Protéine régulatrice aiguë stéroïdogène - Steroidogenic acute regulatory protein

La protéine régulatrice aiguë stéroïdogène , communément appelée StAR ( STARD1 ), est une protéine de transport qui régule le transfert du cholestérol dans les mitochondries , qui est l'étape limitante de la production d' hormones stéroïdes . Il est principalement présent dans les cellules productrices de stéroïdes, notamment les cellules thécales et les cellules lutéales de l' ovaire , les cellules de Leydig des testicules et les types cellulaires du cortex surrénalien .

Fonction

Le cholestérol doit être transféré de la membrane mitochondriale externe à la membrane interne où l' enzyme cytochrome P450scc (CYP11A1) clive la chaîne latérale du cholestérol, ce qui est la première étape enzymatique de toute synthèse de stéroïdes. La phase aqueuse entre ces deux membranes ne peut être traversée par le cholestérol lipophile , à moins que certaines protéines ne participent à ce processus. Un certain nombre de protéines ont historiquement été proposées pour faciliter ce transfert, notamment : la protéine porteuse de stérol 2 (SCP2), le polypeptide activateur stéroïdogène (SAP), le récepteur périphérique des benzodiazépines (PBR ou protéine translocatrice, TSPO) et StAR. Il est désormais clair que ce processus est principalement médiatisé par l'action de StAR.

Le mécanisme par lequel StAR provoque le mouvement du cholestérol reste incertain car il semble agir de l'extérieur des mitochondries et son entrée dans les mitochondries met fin à sa fonction. Diverses hypothèses ont été avancées. Certains impliquent que StAR transfère le cholestérol lui-même comme une navette. Alors que StAR peut se lier au cholestérol lui-même, le nombre exorbitant de molécules de cholestérol que la protéine transfère indiquerait qu'il devrait agir comme un canal de cholestérol au lieu d'une navette. Une autre notion est que le cholestérol est expulsé de la membrane externe vers l'intérieur (désorption du cholestérol). StAR peut également favoriser la formation de sites de contact entre les membranes mitochondriales externe et interne pour permettre l'afflux de cholestérol. Un autre suggère que StAR agit en conjonction avec PBR, provoquant le mouvement de Cl ^- hors des mitochondries pour faciliter la formation de sites de contact. Cependant, les preuves d'une interaction entre StAR et PBR restent insaisissables.

Structure

Chez l'homme, le gène de StAR est situé sur le chromosome 8p 11.2 et la protéine a 285 acides aminés. La séquence signal de StAR qui le cible vers les mitochondries est coupée en deux étapes avec une importation dans les mitochondries. La phosphorylation au niveau de la sérine en position 195 augmente son activité.

Le domaine de StAR important pour favoriser le transfert de cholestérol est le domaine de transfert lié à StAR (domaine START). StAR est le membre prototypique de la famille de protéines du domaine START et est donc également connu sous le nom de STARD1 pour "START domain-containing protein 1". Il est supposé que le domaine START forme une poche dans StAR qui se lie à des molécules de cholestérol uniques pour la livraison à P450scc .

L' homologue le plus proche de StAR est MLN64 (STARD3). Ensemble, ils forment la sous-famille StarD1/D3 des protéines contenant le domaine START.

Production

StAR est une protéine mitochondriale qui est rapidement synthétisée en réponse à la stimulation de la cellule pour produire des stéroïdes. Les hormones qui stimulent sa production dépendent du type cellulaire et comprennent l'hormone lutéinisante (LH), l' ACTH et l' angiotensine II .

Au niveau cellulaire, StAR est synthétisé typiquement en réponse à l'activation du second système messager de l' AMPc , bien que d'autres systèmes puissent être impliqués même indépendamment de l' AMPc .

Jusqu'à présent, StAR a été trouvé dans tous les tissus pouvant produire des stéroïdes, y compris le cortex surrénalien , les gonades , le cerveau et le placenta non humain . Une exception connue est le placenta humain.

Les substances qui suppriment l'activité de StAR, comme celles énumérées ci-dessous, peuvent provoquer des effets perturbateurs endocriniens , notamment une altération des taux d'hormones stéroïdes et de la fertilité.

1. De l'alcool
2. DEHP et DBP
3. Perméthrine et cyperméthrine
4. DES et arsénite
5. BPA

Pathologie

Des mutations dans le gène de StAR provoquent une hyperplasie congénitale des surrénales lipoïde (CAH lipoïde), dans laquelle les patients produisent peu de stéroïdes et peuvent mourir peu de temps après la naissance. Les mutations qui affectent moins sévèrement la fonction de StAR entraînent une CAH lipoïde non classique ou un déficit familial en glucocorticoïdes de type 3. Toutes les mutations connues perturbent la fonction de StAR en altérant son domaine START. Dans le cas de la mutation StAR, le phénotype ne se présente qu'à la naissance puisque la stéroïdogenèse placentaire humaine est indépendante de StAR.

Au niveau cellulaire, l'absence de StAR entraîne une accumulation pathologique de lipides dans les cellules, particulièrement visible dans le cortex surrénalien comme on le voit dans le modèle murin. Les testicules ne sont pas descendus et les cellules de Leydig stéroïdogènes résidentes sont légèrement affectées. Tôt dans la vie, l' ovaire est épargné car il n'exprime pas StAR avant la puberté. Après la puberté, des accumulations de lipides et des signes d'insuffisance ovarienne sont notés.

Stéroïdogenèse indépendante de StAR

Bien que la perte de StAR fonctionnel chez l'humain et la souris réduise de manière catastrophique la production de stéroïdes, elle ne l'élimine pas entièrement, ce qui indique l'existence de voies indépendantes de StAR pour la génération de stéroïdes. Mis à part le placenta humain , ces voies sont considérées comme mineures pour la production endocrinienne.

On ne sait pas quels facteurs catalysent la stéroïdogenèse indépendante de StAR. Les candidats incluent les oxystérols qui peuvent être librement convertis en stéroïdes et l'omniprésent MLN64 .

De nouveaux rôles

Des découvertes récentes suggèrent que StAR peut également acheminer le cholestérol vers une deuxième enzyme mitochondriale, la stérol 27-hydroxylase . Cette enzyme convertit le cholestérol en 27-hydroxycholestérol. De cette façon, il peut être important pour la première étape dans l'une des deux voies de production d' acides biliaires par le foie (la voie alternative).

Les preuves montrent également que la présence de StAR dans un type de cellule immunitaire , le macrophage , où il peut stimuler la production de 27-hydroxycholestérol. Dans ce cas, le 27-hydroxycholestérol peut à lui seul être utile contre la production de facteurs inflammatoires associés aux maladies cardiovasculaires . Il est important de noter qu'aucune étude n'a encore trouvé de lien entre la perte de StAR et des problèmes de production d'acides biliaires ou un risque accru de maladie cardiovasculaire.

Récemment, StAR s'est avéré être exprimé dans les fibroblastes cardiaques en réponse à une lésion ischémique due à un infarctus du myocarde. Dans ces cellules, il n'a aucune activité stéroïdogène de novo apparente, comme en témoigne l'absence des enzymes stéroïdogènes clés, le clivage de la chaîne latérale du cytochrome P450 (CYP11A1) et la 3 bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase (3βHSD). StAR s'est avéré avoir un effet anti-apoptotique sur les fibroblastes, ce qui peut leur permettre de survivre au stress initial de l'infarctus, de se différencier et de fonctionner dans la réparation tissulaire au site de l'infarctus.

Histoire

La protéine StAR a été identifiée, caractérisée et nommée pour la première fois par le Dr Douglas Stocco du Texas Tech University Health Sciences Center en 1994. Le rôle de cette protéine dans le CAH lipoïde a été confirmé l'année suivante en collaboration avec le Dr Walter Miller de l' Université de Californie. , San Francisco . Tous ces travaux font suite aux observations initiales de l'apparition de cette protéine et de sa forme phosphorylée coïncidant avec les facteurs qui ont causé la production de stéroïdes par le Dr Nanette Orme-Johnson alors qu'il était à l'Université Tufts .

Voir également

• Enzyme stéroïdogène

Les références

Liens externes

• stéroïdogène+aigu+régulateur+protéine à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis