Hypothèse du gène économe - Thrifty gene hypothesis

L' hypothèse du gène économe , ou hypothèse de Gianfranco, est une tentative du généticien James V. Neel d'expliquer pourquoi certaines populations et sous-populations de nos jours sont sujettes au diabète sucré de type 2 . Il a proposé l'hypothèse en 1962 pour résoudre un problème fondamental : le diabète est clairement une condition médicale très nocive, pourtant il est assez courant, et il était déjà évident pour Neel qu'il avait probablement une forte base génétique. Le problème est de comprendre comment une maladie à composante génétique probable et avec de tels effets négatifs peut avoir été favorisée par le processus de sélection naturelle. Neel a suggéré que la résolution de ce problème est que les gènes qui prédisposent au diabète (appelés «gènes économes») étaient historiquement avantageux, mais ils sont devenus préjudiciables dans le monde moderne. Selon ses propres termes, ils ont été « rendus préjudiciables par le 'progrès' ». L'intérêt principal de Neel était le diabète, mais l'idée a rapidement été élargie pour englober également l' obésité . Les gènes économes sont des gènes qui permettent aux individus de collecter et de traiter efficacement les aliments pour déposer de la graisse pendant les périodes d'abondance alimentaire afin de faire face aux périodes de pénurie alimentaire (fête et famine).

Selon l'hypothèse, le génotype « économe » aurait été avantageux pour les populations de [[chasseurs-cueilleurs] miss], notamment les femmes en âge de procréer , car il leur aurait permis de s'engraisser plus rapidement en période d'abondance. Des individus plus gros porteurs des gènes économes survivraient ainsi mieux aux périodes de pénurie alimentaire. Cependant, dans les sociétés modernes avec une abondance constante de nourriture, ce génotype prépare efficacement les individus à une famine qui ne vient jamais. Le résultat de cette inadéquation entre l' environnement dans lequel le cerveau a évolué et l'environnement d'aujourd'hui est une obésité chronique généralisée et des problèmes de santé connexes comme le diabète.

L'hypothèse a reçu diverses critiques et plusieurs hypothèses modifiées ou alternatives ont été proposées.

Hypothèse et recherche de Neel

James Neel, professeur de génétique humaine à la faculté de médecine de l' Université du Michigan , a proposé l'hypothèse du "génotype économe" en 1962 dans son article "Diabetes Mellitus: A 'Thrifty' Genotype Rendered Detrimental by 'Progress'?" Neel voulait que l'article suscite davantage de réflexion et de recherche sur les causes évolutives et génétiques possibles du diabète parmi les populations qui n'étaient que récemment entrées en contact régulier avec les Occidentaux .

Le paradoxe génétique que Neel cherchait à résoudre était le suivant : le diabète conférait un important désavantage reproductif (et donc évolutif) à quiconque en était atteint ; pourtant, les populations étudiées par Neel étaient atteintes de diabète à des fréquences si élevées qu'une prédisposition génétique à développer un diabète semblait plausible. Neel a cherché à percer le mystère de la raison pour laquelle les gènes qui favorisent le diabète n'avaient pas été naturellement sélectionnés dans le pool génétique de la population .

Neel a proposé qu'une prédisposition génétique à développer le diabète s'adapte aux cycles de fête et de famine de l'existence humaine paléolithique, permettant aux humains de s'engraisser rapidement et profondément pendant les périodes de fête afin qu'ils puissent mieux survivre pendant les périodes de famine. Cela aurait été avantageux à l'époque, mais pas dans l'environnement actuel.

L'hypothèse a été proposée avant qu'il n'y ait une distinction claire entre les différents types de diabète. Neel a déclaré plus tard que l'hypothèse s'appliquait au diabète sucré non insulino-dépendant . Dans sa forme originale, la théorie indiquait plus spécifiquement que le diabète pouvait être dû à une réponse insulinique rapide qui empêcherait la perte de glucose dans l'urine. En outre, il a utilisé une théorie alors populaire qui a ensuite été réfutée. Cela a fait valoir que des antagonistes spécifiques de l'insuline ont été libérés en réponse à l'insuline, provoquant ainsi le diabète.

Dans les décennies qui ont suivi la publication de son premier article sur l'hypothèse du « génotype économe », Neel a étudié la fréquence du diabète et (de plus en plus) l'obésité dans un certain nombre d'autres populations et a recherché des observations qui pourraient réfuter ou écarter son hypothèse du « gène économe ». .

Les investigations plus poussées de Neel jettent le doute sur l'hypothèse du « génotype économe ». Si la propension à développer le diabète était une adaptation évolutive, alors le diabète aurait été une maladie de longue date dans les populations qui connaissent actuellement une fréquence élevée de diabète. Cependant, Neel n'a trouvé aucune preuve de diabète parmi ces populations au début du siècle. Et lorsqu'il a testé des membres plus jeunes de ces populations pour l'intolérance au glucose - ce qui aurait pu indiquer une prédisposition au diabète - il n'en a trouvé aucune.

En 1989, Neel a publié une revue de ses recherches ultérieures basées sur l'hypothèse du « génotype économe » et dans l'introduction a noté ce qui suit : « Les données sur lesquelles cette hypothèse (plutôt douce) était basée se sont maintenant largement effondrées. » Cependant, Neel a fait valoir que "... le concept d'un " génotype économe " reste aussi viable que lorsqu'il a été avancé pour la première fois... ". Il a ensuite avancé que le concept de génotype économe devait être envisagé dans le contexte d'un génotype « compromis » qui affecte plusieurs autres maladies liées au métabolisme.

Neel dans une revue de 1998 a décrit une forme élargie de l'hypothèse originale, le diabète étant causé par des « gènes économes » adaptés spécifiquement à la famine intermittente, à une théorie plus complexe de plusieurs maladies connexes telles que le diabète, l'obésité et l'hypertension (voir aussi syndrome métabolique ) étant causées par des systèmes physiologiques adaptés à un environnement plus ancien poussés au-delà de leurs limites par des changements environnementaux. Ainsi, un remède possible à ces maladies est de changer le régime alimentaire et l'activité physique pour refléter plus étroitement celle de l'environnement ancestral.

Autres recherches

L'hypothèse du génotype économe a été utilisée pour expliquer les niveaux élevés et en augmentation rapide d'obésité et de diabète parmi les groupes nouvellement introduits dans les régimes alimentaires et les environnements occidentaux , des insulaires du Pacifique Sud aux Africains sub-sahariens , aux Amérindiens du sud-ouest des États-Unis , à Inuits .

L'hypothèse originale du « gène économe » soutenait que les famines étaient suffisamment fréquentes et graves pour sélectionner un gène économe au cours des 2,5 millions d'années de l' histoire paléolithique humaine . Cette hypothèse est contredite par certaines preuves anthropologiques . Bon nombre des populations qui ont développé par la suite des taux élevés d'obésité et de diabète semblaient n'avoir aucun antécédent perceptible de famine ou de famine (par exemple, les insulaires du Pacifique dont les « îles tropicales-équatoriales avaient une végétation luxuriante toute l'année et étaient entourées d'eaux tièdes pleines de poissons ."). Cependant, cela implique que la période après laquelle les humains ont migré hors d'Afrique aurait fourni suffisamment de temps pour inverser tous les allèles préexistants adaptés à la famine, pour lesquels il n'y a que peu ou pas de preuves. Une critique de l'idée du « gène économe » est qu'elle prédit que les chasseurs-cueilleurs modernes devraient grossir dans les périodes entre les famines. Les données sur l' indice de masse corporelle des chasseurs-cueilleurs et des agriculteurs de subsistance montrent qu'entre les famines, ils ne déposent pas de grandes réserves de graisse. Cependant, les gènes qui ne favorisent qu'un dépôt limité de graisse dans le contexte des modes de vie et des régimes pré-industrialisés peuvent favoriser un dépôt excessif de graisse et l'obésité lorsque l'apport calorique est augmenté et la dépense diminuée au-delà de la gamme des environnements dans lesquels ces gènes ont évolué (un environnement gène x interaction).

En réponse à de telles critiques, une hypothèse modifiée du gène "économe" est que les famines et les pénuries saisonnières de nourriture qui se sont produites uniquement pendant la période agricole peuvent avoir exercé une pression suffisante pour sélectionner des gènes "économes".

Hypothèse phénotypique économe

L'hypothèse du phénotype économe est née des défis posés à l'hypothèse du gène économe. L'hypothèse du phénotype économe théorise qu'au lieu d'apparaître génétiquement, les "facteurs économes" se sont développés en conséquence directe de l'environnement dans l'utérus pendant le développement. Le développement de la résistance à l'insuline est théorisé comme étant directement lié au corps "prédisant" une vie de famine pour le fœtus en développement.

Par conséquent, l'une des principales causes du diabète de type 2 a été attribuée à une mauvaise croissance fœtale et infantile et au développement ultérieur du syndrome métabolique. Depuis que l'hypothèse a été proposée, de nombreuses études dans le monde ont confirmé les preuves épidémiologiques initiales. Bien que la relation avec la résistance à l'insuline soit claire à tous les âges étudiés, la relation avec la sécrétion d'insuline est moins claire. La contribution relative des gènes et de l'environnement à ces relations reste un sujet de débat.

D'autres observations pertinentes ont été faites par des chercheurs en métabolisme qui notent que pour pratiquement toutes les autres espèces sur terre, le métabolisme des graisses est bien régulé et que « la plupart des animaux sauvages sont en fait très maigres » et qu'ils restent maigres « même lorsqu'une nourriture adéquate est fournie ».

Autres hypothèses alternatives

En réponse aux critiques de la théorie originale du génotype économe, plusieurs nouvelles idées ont été proposées pour expliquer les bases évolutives de l'obésité et des maladies associées.

L'« hypothèse épigénomique économe » est une combinaison des hypothèses du phénotype économe et du génotype économe. Alors qu'elle soutient qu'il existe un ancien système physiologique canalisé (codé génétiquement) pour être « économe », l'hypothèse soutient que le risque de maladie d'un individu est principalement déterminé par des événements épigénétiques. De subtiles modifications épigénétiques au niveau de nombreux loci génomiques ( réseaux de régulation génétique ) modifient la forme du canal en réponse aux influences environnementales et établissent ainsi une prédisposition à des maladies complexes telles que le syndrome métabolique . Il peut y avoir une hérédité épigénétique du risque de maladie.

Watve et Yajnik ont suggéré que la modification de la résistance à l'insuline médie deux transitions phénotypiques : une transition dans la stratégie de reproduction de « r » (un grand nombre de descendants avec un investissement moindre dans chacun) à « K » (un plus petit nombre de descendants avec un investissement plus important dans chacun) (voir théorie de la sélection r/K ); et le passage d'un mode de vie dépendant de la force musculaire à un mode de vie dépendant de la puissance cérébrale ("soldat à diplomate"). Étant donné que les conditions environnementales qui faciliteraient chaque transition se chevauchent fortement, les scientifiques supposent qu'un commutateur commun aurait pu évoluer pour les deux transitions.

Le principal problème avec cette idée est le moment auquel la transition est présumée s'être produite, et comment cela se traduirait alors par la prédisposition génétique au diabète de type 2 et à l'obésité. Par exemple, le déclin de l'investissement reproductif dans les sociétés humaines (le soi-disant changement de r à K) s'est produit beaucoup trop récemment pour avoir été causé par un changement génétique.

Sellayah et ses collègues ont postulé une théorie « hors d'Afrique » pour expliquer les origines évolutives de l'obésité. La théorie cite diverses différences ethniques dans la susceptibilité à l'obésité dans les civilisations occidentales pour affirmer que ni les hypothèses de gènes économe ni dérivant ne peuvent expliquer la démographie de la crise de l'obésité moderne. Bien que les arguments contre ces modèles résultant de la « dérive » ne soient pas clairs. Sellaya et al. soutiennent que les groupes ethniques dont les ancêtres étaient adaptés aux climats chauds ont de faibles taux métaboliques en raison d'un manque de capacité thermogénique, tandis que les groupes dont les ancêtres étaient adaptés au froid étaient dotés d'une plus grande capacité thermogénique et de taux métaboliques plus élevés. Sellayah et ses collègues fournissent des preuves de la capacité thermogénique, des taux métaboliques et de la prévalence de l'obésité dans diverses populations indigènes à l'appui de leur argument. Contrairement à cette analyse, une étude de la distribution spatiale de l'obésité à travers le continent américain a montré qu'une fois que les effets de la pauvreté et de la race étaient pris en compte, il n'y avait aucune association entre la température ambiante et les taux d'obésité.

L'alternative la plus citée à l'hypothèse du gène économe est l' hypothèse du gène drifty proposée par le biologiste britannique John Speakman . Cette idée diffère fondamentalement de toutes les autres idées en ce qu'elle ne propose aucun avantage sélectif pour l'état obèse, ni maintenant ni dans le passé. La principale caractéristique de cette hypothèse est que le schéma actuel de l'obésité ne suggère pas que l'obésité a été soumise à une forte sélection positive pendant une période prolongée. On soutient plutôt que l'obésité est due à une dérive génétique des gènes contrôlant la limite supérieure de notre graisse corporelle. Une telle dérive peut avoir commencé parce qu'il y a environ 2 millions d'années, les humains ancestraux ont effectivement éliminé le risque des prédateurs, ce qui était probablement un facteur clé de sélection contre l'embonpoint. L'hypothèse du gène drifty a été présentée dans le cadre d'un débat présidentiel lors de la réunion 2007 de l'Obesity Society à la Nouvelle-Orléans, avec les contre-arguments en faveur du gène économe présenté par le nutritionniste britannique Andrew Prentice. L'argument principal de Prentice contre l'idée du gène drifty est que la critique de Speakman de l'hypothèse du gène économe ignore l'énorme impact que les famines ont sur la fertilité. Prentice soutient que la famine n'a en fait été une force motrice de l'évolution des gènes économes que depuis environ 15 000 ans (depuis l'invention de l'agriculture), mais parce que les famines exercent des effets à la fois sur la survie et la fertilité, la pression de sélection peut avoir été suffisant, même sur une période aussi courte, pour générer une pression pour des gènes « économes ». Ces arguments alternatifs ont été publiés dans deux articles consécutifs dans l' International Journal of Obesity en novembre 2008.

Prentice et al. a prédit que le domaine émergent de la génétique moléculaire fournirait en fin de compte un moyen de tester entre l'idée adaptative de «gène économe» et l'idée non adaptative de «gène drifty», car il serait possible de trouver des signatures de sélection positive dans le génome humain, au niveau des gènes qui sont liés à la fois à l'obésité et au diabète de type 2, si l'hypothèse du « gène économe » est correcte. Deux études approfondies ont été réalisées à la recherche de telles signatures de sélection. Ayub et al. (2014) ont recherché des signatures de sélection positive sur 65 gènes liés au diabète de type 2, et Wang et Speakman (2016) ont recherché des signatures de sélection sur 115 gènes liés à l'obésité. Dans les deux cas, il n'y avait aucune preuve de telles signatures de sélection à un taux plus élevé que dans les gènes aléatoires sélectionnés pour un contenu GC et un taux de recombinaison appariés. Ces deux articles fournissent des preuves solides contre l'idée du gène économe, et en effet contre toute explication adaptative qui repose sur la sélection au cours de notre histoire évolutive récente, mais fournissent plutôt un solide soutien à l'interprétation du «gène drifty».

Rechercher des gènes économes

De nombreuses tentatives ont été faites pour rechercher un ou plusieurs gènes contribuant à l'épargne. Les outils modernes d' études d'association à l'échelle du génome ont révélé de nombreux gènes avec de petits effets associés à l'obésité ou au diabète de type 2, mais tous ensemble n'expliquent qu'entre 1,4 et 10 % de la variance de la population. Cela laisse un grand écart entre les estimations prégénomiques et génomiques émergentes de l'héritabilité de l'obésité et du diabète de type 2, parfois appelé le « problème d'héritabilité manquante ». Les raisons de cet écart ne sont pas complètement comprises. Une possibilité probable est que l'héritabilité manquante s'explique par de rares variantes à effet important qui ne se trouvent que dans des populations limitées. Ceux-ci seraient impossibles à détecter par des approches standard de séquençage du génome entier, même avec des centaines de milliers de participants. Le point final extrême de cette distribution sont les obésités dites « monogéniques » où la plupart de l'impact sur le poids corporel peut être lié à une mutation dans un seul gène qui fonctionne dans une seule famille. L'exemple classique d'un tel effet génétique est la présence de mutations dans le gène de la leptine.

Une question importante sans réponse est de savoir si de telles variantes rares existent en raison de mutations fortuites, d'événements fondateurs de la population et du maintien par des processus tels que la dérive, ou s'il existe un avantage sélectif impliqué dans leur maintien et leur propagation. Un exemple d'un effet variant aussi rare a été récemment découvert parmi les insulaires samoans. Parmi les insulaires, la variante est extrêmement courante, mais dans d'autres populations, elle est extrêmement rare ou absente. La variante prédispose à l'obésité mais est étrangement protectrice contre le diabète de type 2. Sur la base d'études cellulaires, il a été suggéré que le variant pourrait protéger les individus contre les périodes de « famine » et il existe également des preuves qu'il a été soumis à une sélection positive. Le scénario le plus probable est donc que cette variante rare s'est établie chez les insulaires par un effet fondateur au sein d'une petite population colonisatrice initiale, et a pu se propager en raison d'un avantage sélectif qu'elle conférait au sein de ce petit groupe. Par conséquent, dans de petites populations dans des conditions environnementales particulières, il peut être possible que l'idée du « gène économe » soit correcte. Il reste à voir si les variantes rares qui comblent l'écart dans les estimations d'héritabilité manquantes sont également des «gènes économes» ou s'il s'agit d'événements aléatoires rares soutenus par la dérive, comme cela est impliqué pour les variantes courantes actuellement liées à l'obésité et au diabète de type 2.

Voir également

Les références