Facteur stéroïdogène 1 - Steroidogenic factor 1

NR5A1
Protéine NR5A1 PDB 1ymt.png
Structures disponibles
APD Recherche orthologue : PDBe RCSB
Identifiants
Alias NR5A1 , AD4BP, ELP, FTZ1, FTZF1, POF7, SF-1, SF1, SPGF8, SRXY3, hSF-1, récepteur nucléaire sous-famille 5 groupe A membre 1, SRXX4
Identifiants externes OMIM : 184757 MGI : 1346833 HomoloGene : 3638 GeneCards : NR5A1
Orthologues
Espèce Humain Souris
Entrez
Ensemble
UniProt
RefSeq (ARNm)

NM_004959

NM_139051
NM_001316687

RefSeq (protéine)

NP_004950
NP_004950.2

NP_001303616
NP_620639

Localisation (UCSC) Chr 9 : 124,48 – 124,51 Mo Chr 2: 38.69 – 38.71 Mo
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Wikidata
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Le facteur stéroïdogénique 1 ( SF-1 ) la protéine est un facteur de transcription impliqué dans la détermination du sexe par le contrôle de l' activité des gènes liés à la reproduction ou les glandes gonades et les glandes surrénales . Cette protéine est codée par le gène NR5A1 , membre de la sous-famille des récepteurs nucléaires, situé sur le bras long du chromosome 9 en position 33.3. Il a été identifié à l'origine comme un régulateur des gènes codant pour les stéroïdes hydroxylases du cytochrome P450 . Cependant, d'autres rôles dans la fonction endocrinienne ont depuis été découverts.

Structure

Le gène NR5A1 code pour une protéine de 461 acides aminés qui partage plusieurs domaines conservés compatibles avec les membres de la sous-famille des récepteurs nucléaires. Le domaine N-terminal comprend deux doigts de zinc et est responsable de la liaison à l'ADN via une reconnaissance spécifique des séquences cibles. Les variations des motifs d'ADN AGGTCA permettent à SF-1 d'interagir avec le sillon principal de l'hélice d'ADN et de se lier de manière monomérique. Après la liaison, la trans-activation des gènes cibles dépend du recrutement de co-activateurs tels que SRC-1 , GRIP1 , PNRC ou GCN5 . D'autres domaines critiques de SF-1 comprennent une région charnière riche en proline, un domaine de liaison au ligand et un domaine d'activation C-terminal pour les interactions transcriptionnelles. Une extension de 30 acides aminés du domaine de liaison à l'ADN connue sous le nom de boîte A stabilise la liaison monomère en agissant comme une ancre d'ADN. La région charnière peut subir des modifications post-transcriptionnelles et traductionnelles telles que la phosphorylation par la kinase dépendante de l' AMPc , qui améliorent encore la stabilité et l'activité transcriptionnelle.

Le SF-1 est considéré comme un récepteur orphelin car les ligands naturels de haute affinité n'ont pas encore été identifiés.

Homologie

Analyse des souris SF-1 ADNc de similarités de séquence a révélé avec Drosophila fushi tarazu facteur I (FTZ-F1) qui régule la fushi tarazu homeobox gène. Plusieurs autres homologues FTZ-F1 ont été identifiés qui impliquent un niveau élevé de conservation des séquences chez les vertébrés et les invertébrés. Par exemple, l'ADNc de SF-1 partage une séquence identique de 1017 paires de bases avec l'ADNc de la protéine de liaison à la répétition terminale longue (ELP) embryonnaire isolé à partir de cellules de carcinome embryonnaire , ne différant que par leurs extrémités terminales.

Expression

Tissu stéroïdogène adulte

L'expression de SF-1 est localisée dans les tissus stéroïdogènes adultes en corrélation avec les profils d'expression connus des stéroïdes hydroxylases. L'utilisation d'une hybridation in situ avec une sonde spécifique d'ARNc SF-1 a détecté des transcrits géniques dans les cellules corticosurrénales , les cellules de Leydig et les cellules de la thèque et de la granulosa ovariennes . Des études d'anticorps spécifiques de SF-1 ont confirmé le profil d'expression de SF-1 chez les rats et les humains correspondant aux sites de détection des transcrits.

Tissu stéroïdogène embryonnaire

Le sexe génétique chez les mammifères est déterminé par la présence ou l'absence du chromosome Y lors de la fécondation. Le développement sexuellement dimorphe des gonades embryonnaires en testicules ou en ovaires est activé par le produit du gène SRY . La différenciation sexuelle est alors dirigée par les hormones produites par les testicules embryonnaires, la présence d'ovaires ou l'absence totale de gonades. Les transcrits de SF-1 se localisent initialement sur la crête urogénitale avant que les cellules exprimant SF-1 ne se résolvent en précurseurs distincts surrénaliens et gonadiques qui donnent finalement naissance au cortex surrénalien et aux gonades.

Les transcrits de SF-1 précèdent le début de l'expression de SRY dans les testicules fœtaux, suggérant un rôle développemental gonadique. Le SRY influence la différenciation des testicules fœtaux en compartiments distincts : les cordons testiculaires et la région interstitielle contenant les cellules de Leydig. L'augmentation de la protéine SF-1 et la détection dans les cellules de Leydig stéroïdogènes et les cordons testiculaires coïncident avec le développement.

Cependant, dans les ovaires, la différenciation sexuelle des gonades est facilitée par des réductions du transcrit et de la protéine SF-1. Les niveaux de SF-1 sont fortement exprimés au début du développement folliculaire dans les cellules thécales et granuleuses qui précède l'expression de l' enzyme aromatase responsable de la biosynthèse des œstrogènes .

Autres sites

Il a été découvert que les transcrits embryonnaires de souris SF-1 se localisaient dans les régions du diencéphale en développement et par la suite dans le noyau hypothalamique ventromédian (VMH), suggérant des rôles au-delà de l'entretien stéroïdogène.

Les approches RT-PCR ont détecté des transcrits du gène FTZ-F1 de souris dans le placenta et la rate ; et des transcrits SF-1 dans le placenta humain.

Règlement post-traductionnel

La capacité de transcription de SF-1 peut être influencée par une modification post-traductionnelle. Spécifiquement, la phosphorylation de la sérine 203 est médiée par la kinase 7 dépendante de la cycline . Les mutations de CDK7 empêchent l'interaction avec le facteur de transcription basal, TFIIH , et la formation d'un complexe kinase activant CDK. Cette inactivité s'est avérée réprimer la phosphorylation de la transcription SF-1 et dépendante de SF-1.

Fonction

Le SF-1 est un régulateur essentiel de la reproduction, régulant la transcription de gènes clés impliqués dans le développement sexuel et la reproduction, notamment StAR et P450 SCC . Il peut former un complexe transcriptionnel avec le TDF pour réguler positivement la transcription du gène Sox9 . Ses cibles comprennent des gènes à tous les niveaux de l' axe hypothalamo-hypophyso-gonadique , ainsi que de nombreux gènes impliqués dans la stéroïdogenèse gonadique et surrénalienne .

Le SF-1 a été identifié comme un régulateur transcriptionnel d'un ensemble de gènes différents liés à la détermination et à la différenciation du sexe, à la reproduction et au métabolisme via la liaison à leurs promoteurs. Par exemple, SF-1 contrôle l'expression du gène Amh dans les cellules de Sertoli , la présence ou l'absence du produit du gène affectant le développement des structures müllériennes . L'augmentation des niveaux de protéine AMH conduit à la régression de ces structures. Les cellules de Leydig expriment SF-1 pour réguler la transcription des gènes de la stéroïdogenèse et de la biosynthèse de la testostérone provoquant la virilisation chez les mâles.

Gènes cibles

Cellules stéroïdogènes

D'abord identifié comme un régulateur des stéroïdes hydroxylases dans les cellules corticosurrénales, des études visant à définir la localisation et l'expression de SF-1 ont depuis révélé une activité enzymatique au sein d'autres cellules stéroïdogènes.

Tableau 1. Exemple de gènes régulés par SF-1 dans des cellules stéroïdogènes
espèce Gène Cellule/Tissu
rat P450scc cellules de la granulosa
Souris P450scc Cellules corticosurrénales Y1
bovine L'ocytocine ovaire
Souris Star Cellules de Leydig MA-10

Cellules de Sertoli

Le gène de la substance inhibitrice de Müller ( MIS ou AMH ) dans les cellules de Sertoli contient un motif conservé identique à la séquence de liaison optimale pour SF-1. Des expériences de déplacement de mobilité sur gel et l'utilisation d' anticorps polyclonaux spécifiques de SF-1 ont établi des complexes de liaison de SF-1 à MIS, cependant, d'autres études suggèrent que le promoteur MIS est réprimé et non activé par la liaison de SF-1.

Gonadotropes

L'élément spécifique des gonadotropes, ou GSE, dans le promoteur du gène codant pour la sous-unité des glycoprotéines (α-GSU) ressemble aux géniteurs de liaison SF-1. Des études ont impliqué SF-1 en tant que régulateur en amont d'une collection de gènes requis pour la fonction gonadotrope via GSE.

VMH

Les souris knock-out SF-1 présentaient des défauts profonds dans le VMH suggérant des gènes cibles potentiels sur le site. Les gènes cibles n'ont pas encore été identifiés en raison des difficultés d'étude de l'expression des gènes dans les neurones.

Knockout du gène SF-1

Plusieurs approches ont utilisé une perturbation génique ciblée dans des cellules souches embryonnaires de souris dans le but d'identifier des gènes cibles potentiels de SF-1. Les différentes stratégies de ciblage comprennent la perturbation des exons codant pour le motif du doigt zing, la perturbation d'un exon 3' et la mutation ciblée de l'initiateur méthionine. Les effets phénotypiques observés correspondants sur le développement et la fonction endocriniennes se sont avérés assez similaires.

Les souris knock-out Sf-1 ont affiché des niveaux de corticostérone diminués tout en maintenant des niveaux d' ACTH élevés. Les changements morphologiques observés et la fragmentation de l'ADN étaient compatibles avec l'apoptose et la régression structurelle entraînant la mort de toutes les souris dans les 8 jours suivant la naissance.

La fonction Sf-1 a été jugée nécessaire au développement du tissu stéroïdogène primaire, comme en témoigne l'absence totale de glandes surrénales et gonadiques dans le knock-out. Une inversion sexuelle des organes génitaux entre hommes et femmes a également été observée.

Signification clinique

Des mutations dans NR5A1 peuvent produire des organes génitaux intersexes, l'absence de puberté et l'infertilité. C'est une cause d'arrêt de la fonction ovarienne chez les femmes de moins de 40 ans, qui survient chez 1% de toutes les femmes.

Insuffisance surrénale et gonadique

Deux variantes du SF-1 associées à une insuffisance surrénale primaire et à une dysgénésie gonadique complète ont été signalées comme causées par des mutations NR5A1 . Un cas signalé présentait un changement de novo hétérozygote de p.G35E vers le domaine P-box. La région affectée permet une spécificité de liaison à l'ADN par le biais d'interactions avec des éléments de réponse régulateurs des gènes cibles. Ce changement de p.G35E peut avoir un effet négatif compétitif ou dominant léger sur la transactivation entraînant de graves défauts gonadiques et un dysfonctionnement surrénalien. De même, le changement homozygote de p.R92Q dans la boîte A a interféré avec la stabilité de liaison des monomères et une activité fonctionnelle réduite. Ce changement nécessite des mutations des deux allèles pour afficher des effets phénotypiques, car les porteurs hétérozygotes ont montré une fonction surrénale normale.

Des mutations faux-sens , in-frame et frameshift de NR5A1 ont été trouvées dans des familles avec 46,XY troubles du développement sexuel , 46,XX dysgénésie gonadique et 46,XX insuffisance ovarienne primaire . Les individus 46,XY peuvent avoir des organes génitaux ambigus ou féminins. Les individus de l'un ou l'autre caryotype peuvent ne pas entrer dans la puberté, bien que l'expression du phénotype , la pénétrance , la fertilité et les modes de transmission puissent varier. Certaines mutations sont dominantes , d'autres récessives .

46, XY troubles du développement sexuel

Les changements hétérozygotes de NR5A1 apparaissent comme un contributeur fréquent dans 46, XY dysgénésie gonadique complète. Chez les individus affectés, le développement sexuel ne correspond pas à leur composition chromosomique. Les mâles, malgré leur caryotype 46 XY , développent des organes génitaux externes féminins, ainsi que l'utérus et les trompes de Fallope, ainsi que des défauts gonadiques les rendant non fonctionnels. Les mutations NR5A1 ont également été liées à une dysgénésie gonadique partielle, dans laquelle les individus affectés ont des organes génitaux ambigus, un sinus urogénital, des structures müllériennes absentes ou rudimentaires et d'autres anomalies.

Typiquement, ces changements génétiques sont des mutations frameshift , non - sens ou faux- sens qui modifient la liaison à l'ADN et la transcription des gènes. Alors que beaucoup sont de novo , un tiers des cas ont été hérités par la mère de la même manière que l' héritage lié à l' X . En outre, un rapport de mutation faux-sens homozygote p.D293N dans le domaine de liaison au ligand de SF-1 a révélé qu'une transmission autosomique récessive était également possible.

Infertilité

L'analyse de NR5A1 chez les hommes atteints d' infertilité masculine non obstructive a révélé que ceux qui présentaient des modifications génétiques présentaient des formes d'infertilité plus graves et des taux de testostérone plus faibles. Ces changements ont affecté la région charnière de SF-1. Il est important de noter que d'autres études sont nécessaires pour établir la relation entre les modifications du SF-1 et l'infertilité.

Interactions supplémentaires

Il a également été démontré que le SF-1 interagit avec :

Les références

Lectures complémentaires

Liens externes