Ataxie spinocérébelleuse - Spinocerebellar ataxia
Ataxie spinocérébelleuse | |
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Autres noms | Atrophie spinocérébelleuse ou dégénérescence spinocérébelleuse |
Cervelet (en bleu) du cerveau humain | |
Spécialité | Neurologie |
L'ataxie spinocérébelleuse ( SCA ) est une maladie génétique progressive , dégénérative , de plusieurs types, chacun pouvant être considéré comme une affection neurologique à part entière. On estime que 150 000 personnes aux États-Unis ont un diagnostic d'ataxie spinocérébelleuse à un moment donné . L'ACS est héréditaire, progressive, dégénérative et souvent mortelle. Il n'existe aucun traitement ou remède efficace connu. SCA peut affecter toute personne de tout âge. La maladie est causée par un gène récessif ou dominant. Dans de nombreux cas, les gens ne savent pas qu'ils sont porteurs d'un gène pertinent jusqu'à ce qu'ils aient des enfants qui commencent à montrer des signes de maladie.
Signes et symptômes
L' ataxie spinocérébelleuse (SCA) fait partie d'un groupe de troubles génétiques caractérisés par une incoordination lentement progressive de la marche et est souvent associée à une mauvaise coordination des mains, de la parole et des mouvements oculaires. Une revue des différentes caractéristiques cliniques parmi les sous-types de SCA a été récemment publiée, décrivant la fréquence des caractéristiques non cérébelleuses, telles que le parkinsonisme, la chorée, le pyramidalisme, les troubles cognitifs, la neuropathie périphérique, les convulsions, entre autres. Comme avec d'autres formes d' ataxie , l'ACS entraîne fréquemment une atrophie du cervelet , une perte de la coordination fine des mouvements musculaires entraînant un mouvement instable et maladroit, et d'autres symptômes .
Les symptômes d'une ataxie varient avec le type spécifique et avec le patient individuel. Dans de nombreux cas, une personne ataxique conserve toutes ses capacités mentales mais perd progressivement le contrôle physique.
Causer
Les ataxies héréditaires sont classées par mode de transmission et par gène causal ou locus chromosomique . Les ataxies héréditaires peuvent être héritées de manière autosomique dominante , autosomique récessive ou liée à l'X .
- De nombreux types d' ataxies cérébelleuses autosomiques dominantes pour lesquelles des informations génétiques spécifiques sont disponibles sont maintenant connus. Les synonymes d'ataxies cérébelleuses autosomiques dominantes (ADCA) utilisés avant la compréhension actuelle de la génétique moléculaire étaient l'ataxie de Marie, l'atrophie olivopontocérébelleuse héréditaire, l'atrophie cérébello-olivaire ou le terme plus générique « dégénérescence spinocérébelleuse ». (La dégénérescence spinocérébelleuse est une maladie neurologique héréditaire rare du système nerveux central caractérisée par la dégénérescence lente de certaines zones du cerveau. Il existe trois formes de dégénérescence spinocérébelleuse : Types 1, 2, 3. Les symptômes apparaissent à l'âge adulte.)
- Il existe cinq troubles autosomiques récessifs typiques dans lesquels l'ataxie est une caractéristique importante : ataxie de Friedreich , ataxie-télangiectasie , ataxie avec carence en vitamine E, ataxie avec apraxie oculomotrice (AOA), ataxie spastique . Subdivisions des troubles : ataxie de Friedreich, ataxie spinocérébelleuse, ataxie télangiectasie, ataxie vasomotrice, vestibulo-cérébelleuse, ataxiadynamie, ataxiophémie, atrophie olivopontocérébelleuse et maladie de Charcot-Marie-Tooth .
- Il a été rapporté des cas où une expansion de polyglutamine peut s'allonger lorsqu'elle est transmise, ce qui peut souvent entraîner un âge d'apparition plus précoce et un phénotype de la maladie plus grave pour les personnes qui héritent de l' allèle de la maladie . Cela relève de la catégorie de l'anticipation génétique . Plusieurs types de SCA sont caractérisés par une expansion répétée de la séquence trinucléotidique CAG dans l' ADN qui code pour une séquence répétée de polyglutamine dans la protéine. L'expansion des répétitions CAG au cours des générations successives semble être due à un mauvais appariement des brins glissés au cours de la réplication ou de la réparation de l'ADN .
Il existe de nombreux types d' ataxies cérébelleuses autosomiques dominantes
Il existe cinq troubles autosomiques récessifs typiques dans lesquels l'ataxie est une caractéristique importante
Diagnostic
Classification
Quelques SCA restent non spécifiés et ne peuvent pas être diagnostiqués avec précision, mais au cours de la dernière décennie, les tests génétiques ont permis l'identification précise de dizaines de SCA différents et de nouveaux tests sont ajoutés chaque année. En 2008, un test sanguin d'ataxie génétique a été développé pour tester 12 types de SCA, l'ataxie de Friedreich et plusieurs autres. Cependant, étant donné que tous les SCA n'ont pas été génétiquement identifiés, certains SCA sont toujours diagnostiqués par un examen neurologique, qui peut inclure un examen physique, des antécédents familiaux, une IRM du cerveau et de la colonne vertébrale et une ponction lombaire.
De nombreux SCA ci-dessous entrent dans la catégorie des maladies de la polyglutamine , qui sont causées lorsqu'une protéine associée à une maladie (c'est-à-dire ataxine-1, ataxine-3, etc.) contient un grand nombre de répétitions de résidus de glutamine, appelée séquence polyQ ou un Maladie « répétition trinucléotidique CAG » pour la désignation à une lettre ou le codon pour la glutamine respectivement. Le seuil des symptômes dans la plupart des formes de SCA est d'environ 35, bien que pour SCA3 il s'étende au-delà de 50. La plupart des maladies à polyglutamine sont dominantes en raison des interactions de la queue polyQ résultante.
Le premier gène de l' ataxie a été identifié en 1993 et appelé « Ataxie spinocérébelleuse de type 1 » (SCA1) ; plus tard, les gènes ont été appelés SCA2, SCA3, etc. Habituellement, le numéro de "type" de "SCA" fait référence à l'ordre dans lequel le gène a été trouvé. À l'heure actuelle, au moins 29 mutations génétiques différentes ont été découvertes.
Ce qui suit est une liste de certains des nombreux types d' ataxie spinocérébelleuse .
Type SCA | Début moyen (plage en années) |
Durée moyenne (plage en années) |
Ce que le patient ressent | Origine commune | Problèmes avec l' ADN |
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SCA1 ( ATXN1 ) | 4ème décennie (<10 à >60) |
15 ans (10-35) |
Saccades hypermétriques, saccades lentes, motoneurone supérieur (remarque : les saccades sont liées aux mouvements oculaires) |
CAG répétition , 6p ( Ataxin 1 ) | |
SCA2 ( ATXN2 ) | 3e-4e décennie (<10 à >60) |
10 ans (1-30) |
Aréflexie des saccades de vitesse diminuée (absence de réflexes neurologiques ) |
Cuba | ACG répétition , 12q |
SCA3 (MJD) ( ATXN3 ) | 4e décennie (10-70) |
10 ans (1-20) |
Aussi appelée maladie de Machado-Joseph (MJD) Nystagmus évoqué par le regard (un mouvement oscillatoire rapide, involontaire du globe oculaire) Saccades lentes des motoneurones supérieurs |
Açores ( Portugal ) |
ACG répétition , 14q |
SCA4 ( PLEKHG4 ) | 4e-7e décennie (19–72) |
Décennies | aréflexie (absence de réflexes neurologiques ) | Chromosome 16q | |
SCA5 ( SPTBN2 ) | 3e-4e décennie (10-68) |
>25 ans | Cérébelleux pur | Chromosome 11 | |
SCA6 ( CACNA1A ) | 5e-6e décennie (19–71) |
>25 ans | Nystagmus descendant , vertige positionnel Les symptômes peuvent apparaître pour la première fois aussi tard que 65 ans. |
ACG répétition , 19p calcium canal gène |
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SCA7 ( ATXN7 ) | 3e-4e décennie (0,5-60) |
20 ans (1–45 ; début précoce corrélé à une durée plus courte) |
Dégénérescence maculaire , motoneurone supérieur , saccades lentes | CAG répétition , 3p ( Ataxin 7 ) | |
SCA8 ( IOSCA ) | 39 ans (18-65) |
Durée de vie normale | Nystagmus horizontal ( mouvement oscillatoire rapide, involontaire du globe oculaire ), instabilité, manque de coordination | CTG répétition , 13q | |
SCA10 ( ATXN10 ) | 36 années | 9 années | ataxie , convulsions | Mexique |
22q Chromosome liée pentanucléotide répétition |
SCA11 ( TTBK2 ) | 30 ans (15-70) |
Durée de vie normale | Doux, rester ambulatoire (capable de se promener seul) | 15q | |
SCA12 ( PPP2R2B ) | 33 ans (8-55) |
Tremblements de la tête et des mains , akinésie (perte de la fonction motrice normale, entraînant une altération des mouvements musculaires )
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ACG répétition , 5q | ||
SCA13 ( KCNC3 ) | Enfance ou adulte selon mutation | Selon KCNC3 (une sorte de gène) | Retard mental | 19q | |
SCA14 ( PRKCG ) | 28 ans (12–42) |
Décennies (1-30) |
Myoclonie ( contraction soudaine de muscles ou de parties de muscles, sans rythme ni schéma, se produisant dans divers troubles cérébraux ) | 19q | |
SCA16 ( ITPR1 ) | 39 ans (20-66) |
1–40 ans | Tremblement de la tête et des mains | 8q | |
SCA17 ( TBP ) | CAG répétition , 6q (protéine de liaison TATA) | ||||
SCA19 , SCA22 ( KCND3 ) | Syndrome cérébelleux léger , dysarthrie | ||||
SCA25 | 1,5 à 39 ans | Inconnu | ataxie avec neuropathie sensorielle , vomissements et douleurs gastro - intestinales . | 2p | |
SCA27 ( FGF14 ) | 15-20 ans | Inconnu | ataxie avec mauvaise cognition , dyskinésies et tremblements . | FGF14 13q34 | |
SCA35 | 40-48 ans | Inconnu | marche et ataxie des membres , dysarthrie , dysmétrie oculaire , tremblement intentionnel , paralysie pseudobulbaire , torticolis spasmodique , réponses plantaires des extenseurs , proprioception réduite et hyperréflexie | Chine | transglutaminase 6 ( TGM6 ) localisée sur le chromosome 20p13 |
Les autres incluent SCA18 , SCA20 , SCA21 , SCA23 , SCA26 , SCA28 et SCA29 .
Quatre types liés à l'X ont été décrits ( 302500 , 302600 , 301790 , 301840 ), mais seul le premier d'entre eux a jusqu'à présent été lié à un gène ( SCAX1 ).
Traitement
Des médicaments
Il n'y a pas de remède pour l'ataxie spinocérébelleuse, qui est actuellement considérée comme une maladie évolutive et irréversible, bien que tous les types ne provoquent pas une invalidité aussi grave.
En général, les traitements visent à soulager les symptômes et non la maladie elle-même. De nombreux patients atteints de formes héréditaires ou idiopathiques d'ataxie présentent d'autres symptômes en plus de l'ataxie. Des médicaments ou d'autres thérapies peuvent être appropriés pour certains de ces symptômes, qui peuvent inclure des tremblements, une raideur, une dépression , une spasticité et des troubles du sommeil , entre autres. L'apparition des premiers symptômes et la durée de la maladie sont variables. Si la maladie est causée par une expansion CAG répétée de trinucléotides polyglutamine , une expansion plus longue peut conduire à une apparition plus précoce et à une progression plus radicale des symptômes cliniques. En règle générale, une personne atteinte de cette maladie sera éventuellement incapable d'effectuer des tâches quotidiennes (AVQ). Cependant, les thérapeutes en réadaptation peuvent aider les patients à maximiser leur capacité d'auto-prise en charge et à retarder la détérioration dans une certaine mesure. Les chercheurs explorent plusieurs voies de guérison, notamment l'ARNi et l'utilisation de cellules souches et plusieurs autres voies.
Le 18 janvier 2017, BioBlast Pharma a annoncé la fin des essais cliniques de phase 2a de son médicament, le tréhalose, dans le traitement du SCA3. BioBlast a reçu le statut Fast Track de la FDA et le statut de médicament orphelin pour son traitement. Les informations fournies par BioBlast dans leurs recherches indiquent qu'ils espèrent que ce traitement pourra s'avérer efficace dans d'autres traitements SCA qui ont une pathologie similaire liée aux maladies PolyA et PolyQ.
En outre, le Dr Beverly Davidson travaille depuis plus de 20 ans sur une méthodologie utilisant la technologie ARNi pour trouver un remède potentiel. Ses recherches ont commencé au milieu des années 1990 et ont progressé pour travailler avec des modèles de souris environ une décennie plus tard et, plus récemment, elles sont passées à une étude avec des primates non humains. Les résultats de ses recherches les plus récentes « soutiennent l'application clinique de cette thérapie génique ».
Enfin, une autre technologie de transfert de gènes découverte en 2011 a également été montrée par Boudreau et al très prometteuse et offre encore une autre voie vers un futur traitement potentiel.
N-Acétyl-Leucine
La N-acétyl-leucine est un acide aminé modifié administré par voie orale qui est développé comme un nouveau traitement pour de multiples troubles neurologiques rares et courants par IntraBio Inc (Oxford, Royaume-Uni).
La N-acétyl-leucine a reçu plusieurs désignations de médicaments orphelins de la Food & Drug Administration (FDA) des États-Unis et de l' Agence européenne des médicaments (EMA) pour le traitement de diverses maladies génétiques, y compris les ataxies spinocérébelleuses. La N-acétyl-leucine a également obtenu des désignations de médicament orphelin aux États-Unis et dans l'UE pour l'ataxie cérébelleuse héréditaire connexe Ataxie-Télangiectasie US Food & Drug Administration (FDA) et l' Agence européenne des médicaments (EMA).
Des études de séries de cas publiées ont démontré les effets d'un traitement aigu par la N-acétyl-leucine pour le traitement des ataxies cérébelleuses héréditaires, y compris les ataxies spinocérébelleuses. Ces études ont en outre démontré que le traitement est bien toléré, avec un bon profil d'innocuité. Un essai clinique multinational portant sur la N-acétyl-L-leucine pour le traitement d'une ataxie cérébelleuse héréditaire connexe, l' ataxie-télangiectasie , a débuté en 2019.
IntraBio mène également des essais cliniques parallèles avec la N-acétyl-L-Leucine pour le traitement de la maladie de Niemann-Pick de type C et de la gangliosidose à GM2 ( maladie de Tay-Sachs et Sandhoff ). Les opportunités futures de développer la N-acétyl-leucine comprennent la démence à corps de Lewy , la sclérose latérale amyotrophique , le syndrome des jambes sans repos , la sclérose en plaques et la migraine .
Réhabilitation
Les physiothérapeutes peuvent aider les patients à maintenir leur niveau d'indépendance grâce à des programmes d'exercices thérapeutiques. Un rapport de recherche récent a démontré un gain de 2 points SARA (Scale for the Assessment and Rating of Ataxia) grâce à la physiothérapie. En général, la thérapie physique met l' accent sur l' équilibre postural et entraînement à la marche pour ataxie patients. Le conditionnement général tel que les exercices d'amplitude de mouvement et le renforcement musculaire seraient également inclus dans les programmes d'exercices thérapeutiques. La recherche a montré que les patients atteints d'ataxie spinocérébelleuse 2 (SCA2) avec un stade léger de la maladie ont obtenu une amélioration significative de l'équilibre statique et des indices neurologiques après six mois d'un programme d'entraînement physique en physiothérapie. Les ergothérapeutes peuvent aider les patients ayant des problèmes d' incoordination ou d' ataxie grâce à l'utilisation de dispositifs adaptatifs. Ces dispositifs peuvent inclure une canne, des béquilles, une marchette ou un fauteuil roulant pour les personnes ayant une démarche altérée . D'autres appareils sont disponibles pour aider à l'écriture, à l'alimentation et aux soins personnels si la coordination des mains et des bras est altérée. Un essai clinique randomisé a révélé qu'un programme intensif de rééducation avec des thérapies physiques et professionnelles pour les patients atteints de maladies cérébelleuses dégénératives peut considérablement améliorer les gains fonctionnels de l' ataxie , de la démarche et des activités de la vie quotidienne . Il a été démontré qu'un certain niveau d'amélioration se maintenait 24 semaines après le traitement. Les orthophonistes peuvent utiliser à la fois des stratégies d'intervention comportementale ainsi que des dispositifs de communication augmentatifs et alternatifs pour aider les patients ayant des troubles de la parole.
Les références
Lectures complémentaires
- Bird, Thomas D (23 janvier 2014). Présentation de l'ataxie héréditaire . Université de Washington, Seattle. PMID 20301317 . NBK1138.Dans Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al., eds. (1993). GeneReviews [Internet] . Seattle WA : Université de Washington, Seattle.
- Moreira, Maria-Ceu ; Koenig, Michel (8 décembre 2011). Ataxie avec Apraxie Oculomotrice Type 2 . Université de Washington, Seattle. PMID 20301333 . NBK1154.Dans GeneReviews
- Pulst, Stefan-M (1er mars 2012). Ataxie spinocérébelleuse de type 13 . Université de Washington, Seattle. PMID 20301404 . NBK1225.Dans GeneReviews
- Brussino, Alessandro; Brusco, Alfredo; Dürr, Alexandra (7 février 2013). Ataxie spinocérébelleuse Type 28 . Université de Washington, Seattle. PMID 21595125 . NBK54582.Dans GeneReviews
- L'héritage mendélien en ligne chez l'homme (OMIM) : ataxie spinocérébelleuse, autosomique récessive 1 ; CICATRICE1 - 606002
- L'héritage mendélien en ligne chez l'homme (OMIM) : Senataxin ; SETX - 608465
- Nikonishyna, Yuliia V. ; et al. "Le nouveau variant CACNA1A p.Cys256Phe perturbe les liaisons disulfure et provoque une ataxie spinocérébelleuse." . Troubles du mouvement : journal officiel de la Movement Disorder Society.
Liens externes
- ataxie à NINDS
- msa chez NINDS
- opca_doc à NINDS
- Encyclopédie MedlinePlus : Atrophie oligopontocérébelleuse
- Ataxie spinocérébelleuse 27 au bureau des maladies rares du NIH
- Dysmorphisme de l'ataxie spinocérébelleuse au Bureau des maladies rares du NIH
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