Taipoxine - Taipoxin

Sous-unité α de taipoxine
Identifiants
Organisme Oxyuranus scutellatus
symbole ?
UniProt P00614
Sous-unité taipoxine β1
Identifiants
Organisme Oxyuranus scutellatus
symbole ?
PDB 3VC0
UniProt P00615
Sous-unité taipoxine β2
Identifiants
Organisme Oxyuranus scutellatus
symbole ?
PDB 3vbz
UniProt P0CG57
Sous-unité taipoxine γ
Identifiants
Organisme Oxyuranus scutellatus
symbole ?
UniProt P00616

La taipoxine est une myo - et une neurotoxine puissante , qui a été isolée du venin du taipan côtier Oxyuranus scutellatus ou également connu sous le nom de taipan commun. La taipoxine comme beaucoup d'autres neurotoxines pré-synaptiques sont des toxines phospholipase A 2 (PLA 2 ), qui inhibent / bloquent complètement la libération de l'émetteur moteur acétylcholine et entraînent la mort par paralysie des muscles respiratoires ( asphyxie ). C'est la neurotoxine la plus mortelle isolée de tout venin de serpent à ce jour.

La masse moléculaire de l'hétérotrimère est d'environ 46 000 Dalton ; comprenant des monomères α, β et γ 1: 1: 1. La dose létale médiane (DL 50 ) pour les souris est d'environ 1 à 2 μg / kg ( injection sous-cutanée ).

Histoire

La taipoxine et d'autres toxines PLA 2 ont évolué à partir des enzymes digestives PLA 2 . Le venin fonctionne toujours avec l' échafaudage de protéine PLA 2 ponté par plusieurs disulfures presque identique , ce qui provoque le mécanisme hydrolytique de l' enzyme . Cependant, on pense que sous une évolution stricte, les pressions de sélection d'immobilisation des proies et donc d'alimentation prolongée conduisent l' enzyme PLA 2 à perdre sa soi-disant boucle pancréatique et des mutations pour la liaison de la toxine avec les membranes pré-synaptiques des plaques d'extrémité des motoneurones.

Structure

La taipoxine est un complexe ternaire constitué de trois sous-unités de monomères α, β et γ dans un rapport 1: 1: 1, également appelées sous-unités homologues A, B et C. Ces sous-unités sont également réparties à travers la structure et ensemble les structures tridimensionnelles de ces trois monomères forment un noyau partagé de trois hélices a, un site de liaison Ca 2+ et un canal hydrophobe auquel les chaînes d'acyle gras se lient.

Le complexe α et β est constitué de 120 résidus d'acides aminés qui sont réticulés par 7 ponts disulfure . La sous-unité alpha est très basique ( pH (I) > 10) et la seule à présenter une neurotoxicité. Le complexe β est neutre et peut être séparé en deux isoformes. β1 et β2 sont interchangeables mais diffèrent légèrement dans la composition en acides aminés. Le complexe y contient 135 résidus d'acides aminés qui sont réticulés par 8 ponts disulfure. Il est très acide en raison de 4 résidus d'acide sialique , ce qui pourrait être important pour la formation de complexes. La sous-unité gamma semble également fonctionner comme un protecteur du complexe alpha, empêchant une clairance rénale rapide ou une dégradation protéolytique . Il renforce également la spécificité sur la cible et pourrait être impliqué dans la liaison de l'unité alpha. L'ensemble du complexe est légèrement acide avec un pH (I) de 5, mais sous un pH plus bas et / ou une force ionique élevée, les sous-unités se dissocient.

Tout comme le PLA 2 enzyme de la PLA 2 toxine est Ca 2+ dépendante pour l' hydrolyse des liaisons ester d'acyle gras en position sn-2 du glycerol-phospholipides . En fonction des positions des ponts disulfures et les longueurs des extrémités C-terminales de ces PLA 2 enzymes / PLA 2 toxines sont classés en trois classes. Ces classes sont également une indication de la toxicité du PLA 2 / PLA 2 , car les PLA 2 provenant des sécrétions pancréatiques, du venin d'abeille ou des venins d'élapides faibles sont regroupés dans la classe I, tandis que les PLA 2 proviennent des venins de vipéride plus puissants qui provoquent des inflammations. les exsudats sont regroupés en classe II. Cependant, la plupart des venins de serpent sont capables de plus d'une activité toxique, comme la cytotoxicité , la myotoxicité, la neurotoxicité , l' activité anticoagulante et les effets hypotenseurs .

Processus d'isolement

La taipoxine peut être purifiée à partir du venin du taipan côtier par chromatographie par filtration sur gel . En plus de la taipoxine, le venin se compose de nombreux composants différents, responsables des symptômes complexes.

Mécanisme d'action

Au début, on pensait que la taipoxine n'était que neurotoxique. Des études ont montré une augmentation de la libération d'acétylcholine, indiquant une activité présynaptique. D'autres expériences ont montré que la taipoxine inhibait les réponses aux stimuli électriques plus que la réaction à l'acétylcholine administrée en plus. Cela a conduit à la conclusion que la taipoxine a des effets pré- et post-synaptiques. En plus de l'augmentation de la libération d'acétylcholine, il inhibe le recyclage vésiculaire. Des études plus récentes ont montré que la toxine a également un effet myotoxique . L'injection de taipoxine dans les membres postérieurs de rats entraîne la formation d' œdèmes et une dégénérescence musculaire. L'étude soutient également les conclusions de Fohlman, selon lesquelles la sous-unité α donne la puissance du PLA 2 , qui est similaire à la puissance de la notexine. Même ainsi, le plein potentiel de la toxine brute n'est atteint que par la combinaison des sous-unités α et γ.

Une expérience similaire a été réalisée en se recentrant sur les composés neuronaux. 24 heures après l'injection, l'innervation a été compromise au point de ne pas pouvoir identifier les axones intacts. Cela a montré que la taipoxine, comme les toxines, conduisait à l'épuisement des émetteurs des terminaisons nerveuses et à la dégénérescence des axones terminaux nerveux et intramusculaires. Dans les cellules chromaffines, la taipoxine a montré la capacité de pénétrer dans les cellules via des mécanismes indépendants du Ca 2+ . Là, il a amélioré la libération de catécholamines dans les cellules dépolarisantes en désassemblant la F-actine dans la barrière cytosquelettique. Cela pourrait conduire à une redistribution des vésicules favorisant un accès immédiat dans la zone sousplasmale.

D'autres études de recherche ont trouvé des partenaires de liaison potentiels de la taipoxine, ce qui donnerait plus d'informations sur la façon dont la taipoxine est transportée vers les terminaisons nerveuses et les axones intramusculaires.

Toxicité

La toxicité de la taipoxine ou d'autres toxines PLA 2 est souvent mesurée avec leur capacité à couper les phospholipides à chaîne courte ou les analogues de phospholipides. Pour la taipoxine, l' activité PLA 2 a été fixée à 0,4 mmol / min / mg, et la constante de liaison (K) de la taipoxine serait égale à: K Taipoxine = K A + K B + K C car elle se compose de 3 domaines / sous-unités enzymatiques . Cependant, aucune corrélation n'a été établie entre l' activité et la toxicité du PLA 2 , car la pharmacocinétique et les propriétés de liaison à la membrane sont plus importantes. Une liaison membranaire plus spécifique conduirait à une accumulation de taipoxine dans les membranes plasmiques des motoneurones.

Traitement

Le traitement de choix est un antivenin produit par CSL Ltd en 1956 en Australie à partir de plasma de cheval immunisé. Après avoir été mordus, la majorité des patients développeront une envenimation systémique dont les preuves cliniques sont généralement présentes dans les deux heures. Cet effet peut être retardé en appliquant des mesures de premiers soins, comme l'immobilisation. En plus des neurotoxines, le venin de taipan contient des anticoagulants dont l'effet est également inhibé par l'antivenin.

Toxines similaires

Semblables à la taipoxine, il existe des toxines avec différentes sous-unités des domaines PLA:

La notexine est un monomère du venin de Notechis scutatus , la β-bungarotoxine est un hétérodimère du venin de krait à bandes chinois ( Bungarus multicinctus ) et la textilotoxine est un pentamère du venin oriental de Pseudonaja textilis .

Les références