Récepteur de type péage - Toll-like receptor

Récepteur de type péage
TLR3 structure.png
La région de répétition incurvée riche en leucine des récepteurs de type toll, représentée ici par TLR3
Identifiants
symbole Récepteur de type péage
Membraneux 7
PIRSF037595

Les récepteurs Toll-like ( TLR ) sont une classe de protéines qui jouent un rôle clé dans le système immunitaire inné . Ce sont des récepteurs transmembranaires à passage unique généralement exprimés sur des cellules sentinelles telles que les macrophages et les cellules dendritiques , qui reconnaissent les molécules structurellement conservées dérivées de microbes . Une fois que ces microbes ont franchi les barrières physiques telles que la peau ou la muqueuse du tractus intestinal , ils sont reconnus par les TLR, qui activent les réponses des cellules immunitaires . Les TLR comprennent TLR1 , TLR2 , TLR3 , TLR4 , TLR5 , TLR6 , TLR7 , TLR8 , TLR9 , TLR10 , TLR11 , TLR12 et TLR13, bien que les trois derniers ne soient pas trouvés chez l'homme, et il n'y a pas de gène fonctionnel pour TLR10 Chez la souris. TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 et TLR10 sont situés sur la membrane cellulaire , tandis que TLR3, TLR7, TLR8 et TLR9 sont situés dans des vésicules intracellulaires (car ce sont des capteurs d' acides nucléiques ).

Les TLR tirent leur nom de leur similitude avec la protéine codée par le gène toll identifié chez la drosophile en 1985 par Christiane Nüsslein-Volhard et Eric Wieschaus .

Fonction

La capacité du système immunitaire à reconnaître les molécules qui sont largement partagées par les agents pathogènes est, en partie, due à la présence de récepteurs immunitaires appelés récepteurs toll-like (TLR) qui sont exprimés sur les membranes des leucocytes, y compris les cellules dendritiques , les macrophages , les cellules tueuses , cellules des cellules T de l' immunité adaptative et cellules B , et cellules non immunitaires ( cellules épithéliales et endothéliales , et fibroblastes ).

La liaison de ligands - soit sous forme d'adjuvant utilisé dans les vaccinations, soit sous forme de fractions invasives pendant les périodes d'infection naturelle - au TLR marque les événements moléculaires clés qui conduisent finalement à des réponses immunitaires innées et au développement d'antigènes acquis spécifiques immunité.

Lors de l'activation, les TLR recrutent des protéines adaptatrices (protéines qui interviennent dans d'autres interactions protéine-protéine) dans le cytosol de la cellule immunitaire pour propager la voie de transduction du signal induite par l'antigène . Ces recrutés protéines sont alors responsables de l'activation subséquente des autres en aval des protéines, y compris des protéines kinases (IKKI, IRAK1 , IRAK4 , et TBK1 ) qui amplifient encore le signal et finalement conduire à la régulation à la hausse ou à la répression de gènes qui orchestrent inflammatoires réponses et d' autres transcriptionnelle événements. Certains de ces événements conduisent à la production, à la prolifération et à la survie de cytokines , tandis que d'autres conduisent à une plus grande immunité adaptative. Si le ligand est un facteur bactérien, l'agent pathogène peut être phagocyté et digéré, et ses antigènes présentés aux cellules T CD4+ . Dans le cas d'un facteur viral, la cellule infectée peut arrêter sa synthèse protéique et peut subir une mort cellulaire programmée ( apoptose ). Les cellules immunitaires qui ont détecté un virus peuvent également libérer des facteurs antiviraux tels que les interférons .

Les récepteurs Toll-like se sont également avérés être un lien important entre l'immunité innée et adaptative par leur présence dans les cellules dendritiques . La flagelline , un ligand du TLR5, induit la sécrétion de cytokines lors de l'interaction avec le TLR5 sur les cellules T humaines.

Superfamille

Les TLR sont un type de récepteur de reconnaissance de formes (PRR) et reconnaissent des molécules qui sont largement partagées par les agents pathogènes mais se distinguent des molécules hôtes, collectivement appelées modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP). Les TLR ainsi que les récepteurs de l' interleukine-1 forment une superfamille de récepteurs , connue sous le nom de " superfamille des récepteurs de l'interleukine-1 / des récepteurs de type toll" ; tous les membres de cette famille ont en commun un domaine dit TIR (récepteur toll-IL-1).

Il existe trois sous-groupes de domaines TIR. Les protéines avec des domaines TIR de sous-groupe 1 sont des récepteurs pour les interleukines qui sont produites par les macrophages , les monocytes et les cellules dendritiques et ont toutes des domaines d' immunoglobuline (Ig) extracellulaires . Les protéines avec des domaines TIR de sous-groupe 2 sont des TLR classiques, et se lient directement ou indirectement à des molécules d'origine microbienne. Un troisième sous-groupe de protéines contenant des domaines TIR se compose de protéines adaptatrices qui sont exclusivement cytosoliques et médient la signalisation des protéines des sous-groupes 1 et 2.

Famille élargie

Les TLR sont présents chez les vertébrés ainsi que les invertébrés . Les éléments constitutifs moléculaires des TLR sont représentés dans les bactéries et les plantes, et les récepteurs de reconnaissance de motifs végétaux sont bien connus pour être nécessaires à la défense de l'hôte contre l'infection. Les TLR apparaissent ainsi comme l'un des composants les plus anciens et conservés du système immunitaire .

Ces dernières années, des TLR ont également été identifiés dans le système nerveux des mammifères. Des membres de la famille TLR ont été détectés sur la glie, les neurones et les cellules progénitrices neurales dans lesquelles ils régulent la décision du destin cellulaire.

Il a été estimé que la plupart des espèces de mammifères ont entre dix et quinze types de récepteurs de type péage. Treize TLR (nommés simplement TLR1 à TLR13) ont été identifiés ensemble chez l'homme et la souris, et des formes équivalentes de nombre d'entre eux ont été trouvées chez d'autres espèces de mammifères. Cependant, les équivalents de certains TLR trouvés chez l'homme ne sont pas présents chez tous les mammifères. Par exemple, un gène codant pour une protéine analogue au TLR10 chez l'homme est présent chez la souris , mais semble avoir été endommagé à un moment donné dans le passé par un rétrovirus . D'autre part, les souris expriment les TLR 11, 12 et 13, dont aucun n'est représenté chez l'homme. D'autres mammifères peuvent exprimer des TLR que l'on ne trouve pas chez l'homme. D'autres espèces non mammifères peuvent avoir des TLR distincts des mammifères, comme le démontre le TLR14 anti-paroi cellulaire , que l'on trouve chez le poisson - globe de Takifugu . Cela peut compliquer le processus d'utilisation d'animaux de laboratoire comme modèles d'immunité innée humaine.

Les TLR de vertébrés sont divisés par similarité dans les familles TLR 1/2/6/10/14/15, TLR 3, TLR 4, TLR 5, TLR 7/8/9 et TLR 11/12/13/16/21 /22/23.

TLR dans l' immunité contre la drosophile

La voie d'immunité Toll telle que trouvée chez la mouche des fruits

L'implication de la signalisation Toll dans l'immunité a été démontrée pour la première fois chez la mouche des fruits, Drosophila melanogaster . Les mouches des fruits n'ont que des réponses immunitaires innées permettant aux études d'éviter l'interférence des mécanismes immunitaires adaptatifs sur la transduction du signal. La réponse des mouches à une infection fongique ou bactérienne se produit à travers deux cascades de signalisation distinctes, dont l'une est la voie Toll et l'autre est la voie d' immunodéficience (IMD) . La voie Toll est similaire à la signalisation des TLR des mammifères, mais contrairement aux TLR des mammifères, Toll n'est pas activée directement par les modèles moléculaires associés aux agents pathogènes ( PAMP ). Son ectodomaine récepteur reconnaît la forme clivée de la cytokine Spätzle, qui est sécrétée dans l' hémolymphe en tant que précurseur dimère inactif. Le récepteur Toll partage le domaine TIR cytoplasmique avec les TLR de mammifères, mais l'ectodomaine et la queue intracytoplasmique sont différents. Cette différence pourrait refléter une fonction de ces récepteurs en tant que récepteurs de cytokines plutôt que PRR .

La voie Toll est activée par différents stimuli, tels que les bactéries à Gram positif , les champignons et les facteurs de virulence . Premièrement, l'enzyme de traitement Spätzle (SPE) est activée en réponse à une infection et clive Spätzle ( spz ). Le Spätzle clivé se lie alors au récepteur Toll et réticule ses ectodomaines. Cela déclenche des changements de conformation dans le récepteur, ce qui entraîne une signalisation via Toll. À partir de ce moment, la cascade de signalisation est très similaire à la signalisation des mammifères via les TLR. Le complexe de signalisation induite par Toll (TICS) est composé de MyD88 , Tube et Pelle (l'orthologue du mammifère IRAK). Le signal de TICS est ensuite transduit vers Cactus (homologue du mammifère IκB ), le Cactus phosphorylé est polyubiquitylé et dégradé, permettant la translocation nucléaire du DIF (dorsal-related immunité factor ; un homologue du NF-κB mammifère ) et l'induction de la transcription des gènes antimicrobiens peptides (AMP) tels que la drosomycine .

Drosophile un total de 9 sans famille et 6 SPZ gènes de la famille qui interagissent les uns avec les autres à des degrés différents.

TLR2

TLR2 a également été désigné comme CD282 (cluster de différenciation 282).

TLR3

TLR3 n'utilise pas la voie dépendante MyD88. Son ligand est l'ARN double brin rétroviral ( ARNdb ), qui active la voie de signalisation TRIF- dépendante. Pour explorer le rôle de cette voie dans la reprogrammation rétrovirale, des techniques knock-down de TLR3 ou TRIF ont été préparées, et les résultats ont montré que seule la voie TLR3 est requise pour l'induction complète de l'expression du gène cible par le vecteur d'expression rétroviral. Cette expression rétrovirale de quatre facteurs transcriptionnels ( Oct4 , Sox2 , Klf4 et c-Myc ; OSKM) induit la pluripotence dans les cellules somatiques. Ceci est étayé par une étude qui montre que l'efficacité et la quantité de génération d'iPSC humaines, à l'aide de vecteurs rétroviraux, sont réduites par knockdown de la voie avec des inhibiteurs peptidiques ou shRNA knockdown de TLR3 ou de sa protéine adaptatrice TRIF. Dans l'ensemble, la stimulation de TLR3 provoque de grands changements dans le remodelage de la chromatine et la reprogrammation nucléaire, et l'activation des voies inflammatoires est nécessaire pour ces changements, l'induction de gènes de pluripotence et la génération de colonies de cellules souches pluripotentes induites par l'homme (iPSC).

TLR11

Comme indiqué ci-dessus, les cellules humaines n'expriment pas TLR11 , mais les cellules de souris le font. Le TLR11 spécifique de la souris reconnaît E. coli uropathogène et le parasite apicomplexe Toxoplasma gondii . Chez Toxoplasma, son ligand est la protéine profiline et le ligand d' E. coli est la flagelline . La flagelline de l'entéropathogène Salmonella est également reconnue par le TLR11.

Comme la souris TLR11 est capable de reconnaître efficacement Salmonella , les souris normales ne sont pas infectées par Salmonella Typhi par voie orale , qui provoque une gastro-entérite d'origine alimentaire et hydrique et la fièvre typhoïde chez l'homme. Les souris knock-out déficientes en TLR11 , en revanche, sont efficacement infectées. En conséquence, cette souris knock-out peut agir comme un modèle de maladie de la fièvre typhoïde humaine.

Résumé des TLR mammifères connus

Les récepteurs de type Toll se lient et sont activés par différents ligands, qui, à leur tour, sont situés sur différents types d'organismes ou de structures. Ils ont également différents adaptateurs pour répondre à l'activation et sont situés parfois à la surface des cellules et parfois dans les compartiments cellulaires internes . De plus, ils sont exprimés par différents types de leucocytes ou d'autres types cellulaires :

Récepteur Ligand(s) Emplacement du ligand Adaptateur(s) Emplacement Types de cellules
TLR 1 plusieurs triacyl lipopeptides Lipoprotéine bactérienne MonD88 /MAL surface cellulaire
TLR 2 plusieurs glycolipides Peptidoglycanes bactériens MonD88/MAL surface cellulaire
plusieurs lipopeptides et protéolipides Peptidoglycanes bactériens
acide lipotéichoïque Bactéries Gram-positives
HSP70 Des cellules hôtes
zymosan ( Bêta-glucane ) Champignons
De nombreux autres
TLR 3 ARN double brin , poly I:C virus TRIF compartiment cellulaire
  • Cellules dendritiques
  • Lymphocytes B
TLR 4 lipopolysaccharide Bactéries à Gram négatif MonD88/MAL/ TRIF /TRAM surface cellulaire
  • monocytes/macrophages
  • neutrophiles
  • Cellules dendritiques myéloïdes
  • Mastocytes
  • Lymphocytes B (uniquement chez la souris)
  • Épithélium intestinal
  • Cellules cancéreuses du sein
plusieurs protéines de choc thermique Bactéries et cellules hôtes
fibrinogène des cellules hôtes
fragments de sulfate d'héparane des cellules hôtes
fragments d' acide hyaluronique des cellules hôtes
nickel
Divers médicaments opioïdes
TLR 5 Flagelline bactérienne Bactéries MonD88 surface cellulaire
  • monocytes/macrophages
  • un sous-ensemble de cellules dendritiques
  • Épithélium intestinal
  • Cellules cancéreuses du sein
  • Lymphocytes B
Profilin Toxoplasma gondii
TLR 6 plusieurs diacyl lipopeptides Mycoplasme MonD88/MAL surface cellulaire
  • monocytes/macrophages
  • Mastocytes
  • Lymphocytes B
TLR 7 imidazoquinoléine petits composés synthétiques MonD88 compartiment cellulaire
loxoribine (un analogue de la guanosine )
bropirimine
résiquimod
ARN simple brin virus à ARN
TLR 8 petits composés synthétiques; ARN viral simple brin, ARN bactérien phagocyté(24) MonD88 compartiment cellulaire
TLR 9 ADN oligodésoxynucléotidique CpG non méthylé Bactéries, virus à ADN MonD88 compartiment cellulaire
  • monocytes/macrophages
  • Cellules dendritiques plasmacytoïdes
  • Lymphocytes B
TLR 10 lipopeptides triacylés inconnu surface cellulaire
  • cellules B
  • Cellules épithéliales intestinales
  • monocytes/macrophages
TLR 11 Profilin Toxoplasma gondii MonD88 compartiment cellulaire
Flagellin Bactéries ( E. coli , Salmonella )
TLR 12 Profilin Toxoplasma gondii MonD88 compartiment cellulaire
  • Neurones
  • cellules dendritiques plasmacytoïdes
  • cellules dendritiques conventionnelles
  • macrophages
TLR 13 séquence d'ARN ribosomique bactérien "CGGAAAGACC" (mais pas la version méthylée) Virus, bactéries MonD88, TAK-1 compartiment cellulaire
  • monocytes/macrophages
  • cellules dendritiques conventionnelles

Ligands

En raison de la spécificité des récepteurs de type péage (et d'autres récepteurs immunitaires innés), ils ne peuvent pas être facilement modifiés au cours de l'évolution, ces récepteurs reconnaissent des molécules qui sont constamment associées à des menaces (par exemple, un agent pathogène ou un stress cellulaire) et sont hautement spécifiques à ces menaces (c'est-à-dire qu'elles ne peuvent pas être confondues avec des molécules du soi qui sont normalement exprimées dans des conditions physiologiques). Les molécules associées à l'agent pathogène qui répondent à cette exigence sont considérées comme essentielles à la fonction de l'agent pathogène et difficiles à modifier par mutation ; on dit qu'ils sont conservés au cours de l'évolution. Les caractéristiques quelque peu conservées des agents pathogènes comprennent les lipopolysaccharides de la surface cellulaire bactérienne (LPS), les lipoprotéines , les lipopeptides et le lipoarabinomannane ; des protéines telles que la flagelline de flagelles bactériens ; ARN double brin de virus; ou les îlots CpG non méthylés d' ADN bactérien et viral ; ainsi que des îlots CpG retrouvés dans les promoteurs de l'ADN eucaryote ; ainsi que certaines autres molécules d'ARN et d'ADN. Pour la plupart des TLR, la spécificité de reconnaissance des ligands a maintenant été établie par ciblage génique (également connu sous le nom de « gene knockout ») : une technique par laquelle des gènes individuels peuvent être sélectivement supprimés chez la souris. Voir le tableau ci-dessous pour un résumé des ligands TLR connus.

Ligands endogènes

La réponse inflammatoire stéréotypée provoquée par l'activation du Toll Like-Receptor a incité à spéculer que les activateurs endogènes des récepteurs Toll-like pourraient participer aux maladies auto-immunes. Les TLR ont été suspectés de se lier aux molécules hôtes, y compris le fibrinogène (impliqué dans la coagulation du sang ), les protéines de choc thermique (HSP), HMGB1 , les composants de la matrice extracellulaire et l'ADN du soi (il est normalement dégradé par les nucléases, mais dans des conditions inflammatoires et auto-immunes, il peut former un complexe avec des protéines endogènes, deviennent résistants à ces nucléases et accèdent aux TLR endosomaux comme TLR7 ou TLR9). Ces ligands endogènes sont généralement produits à la suite d'une mort cellulaire non physiologique.

Signalisation

Voie de signalisation des récepteurs de type péage. Les lignes grises en pointillés représentent des associations inconnues.

On pense que les TLR fonctionnent comme des dimères . Bien que la plupart des TLR semblent fonctionner comme des homodimères , TLR2 forme des hétérodimères avec TLR1 ou TLR6, chaque dimère ayant une spécificité de ligand différente. Les TLR peuvent également dépendre d'autres co-récepteurs pour une sensibilité totale au ligand, comme dans le cas de la reconnaissance du LPS par TLR4 , qui nécessite MD-2. CD14 et LPS-Binding Protein ( LBP ) sont connus pour faciliter la présentation de LPS à MD-2.

Un ensemble de TLR endosomaux comprenant TLR3, TLR7, TLR8 et TLR9 reconnaissent les acides nucléiques dérivés de virus ainsi que les acides nucléiques endogènes dans le contexte d'événements pathogènes. L'activation de ces récepteurs conduit à la production de cytokines inflammatoires ainsi que d'interférons de type I ( interféron de type I ) pour aider à combattre l'infection virale.

Les protéines adaptatrices et les kinases qui médient la signalisation TLR ont également été ciblées. De plus, la mutagenèse aléatoire de la lignée germinale avec ENU a été utilisée pour déchiffrer les voies de signalisation TLR. Lorsqu'ils sont activés, les TLR recrutent des molécules adaptatrices dans le cytoplasme des cellules pour propager un signal. Quatre molécules adaptatrices sont connues pour être impliquées dans la signalisation. Ces protéines sont connues sous le nom de MyD88 , TIRAP (également appelée Mal), TRIF et TRAM (molécule adaptatrice liée à TRIF).

La signalisation TLR est divisée en deux voies de signalisation distinctes, la voie dépendante de MyD88 et la voie dépendante de TRIF.

Voie dépendante de MyD88

La réponse dépendante de MyD88 se produit lors de la dimérisation du récepteur TLR et est utilisée par tous les TLR à l'exception du TLR3. Son effet principal est l'activation de NFκB et de la protéine kinase activée par les mitogènes . La liaison au ligand et le changement de conformation qui se produisent dans le récepteur recrutent la protéine adaptatrice MyD88, un membre de la famille TIR . MyD88 recrute alors IRAK4 , IRAK1 et IRAK2 . Les kinases IRAK phosphorylent et activent ensuite la protéine TRAF6 , qui à son tour polyubiquine la protéine TAK1, ainsi qu'elle-même pour faciliter la liaison à IKK-β . Lors de la liaison, TAK1 phosphoryle IKK-β, qui phosphoryle ensuite IκB provoquant sa dégradation et permettant à NFκB de diffuser dans le noyau cellulaire et d'activer la transcription et l'induction conséquente de cytokines inflammatoires.

Voie TRIF-dépendante

TLR3 et TLR4 utilisent tous deux la voie TRIF-dépendante, qui est déclenchée par l' ARNdb et le LPS, respectivement. Pour TLR3, l'ARNdb conduit à l'activation du récepteur, en recrutant l'adaptateur TRIF . TRIF active les kinases TBK1 et RIPK1 , ce qui crée une branche dans la voie de signalisation. Le complexe de signalisation TRIF/TBK1 phosphoryle IRF3 permettant sa translocation dans le noyau et la production d' interféron de type I . Pendant ce temps, l'activation de RIPK1 provoque la polyubiquitination et l'activation de la transcription de TAK1 et NFκB de la même manière que la voie dépendante de MyD88.

La signalisation TLR conduit finalement à l'induction ou à la suppression de gènes qui orchestrent la réponse inflammatoire. Au total, des milliers de gènes sont activés par la signalisation TLR et, collectivement, les TLR constituent l'une des passerelles les plus pléiotropes mais étroitement régulées pour la modulation des gènes.

TLR4 est le seul TLR qui utilise les quatre adaptateurs. Le complexe constitué de TLR4, MD2 et LPS recrute les adaptateurs TIRAP et MyD88 contenant le domaine TIR et initie ainsi l'activation de NFκB (phase précoce) et de MAPK. Le complexe TLR4-MD2-LPS subit ensuite une endocytose et, dans l'endosome, il forme un complexe de signalisation avec les adaptateurs TRAM et TRIF. Cette voie TRIF-dépendante conduit à nouveau à l'activation d'IRF3 et à la production d'interférons de type I, mais elle active également l'activation tardive de NFκB. L'activation des phases tardive et précoce de NFκB est nécessaire pour la production de cytokines inflammatoires.

Pertinence médicale

L'imiquimod (principalement utilisé en dermatologie ) est un agoniste du TLR7, et son successeur, le resiquimod , est un agoniste du TLR7 et du TLR8. Récemment, le résiquimod a été exploré en tant qu'agent pour l'immunothérapie anticancéreuse, agissant par stimulation des macrophages associés aux tumeurs.

Plusieurs ligands de TLR sont en développement clinique ou en cours de test dans des modèles animaux en tant qu'adjuvants de vaccins , avec la première utilisation clinique chez l'homme dans un vaccin recombinant contre le zona en 2017, qui contient un composant lipide A monophosphoryle.

Les niveaux d'expression de l'ARN messager du TLR7 chez les animaux laitiers lors d'une épidémie naturelle de fièvre aphteuse ont été rapportés.

Le TLR4 s'est avéré important pour les effets secondaires à long terme des opioïdes . Son activation entraîne la libération en aval de modulateurs inflammatoires, notamment le TNF-α et l' IL-1β , et on pense que la libération constante de faible niveau de ces modulateurs réduit l'efficacité du traitement médicamenteux opioïde avec le temps et est impliquée dans la tolérance aux opioïdes, l' hyperalgésie et l' allodynie. . L'activation de TLR4 induite par la morphine atténue la suppression de la douleur par les opioïdes et améliore le développement de la tolérance et de la dépendance aux opioïdes , la toxicomanie et d'autres effets secondaires négatifs tels que la dépression respiratoire et l'hyperalgésie. Il a été démontré que les médicaments qui bloquent l'action du TNF-α ou de l'IL-1β augmentent les effets analgésiques des opioïdes et réduisent le développement de la tolérance et d'autres effets secondaires, et cela a également été démontré avec les médicaments qui bloquent le TLR4 lui-même.

Les énantiomères "non naturels" des médicaments opioïdes tels que la (+)-morphine et la (+)-naloxone manquent d'affinité pour les récepteurs opioïdes, produisent toujours la même activité à TLR4 que leurs énantiomères "normaux". Ainsi, des entianomères « non naturels » d'opioïdes tels que la (+)-naloxone, peuvent être utilisés pour bloquer l'activité TLR4 des analgésiques opioïdes sans avoir d'affinité pour le récepteur μ-opioïde.

Découverte

Lorsque les microbes ont été reconnus pour la première fois comme la cause des maladies infectieuses, il était immédiatement clair que les organismes multicellulaires devaient être capables de les reconnaître lorsqu'ils étaient infectés et, par conséquent, capables de reconnaître des molécules uniques aux microbes. Une abondante littérature, couvrant la majeure partie du siècle dernier, atteste de la recherche des molécules clés et de leurs récepteurs. Il y a plus de 100 ans, Richard Pfeiffer , un élève de Robert Koch , a inventé le terme « endotoxine » pour décrire une substance produite par des bactéries à Gram négatif qui pourrait provoquer de la fièvre et un choc chez les animaux de laboratoire . Dans les décennies qui ont suivi, l'endotoxine a été chimiquement caractérisée et identifiée comme un lipopolysaccharide (LPS) produit par la plupart des bactéries Gram-négatives. Ce lipopolysaccharide fait partie intégrante de la membrane gram-négative et est libéré lors de la destruction de la bactérie. Il a été démontré que d' autres molécules ( lipopeptides bactériens , flagelline et ADN non méthylé ) provoquent à leur tour des réponses de l'hôte normalement protectrices. Cependant, ces réponses peuvent être préjudiciables si elles sont excessivement prolongées ou intenses. Il s'ensuit logiquement qu'il doit exister des récepteurs pour de telles molécules, capables d'alerter l'hôte de la présence d'une infection, mais ceux-ci sont restés insaisissables pendant de nombreuses années. Les récepteurs de type Toll sont désormais comptés parmi les molécules clés qui alertent le système immunitaire de la présence d'infections microbiennes.

Le membre prototypique de la famille, le péage récepteur ( P08953 , Tl) dans la mouche Drosophila melanogaster , a été découvert en 1985 par 1995 lauréats du prix Nobel Christiane Nüsslein-Volhard et Eric Wieschaus et ses collègues. Il était connu pour sa fonction de développement dans l' embryogenèse en créant la dorsale - ventrale axe. Il a été nommé d' après Christiane exclamation de Nüsslein-Volhard 1985, « Das ist ja sans ! » ( «C'est incroyable! »), En référence à la partie ventrale sous - développée d'une larve de mouche des fruits. Elle a été clonée par le laboratoire de Kathryn Anderson en 1988. En 1996, Jules A. Hoffmann et ses collègues ont découvert que péage avait un rôle essentiel dans l'immunité de la mouche aux infections fongiques , ce qu'elle réalisait en activant la synthèse de peptides antimicrobiens.

Le premier récepteur humain de type péage a été décrit par Nomura et ses collègues en 1994, cartographié sur un chromosome par Taguchi et ses collègues en 1996. Étant donné que la fonction immunitaire du péage chez la drosophile n'était pas connue à l'époque, on a supposé que le TIL (maintenant connu sous le nom de TLR1) pourrait participer au développement des mammifères. Cependant, en 1991 (avant la découverte du TIL), il a été observé qu'une molécule ayant un rôle clair dans la fonction immunitaire chez les mammifères, le récepteur de l' interleukine-1 (IL-1), avait également une homologie avec le péage de la drosophile ; les portions cytoplasmiques des deux molécules étaient similaires.

En 1997, Charles Janeway et Ruslan Medzhitov ont montré qu'un récepteur de type Toll , désormais connu sous le nom de TLR4, pouvait, lorsqu'il était artificiellement ligaturé à l'aide d'anticorps, induire l'activation de certains gènes nécessaires au déclenchement d'une réponse immunitaire adaptative . La fonction TLR 4 en tant que récepteur de détection du LPS a été découverte par Bruce A. Beutler et ses collègues. Ces chercheurs ont utilisé le clonage positionnel pour prouver que les souris qui ne pouvaient pas répondre au LPS avaient des mutations qui abolissaient la fonction de TLR4. Cela a identifié TLR4 comme l'un des composants clés du récepteur du LPS.

L'histoire des récepteurs de type Toll

À leur tour, les autres gènes TLR ont été supprimés chez la souris par ciblage génique, en grande partie dans le laboratoire de Shizuo Akira et ses collègues. On pense maintenant que chaque TLR détecte une collection discrète de molécules - certaines d'origine microbienne et certains produits de dommages cellulaires - et signale la présence d'infections.

Des homologues végétaux de péage ont été découverts par Pamela Ronald en 1995 (riz XA21) et Thomas Boller en 2000 ( Arabidopsis FLS2).

En 2011, Beutler et Hoffmann ont reçu le prix Nobel de médecine ou de physiologie pour leurs travaux. Hoffmann et Akira ont reçu le Prix international Canada Gairdner en 2011.

Notes et références

Voir également

Liens externes