCEO) ; il est formé à partir d'un produit primaire de la peroxydation 7DHC, le 7-DHC-5α,6α-époxyde. Le DHCEO est toxique pour les cellules neuronales et gliales corticales et accélère leur différenciation et leur arborisation . Par le biais du stress oxydatif, on pense que le 7DHC est responsable de l'augmentation de la photosensibilité chez les patients SLOS. Une exposition normale aux UVA peut entraîner un stress oxydatif dans les cellules de la peau. Étant donné que le 7DHC est plus facilement oxydé, il renforce les effets des UVA, entraînant une augmentation de l'oxydation des lipides membranaires et une production accrue d' espèces réactives de l'oxygène (ROS).

En règle générale, des niveaux plus altérés de 7DHC et de cholestérol entraînent des symptômes plus graves de SLOS. Les taux de ces métabolites correspondent également à la sévérité de la mutation (non-sens versus faux-sens) ; certaines mutations de DHCR7 peuvent encore montrer une synthèse résiduelle de cholestérol, et d'autres non. Cependant, même les individus avec les mêmes mutations ou le même génotype peuvent encore montrer une variabilité dans leurs symptômes. Cela peut être dû à des facteurs maternels, tels que le transfert de cholestérol au fœtus pendant la grossesse, ainsi qu'à la quantité de cholestérol présente dans le cerveau avant la formation de la barrière hémato-encéphalique avant la naissance. Le taux d'accumulation et d' excrétion des métabolites toxiques peut varier d'une personne à l'autre. L' apolipoprotéine E maternelle a également été impliquée dans la variabilité individuelle du SLOS, bien que la nature exacte de cette relation soit inconnue. Il existe probablement d'autres facteurs contribuant au large éventail d'effets du SLOS qui n'ont pas encore été découverts.

Dépistage et diagnostic

Prénatalement

L'indicateur biochimique le plus caractéristique du SLOS est une concentration accrue de 7DHC (des taux de cholestérol réduits sont également typiques, mais apparaissent également dans d'autres troubles). Ainsi, avant la naissance , le SLOS est diagnostiqué après avoir trouvé un rapport 7DHC:stérol total élevé dans les tissus fœtaux, ou des niveaux accrus de 7DHC dans le liquide amniotique . Le rapport 7DHC:stérol total peut être mesuré à 11-12 semaines de gestation par prélèvement de villosités choriales , et un taux élevé de 7DHC dans le liquide amniotique peut être mesuré à 13 semaines. De plus, si des mutations parentales sont connues, des tests ADN d'échantillons de liquide amniotique ou de villosités choriales peuvent être effectués.

Micrographie montrant les villosités choriales, le tissu qui est collecté avec un prélèvement de villosités choriales et utilisé pour tester la SLOS.

L'amniocentèse (processus de prélèvement de liquide amniotique) et le prélèvement de villosités choriales ne peuvent être effectués qu'environ 3 mois après le début de la grossesse. Étant donné que le SLOS est un syndrome très grave, les parents peuvent choisir d'interrompre leur grossesse si leur fœtus est affecté. L'amniocentèse et le prélèvement de villosités choriales laissent très peu de temps pour prendre cette décision (les avortements deviennent plus difficiles à mesure que la grossesse avance), et peuvent également présenter de graves risques pour la mère et le bébé. Ainsi, il existe un très grand désir de tests diagnostiques non invasifs de mi-gestation. L'examen des concentrations de stérols dans l'urine maternelle est un moyen potentiel d'identifier le SLOS avant la naissance. Pendant la grossesse, le fœtus est seul responsable de la synthèse du cholestérol nécessaire à la production d' estriol . Un fœtus atteint de SLOS ne peut pas produire de cholestérol et peut utiliser à la place le 7DHC ou le 8DHC comme précurseurs de l'estriol. Cela crée 7- ou 8-déhydrostéroïdes (comme le 7-déhydroestriol), qui peuvent apparaître dans l'urine maternelle. Ce sont de nouveaux métabolites en raison de la présence d'une double liaison normalement réduite au carbone 7 (causée par l'inactivité de DHCR7), et peuvent être utilisés comme indicateurs de SLOS. D'autres dérivés du cholestérol qui possèdent une double liaison en 7ème ou 8ème position et sont présents dans l'urine maternelle peuvent également être des indicateurs de SLOS. Il a été démontré que les 7- et 8-déhydroprégnanétriols sont présents dans l'urine de mères avec un fœtus atteint mais pas avec un fœtus non affecté, et sont donc utilisés dans le diagnostic. Ces prégnadiènes sont originaires du fœtus et ont traversé le placenta avant d'atteindre la mère. Leur excrétion indique que ni le placenta ni les organes maternels n'ont les enzymes nécessaires pour réduire la double liaison de ces nouveaux métabolites.

Après la naissance

Si le SLOS n'est détecté qu'après la naissance, le diagnostic peut être basé sur les caractéristiques physiques caractéristiques ainsi que sur l'augmentation des taux plasmatiques de 7DHC .

Il existe de nombreuses façons différentes de détecter les niveaux de 7DHC dans le plasma sanguin, l'une consiste à utiliser le réactif de Liebermann-Burchard (LB) . Il s'agit d'un test colorimétrique simple développé avec l'intention d'être utilisé pour le criblage à grande échelle. Lorsqu'ils sont traités avec le réactif LB, les échantillons SLOS deviennent immédiatement roses et deviennent progressivement bleus ; les échantillons de sang normaux sont initialement incolores et développent une légère couleur bleue. Bien que cette méthode ait des limites et ne soit pas utilisée pour donner un diagnostic définitif, elle présente un attrait en ce sens qu'il s'agit d'une méthode beaucoup plus rapide que l'utilisation de cultures cellulaires.

Une autre façon de détecter le 7DHC est la chromatographie en phase gazeuse , une technique utilisée pour séparer et analyser les composés. La chromatographie en phase gazeuse/spectrométrie de masse de surveillance des ions sélectionnés (SIM-GC/MS) est une version très sensible de la chromatographie en phase gazeuse et permet la détection de cas même légers de SLOS. D'autres méthodes incluent la spectrométrie de masse à temps de vol , la LC/MS à faisceau de particules , la MS en tandem par électrospray et l' absorbance ultraviolette , qui peuvent toutes être utilisées sur des échantillons de sang, de liquide amniotique ou de villosités choriales. La mesure des niveaux d'acides biliaires dans l'urine des patients ou l'étude de l'activité du DCHR7 en culture tissulaire sont également des techniques de diagnostic postnatal courantes.

Traitement

La gestion des personnes atteintes de SLOS est complexe et nécessite souvent une équipe de spécialistes. Certaines malformations congénitales (fente palatine) peuvent être corrigées par chirurgie. D'autres traitements n'ont pas encore fait leurs preuves dans des études randomisées, mais de manière anecdotique, ils semblent entraîner des améliorations.

Supplémentation en cholestérol

Actuellement, la forme la plus courante de traitement du SLOS implique une supplémentation en cholestérol alimentaire . Des rapports anecdotiques indiquent que cela présente certains avantages; cela peut entraîner une croissance accrue, une irritabilité moindre , une sociabilité améliorée, moins de comportements d'automutilation , moins de défense tactile , moins d' infections , plus de tonus musculaire, moins de photosensibilité et moins de comportements autistiques . La supplémentation en cholestérol commence à une dose de 40 à 50 mg/kg/jour, en augmentant au besoin. Il est administré soit par la consommation d'aliments riches en cholestérol (œufs, crème, foie), soit sous forme de cholestérol alimentaire purifié. Les jeunes enfants et les nourrissons peuvent nécessiter une alimentation par sonde. Cependant, le cholestérol alimentaire ne réduit pas les niveaux de 7DHC, ne peut pas traverser la barrière hémato-encéphalique et ne semble pas améliorer les résultats du développement. Une étude empirique a révélé que la supplémentation en cholestérol n'améliorait pas le retard de développement , quel que soit l'âge auquel elle a commencé. Cela est probablement dû au fait que la plupart des retards de développement proviennent de malformations du cerveau, que le cholestérol alimentaire ne peut pas améliorer en raison de son incapacité à traverser la barrière hémato-encéphalique.

La simvastatine est un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase et a été utilisée pour traiter le SLOS.

Traitement à la simvastatine

HMG-CoA réductase inhibiteurs ont été examinés en tant que traitement pour SLOS. Étant donné que cela catalyse l'étape limitante de la synthèse du cholestérol, son inhibition réduirait l'accumulation de métabolites toxiques tels que le 7DHC. La simvastatine est un inhibiteur connu de l'HMG-CoA réductase et, surtout, est capable de traverser la barrière hémato-encéphalique. Il a été rapporté qu'il diminue les niveaux de 7DHC , ainsi qu'augmente les niveaux de cholestérol . L'augmentation du taux de cholestérol est due à l'effet de la simvastatine sur l'expression de différents gènes. La simvastatine augmente l' expression de DHCR7 , conduisant probablement à une activité accrue de DHCR7. Il a également été démontré qu'il augmente l'expression d'autres gènes impliqués dans la synthèse et l'absorption du cholestérol. Cependant, ces avantages dépendent de la quantité de cholestérol résiduel synthétisé. Étant donné que certaines personnes possèdent des mutations moins graves et démontrent une certaine activité de DCHR7, ces personnes bénéficient le plus du traitement par la simvastatine car elles ont toujours une enzyme partiellement fonctionnelle. Pour les individus qui ne présentent aucune activité DCHR7 résiduelle, tels que ceux homozygotes pour les allèles nuls ou les mutations, le traitement par la simvastatine peut en fait être toxique. Cela met en évidence l'importance d'identifier le génotype spécifique du patient SLOS avant d'administrer le traitement. On ne sait toujours pas si la simvastatine améliorera les déficits comportementaux ou d'apprentissage dans le SLOS.

Supplémentation en antioxydants

Les antioxydants sont ceux qui inhibent l'oxydation des molécules ou réduisent les métabolites préalablement oxydés. Étant donné que certains symptômes du SLOS résulteraient de la peroxydation du 7DHC et de ses dérivés, l'inhibition de cette peroxydation aurait probablement des effets bénéfiques. Il a été démontré que les antioxydants augmentent le niveau de transcrits lipidiques dans les cellules SLOS, ces transcrits jouent un rôle dans la biosynthèse des lipides (cholestérol) et sont connus pour être régulés à la baisse dans SLOS. De plus, la vitamine E est spécifiquement connue pour diminuer les niveaux de DHCEO, qui est un indicateur du stress oxydatif dans le SLOS, ainsi que pour présenter des changements bénéfiques dans l'expression des gènes. La vitamine E semble être l'antioxydant le plus puissant pour traiter le SLOS et, dans les modèles murins, elle a réduit les niveaux d' oxystérols dans le cerveau. Cependant, les antioxydants n'ont été étudiés que dans des modèles animaux de SLOS ou de cellules SLOS isolées. Ainsi, leur signification clinique et leurs effets secondaires négatifs sont encore inconnus, et leur utilisation n'a pas encore été étudiée chez l'homme.

Considérations supplémentaires

Lors du traitement du SLOS, un problème récurrent est de savoir si les déficits intellectuels et comportementaux sont dus ou non à des problèmes de développement fixes (c. Si ce dernier est vrai, les traitements qui modifient les taux et les rapports de stérols, en particulier dans le cerveau, amélioreront probablement le développement du patient. Cependant, si le premier est vrai, le traitement n'aidera probablement que les symptômes et non les déficits de développement spécifiques.

Recherche

L'animal le plus couramment utilisé pour étudier le SLOS est la souris . Selon BioCyc , la biosynthèse du cholestérol chez la souris est très similaire à celle de l'homme. Plus important encore, les souris possèdent à la fois la DHCR7 (l'enzyme responsable du SLOS) et la HMG-CoA réductase (l'étape limitant la vitesse de la synthèse du cholestérol. Les rats sont similaires aux souris et ont également été utilisés. Il existe deux manières courantes d'utiliser des modèles animaux de Des SLOS sont créés : le premier utilise des tératogènes , le second utilise des manipulations génétiques pour créer des mutations dans le gène DHCR7 .

Modèles tératogènes

Des modèles tératogènes sont induits en nourrissant des rats ou des souris gravides avec des inhibiteurs de DCHR7. Deux inhibiteurs courants sont le BM15766 (acide 4-(2-[1-(4-chlorocinnamyl)pipérazin-4-yl]éthyl)-benzoïque) et AY9944 (dichlorhydrate de trans-1,4-bis(2-chlorobenzylaminométhyl1)cyclohexane). Ces composés ont des propriétés chimiques et physiques différentes, mais induisent des effets similaires. Il a été démontré que l'AY9944 induisait une holoprosencéphalie et des malformations sexuelles similaires à celles observées chez les humains atteints de SLOS. Il est également connu pour provoquer des altérations du récepteur de la sérotonine , un autre défaut couramment observé chez les patients SLOS. Le BM15766 a produit le manque de synthèse de cholestérol et d' acides biliaires observé chez les patients SLOS présentant des mutations homozygotes . Tous les modèles tératogènes peuvent être utilisés efficacement pour étudier le SLOS ; cependant, ils présentent des niveaux de 7-DHC et de 8-DHC inférieurs à ceux observés chez les humains. Cela peut s'expliquer par le fait que les humains subissent un blocage permanent de leur activité DHCR7, là où les souris et les rats traités avec des inhibiteurs ne subissent que des blocages transitoires. De plus, différentes espèces de souris et de rats sont plus résistantes aux agents tératogènes et peuvent être moins efficaces en tant que modèles de SLOS. Les modèles tératogènes sont le plus souvent utilisés pour étudier les effets à plus long terme du SLOS, car ils survivent plus longtemps que les modèles génétiques. Par exemple, une étude a examiné la dégénérescence rétinienne du SLOS, qui chez le rat ne se produit qu'au moins un mois après la naissance.

Modèles génétiques

Les modèles génétiques de SLOS sont créés en éliminant le gène DHCR7 . Une étude a utilisé la recombinaison homologue pour perturber le DCHR7 dans les cellules souches embryonnaires de souris . Semblable à ce que l'on trouve chez l'homme, les souris hétérozygotes (ayant un seul allèle muté) étaient phénotypiquement normales et ont été croisées pour produire des chiots (jeunes souris) homozygotes pour l'allèle muté. Bien que ces chiots soient morts au cours de leur premier jour de vie en raison de leur incapacité à se nourrir, ils présentaient des caractéristiques similaires à celles des humains atteints de SLOS. Ils avaient des niveaux de cholestérol réduits, des niveaux accrus de 7- et 8DHC, une croissance moindre et un poids de naissance plus petit, des malformations cranio-faciales et moins de mouvement. Beaucoup avaient également une fente palatine et une diminution des réponses neuronales au glutamate . Dans l'ensemble, cependant, les chiots présentaient moins de caractéristiques dysmorphiques que les patients humains atteints de SLOS ; ils ne présentaient pas de malformations des membres, des reins, des surrénales ou du système nerveux central . Ceci s'explique par le fait que chez les rongeurs, le cholestérol maternel peut traverser le placenta , et apparaît en effet essentiel pour le développement du fœtus. Chez l'homme, très peu de cholestérol maternel est transféré au fœtus. En somme, le modèle génétique de la souris est utile pour expliquer la neuropathophysiologie du SLOS.

Découvertes

De nombreuses découvertes dans la recherche SLOS ont été faites à l'aide de modèles animaux. Ils ont été utilisés pour étudier différentes techniques de traitement, y compris l'efficacité du traitement par la simvastatine . D'autres études ont examiné les caractéristiques comportementales tout en essayant d'expliquer leur pathogenèse sous-jacente. Une conclusion commune est que les modèles murins de SLOS présentent un développement sérotoninergique anormal , qui peut être au moins partiellement responsable des comportements autistiques observés dans SLOS. Des modèles de souris ont également été utilisés pour développer des techniques de diagnostic; plusieurs études ont examiné les biomarqueurs résultant de l' oxydation du 7DHC, tels que le DHCEO. Il est probable qu'à mesure que les modèles animaux s'améliorent, ils conduiront à de nombreuses autres découvertes dans la recherche SLOS.

Éponyme

Il porte le nom de David Weyhe Smith (1926-1981), un pédiatre américain ; Luc Lemli (1935-), un médecin belge ; et John Marius Opitz (1935-), un médecin germano-américain. Ce sont les chercheurs qui ont décrit les premiers les symptômes du SLOS.

Les références

Domaine public Cet article incorpore  du matériel du domaine public du document de la National Library of Medicine des États-Unis : "Genetics Home Reference" .


Liens externes

Classification
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