Index thérapeutique - Therapeutic index

L' index thérapeutique ( IT ; également appelé rapport thérapeutique ) est une mesure quantitative de la sécurité relative d'un médicament. C'est une comparaison de la quantité d'un agent thérapeutique qui provoque l' effet thérapeutique à la quantité qui provoque la toxicité. Les termes apparentés fenêtre thérapeutique ou fenêtre de sécurité se réfèrent à une gamme de doses qui optimisent entre l'efficacité et la toxicité, réalisant le plus grand bénéfice thérapeutique sans entraîner d'effets secondaires ou de toxicité inacceptables.

Classiquement, dans le cadre d'une indication clinique établie d'un médicament approuvé, TI désigne le rapport de la dose de médicament qui provoque des effets indésirables à une incidence/gravité non compatible avec l'indication visée (par exemple dose toxique chez 50 % des sujets, TD 50 ) à la dose qui conduit à l'effet pharmacologique souhaité (par exemple dose efficace chez 50 % des sujets, DE 50 ). En revanche, dans un contexte de développement de médicaments, l'IT est calculé sur la base des niveaux d' exposition plasmatique .

Aux premiers jours de la toxicologie pharmaceutique, la TI était fréquemment déterminée chez les animaux comme la dose létale d'un médicament pour 50 % de la population ( DL 50 ) divisée par la dose efficace minimale pour 50 % de la population ( DE 50 ). Aujourd'hui, des critères de toxicité plus sophistiqués sont utilisés.

dans les études animales, ou pour les humains,

Pour de nombreux médicaments, il existe des toxicités graves qui se produisent à des doses sublétales chez l'homme, et ces toxicités limitent souvent la dose maximale d'un médicament. Un index thérapeutique plus élevé est préférable à un index plus bas : un patient devrait prendre une dose beaucoup plus élevée d'un tel médicament pour atteindre le seuil toxique que la dose prise pour provoquer l'effet thérapeutique.

Généralement, un médicament ou un autre agent thérapeutique avec une marge thérapeutique étroite (c'est-à-dire ayant peu de différence entre les doses toxiques et thérapeutiques) peut voir sa posologie ajustée en fonction des mesures des taux sanguins réels atteints chez la personne qui le prend. Ceci peut être réalisé grâce à des protocoles de surveillance thérapeutique des médicaments (TDM). Le TDM est recommandé pour une utilisation dans le traitement des troubles psychiatriques avec le lithium en raison de sa plage thérapeutique étroite.

Terme Sens
DE Dose efficace
TD Dose toxique
LD Dose létale
TI Index thérapeutique
TR Ratio thérapeutique

Index thérapeutique dans le développement de médicaments

Un index thérapeutique (IT) élevé est préférable pour qu'un médicament ait un profil d'innocuité et d'efficacité favorable. Au stade précoce de la découverte/du développement, l'IT clinique d'un candidat médicament n'est pas connue. Cependant, comprendre le TI préliminaire d'un candidat-médicament est de la plus haute importance le plus tôt possible car le TI est un indicateur important de la probabilité de développement réussi d'un médicament. Reconnaître les candidats-médicaments avec une TI potentiellement sous-optimale au stade le plus précoce possible aide à initier l'atténuation ou potentiellement à redéployer les ressources.

Dans un contexte de développement de médicaments, TI est la relation quantitative entre l'efficacité (pharmacologie) et la sécurité (toxicologie), sans tenir compte de la nature des paramètres pharmacologiques ou toxicologiques eux-mêmes. Cependant, pour convertir un TI calculé en quelque chose qui est plus qu'un simple nombre, la nature et les limites des paramètres pharmacologiques et/ou toxicologiques doivent être prises en compte. En fonction de l'indication clinique envisagée, du besoin médical non satisfait associé et/ou de la situation concurrentielle, plus ou moins de poids peut être accordé à la sécurité ou à l'efficacité d'un médicament candidat dans le but de créer un équilibre entre sécurité et efficacité spécifique à l'indication. profil.

En général, c'est l'exposition d'un tissu donné au médicament (c'est-à-dire la concentration du médicament au fil du temps), plutôt que la dose, qui détermine les effets pharmacologiques et toxicologiques. Par exemple, à la même dose, il peut y avoir une variabilité interindividuelle marquée de l'exposition en raison de polymorphismes du métabolisme, des DDI ou des différences de poids corporel ou de facteurs environnementaux. Ces considérations soulignent l'importance d'utiliser l'exposition plutôt que la dose pour calculer l'IT. Pour tenir compte des délais entre l'exposition et la toxicité, l'IT pour les toxicités qui surviennent après l'administration de doses multiples doit être calculé en utilisant l'exposition au médicament à l'état d'équilibre plutôt qu'après l'administration d'une dose unique.

Une revue publiée par Muller et Milton dans Nature Reviews Drug Discovery examine de manière critique les divers aspects de la détermination et de l'interprétation de l'IT dans un contexte de développement de médicaments translationnels pour les petites molécules et les produits biothérapeutiques.

Gamme d'indices thérapeutiques

L'index thérapeutique varie considérablement d'une substance à l'autre, même au sein d'un groupe apparenté.

Par exemple, l' analgésique opioïde rémifentanil est très indulgent, offrant un indice thérapeutique de 33 000:1, tandis que le diazépam , un sédatif-hypnotique et relaxant des muscles squelettiques à base de benzodiazépine , a un indice thérapeutique moins indulgent de 100:1. La morphine l'est encore moins avec un index thérapeutique de 70.

Moins sûrs sont la cocaïne (un stimulant et anesthésique local ) et l' éthanol (familièrement, "l'alcool" dans les boissons alcoolisées , un sédatif largement disponible consommé dans le monde) : les indices thérapeutiques de ces substances sont respectivement de 15:1 et 10:1.

Les médicaments tels que la digoxine , un glycoside cardiaque , sont encore moins sûrs ; son index thérapeutique est d'environ 2:1.

D'autres exemples de médicaments avec une marge thérapeutique étroite, qui peuvent nécessiter une surveillance médicamenteuse à la fois pour atteindre des niveaux thérapeutiques et pour minimiser la toxicité, comprennent : le paracétamol (acétaminophène) , le dimercaprol , la théophylline , la warfarine et le carbonate de lithium .

Certains antibiotiques et antifongiques nécessitent une surveillance à l' efficacité de l' équilibre avec réduisant au minimum les effets indésirables , y compris: la gentamicine , la vancomycine , l' amphotéricine B (surnommé « amphoterrible » pour cette raison), et polymyxine B .

Radiothérapie du cancer

La radiothérapie vise à minimiser la taille des tumeurs et à tuer les cellules cancéreuses à haute énergie. La source de haute énergie provient des rayons X, des rayons gamma, des particules chargées et des particules lourdes. Le rapport thérapeutique en radiothérapie pour le traitement du cancer est lié à la dose de rayonnement maximale par laquelle la mort des cellules cancéreuses est contrôlée localement et à la dose de rayonnement minimale par laquelle les cellules des tissus normaux ont une faible morbidité aiguë et tardive. Les deux paramètres ont des courbes dose-réponse sigmoïdes. Ainsi, un résultat favorable dans la courbe dose-réponse est que la réponse du tissu tumoral est supérieure à celle du tissu normal à la même dose, ce qui signifie que le traitement est efficace contre les tumeurs et n'entraîne pas de morbidité grave pour le tissu normal. A l'inverse, la réponse chevauchante de deux tissus est très susceptible de provoquer une morbidité grave au tissu normal et un traitement inefficace des tumeurs. Le mécanisme de la radiothérapie est classé en rayonnement direct et indirect. Les radiations directes et indirectes induisent une mutation ou un réarrangement chromosomique de l' ADN au cours de son processus de réparation. Le rayonnement direct crée un radical d'ADN libre à partir du dépôt d'énergie de rayonnement qui endommage l'ADN. Le rayonnement indirect provient de la radiolyse de l'eau, créant un radical hydroxyle libre, de l'hydronium et des électrons. Ensuite, le radical hydroxyle transfère son radical à l'ADN. Ou avec l'hydronium et l'électron, un radical hydroxyle libre peut endommager la région de base de l'ADN.

Les cellules cancéreuses ont un déséquilibre des signaux dans le cycle cellulaire . Les arrêts G1 et G2/M s'avèrent être des points de contrôle majeurs par irradiation dans des cellules humaines. L'arrêt G1 retarde le mécanisme de réparation avant la synthèse de l'ADN en phase S et la mitose en phase M, suggérant un point de contrôle clé pour mener la survie des cellules. L'arrêt G2/M se produit lorsque les cellules doivent se réparer après la phase S avant l'entrée mitotique. On savait également que la phase S est la plus résistante aux radiations et que la phase M était la plus sensible aux radiations. p53 , une protéine suppresseur de tumeur qui joue un rôle dans l'arrêt G1 et G2/M, a permis la compréhension du cycle cellulaire par irradiation. Par exemple, l'irradiation d'une cellule de leucémie myéloïde entraîne une augmentation de p53 et une diminution du niveau de synthèse d'ADN. Les patients présentant des retards d'ataxie télangiectasie présentent une hypersensibilité aux radiations en raison du retard d'accumulation de p53. Dans ce cas, les cellules sont capables de se répliquer sans réparation de leur ADN, sujettes à l'incidence du cancer. La plupart des cellules sont en phase G1 et S et l'irradiation en phase G2 a montré une radiosensibilité accrue et donc l'arrêt de G1 a été mis au point pour le traitement thérapeutique. L'irradiation d'un tissu crée une réponse aux cellules irradiées et non irradiées. Il a été constaté que même les cellules jusqu'à 50-75 de diamètre cellulaire éloignées des cellules irradiées ont un phénotype d'instabilité génétique accrue telle que la micronucléation. Cela suggère l'effet de la communication de cellule à cellule telle que la signalisation paracrine et juxtacrine. Les cellules normales ne perdent pas le mécanisme de réparation de l'ADN alors que les cellules cancéreuses perdent souvent pendant la radiothérapie. Cependant, la nature du rayonnement à haute énergie peut annuler la capacité de réparation des cellules normales endommagées, entraînant un autre risque de carcinogenèse . Cela suggère un risque important associé à la radiothérapie. Ainsi, il est souhaitable d'améliorer le rapport thérapeutique au cours de la radiothérapie. En utilisant l'IG-IMRT, les protons et les ions lourds sont susceptibles de minimiser la dose aux tissus normaux par fractionnement modifié. Le ciblage moléculaire vers la voie de réparation de l'ADN peut conduire à une radiosensibilisation ou à une radioprotection. Des exemples sont des inhibiteurs directs et indirects sur les cassures double brin de l'ADN. Les inhibiteurs directs ciblent les protéines (famille PARP) et les kinases (ATM, DNA-PKC) impliquées dans la réparation de l'ADN. Les inhibiteurs indirects ciblent les protéines de signalisation des cellules tumorales telles que l'EGFR et le facteur de croissance de l'insuline.

L'index thérapeutique efficace peut être affecté par le ciblage , dans lequel l'agent thérapeutique est concentré dans sa zone d'effet. Par exemple, en radiothérapie pour les tumeurs cancéreuses, la mise en forme du faisceau de rayonnement précisément au profil d'une tumeur dans la « vue du faisceau » peut augmenter la dose délivrée sans augmenter les effets toxiques, bien qu'une telle mise en forme puisse ne pas modifier l'index thérapeutique. De même, la chimiothérapie ou la radiothérapie avec des agents perfusés ou injectés peut être rendue plus efficace en attachant l'agent à une substance oncophile, comme cela se fait dans la thérapie par radionucléides à récepteur peptidique pour les tumeurs neuroendocrines et dans la chimioembolisation ou la thérapie par microsphères radioactives pour les tumeurs hépatiques et les métastases. Cela concentre l'agent dans les tissus ciblés et abaisse sa concentration dans d'autres, augmentant l'efficacité et abaissant la toxicité.

Rapport de sécurité

Parfois, le terme ratio de sécurité est utilisé à la place, en particulier lorsqu'il s'agit de drogues psychoactives utilisées à des fins non thérapeutiques, par exemple à des fins récréatives. Dans de tels cas, la dose efficace est la quantité et la fréquence qui produisent l' effet souhaité , qui peut varier et peut être supérieure ou inférieure à la dose thérapeutiquement efficace.

Le facteur de sécurité certain , également appelé marge de sécurité (MOS) , est le rapport de la dose létale à 1 % de la population à la dose efficace à 99 % de la population (LD 1 /ED 99 ). Il s'agit d'un meilleur indice de sécurité que le DL 50 pour les matériaux qui ont à la fois des effets souhaitables et indésirables, car il prend en compte les extrémités du spectre où des doses peuvent être nécessaires pour produire une réponse chez une personne mais peuvent, à la même dose, être mortel dans un autre.

Effet synergique

Un index thérapeutique ne tient pas compte des interactions médicamenteuses ou des effets synergiques . Par exemple, le risque associé aux benzodiazépines augmente considérablement lorsqu'elles sont prises avec de l'alcool, des opiacés ou des stimulants par rapport à une prise seule. L'indice thérapeutique ne prend pas non plus en compte la facilité ou la difficulté d'atteindre une dose toxique ou létale. Ceci est plus une considération pour les utilisateurs de drogues récréatives, car la pureté peut être très variable.

Indice de protection

L' indice de protection est un concept similaire, sauf qu'il utilise la TD 50 ( dose toxique médiane) à la place de la DL 50 . Pour de nombreuses substances, les effets toxiques peuvent se produire à des niveaux bien inférieurs à ceux nécessaires pour causer la mort, et donc l'indice de protection (si la toxicité est correctement spécifiée) est souvent plus informatif sur la sécurité relative d'une substance. Néanmoins, l'indice thérapeutique est toujours utile car il peut être considéré comme une borne supérieure de l'indice protecteur, et le premier présente également les avantages de l'objectivité et de la facilité de compréhension.

Fenêtre thérapeutique

La fenêtre thérapeutique (ou fenêtre pharmaceutique) d'un médicament est la gamme de dosages de médicaments qui peuvent traiter efficacement la maladie sans avoir d'effets toxiques. Les médicaments avec une petite fenêtre thérapeutique doivent être administrés avec soin et contrôle, en mesurant fréquemment la concentration sanguine du médicament, pour éviter tout dommage. Les médicaments à fenêtre thérapeutique étroite comprennent la théophylline , la digoxine , le lithium et la warfarine .

Dose biologique optimale

La dose biologique optimale (OBD) est la quantité d'un médicament qui produira le plus efficacement l'effet souhaité tout en restant dans la plage de toxicité acceptable.

Dose maximale tolérée

La dose maximale tolérée (DMT) fait référence à la dose la plus élevée d'un traitement radiologique ou pharmacologique qui produira l'effet souhaité sans toxicité inacceptable . Le but de l'administration du MTD est de déterminer si l'exposition à long terme à un produit chimique peut entraîner des effets indésirables inacceptables sur la santé d'une population, lorsque le niveau d'exposition n'est pas suffisant pour provoquer une mortalité prématurée due à des effets toxiques à court terme . La dose maximale est utilisée, plutôt qu'une dose inférieure, pour réduire le nombre de sujets testés (et, entre autres, le coût des tests), pour détecter un effet qui pourrait ne se produire que rarement. Ce type d'analyse est également utilisé pour établir les tolérances de résidus chimiques dans les aliments. Des études sur la dose maximale tolérée sont également réalisées dans le cadre d'essais cliniques .

Le MTD est un aspect essentiel du profil d'un médicament. Tous les systèmes de santé modernes dictent une dose maximale sûre pour chaque médicament et disposent généralement de nombreuses garanties (par exemple, des limites de quantité d'assurance et des limites de quantité/délai maximales imposées par le gouvernement) pour empêcher la prescription et la délivrance de quantités dépassant la dose la plus élevée qui a été démontré qu'il est sans danger pour les membres de la population générale de patients.

Les patients sont souvent incapables de tolérer la DMT théorique d'un médicament en raison de l'apparition d'effets secondaires qui ne sont pas intrinsèquement une manifestation de toxicité (ne sont pas considérés comme une menace grave pour la santé d'un patient) mais provoquent chez le patient une détresse et/ou un inconfort suffisants. en cas de non-respect du traitement. De tels exemples incluent l'« émoussement » émotionnel avec les antidépresseurs, le prurit avec les opiacés et la vision floue avec les anticholinergiques .

Voir également

Les références