Le facteur de transcription - Transcription factor

Glossaire des facteurs de transcription
  • expression génique - le processus par lequel les informations d'un gène sont utilisées dans la synthèse d'un produit génique fonctionnel tel qu'une protéine
  • transcription - le processus de fabrication d' ARN messager (ARNm) à partir d'unematrice d' ADN par l' ARN polymérase
  • facteur de transcription - une protéine qui se lie à l'ADN et régule l'expression des gènes en favorisant ou en supprimant la transcription
  • régulation transcriptionnelle - contrôler le taux de transcription des gènes, par exemple en aidant ou en empêchant la liaison de l'ARN polymérase à l'ADN
  • régulation positive , activation ou promotion - augmente le taux de transcription des gènes
  • régulation négative , répression ou suppression diminue le taux de transcription des gènes
  • coactivateur - une protéine (ou une petite molécule) qui travaille avec des facteurs de transcription pour augmenter le taux de transcription des gènes
  • corépresseur - une protéine (ou une petite molécule) qui fonctionne avec des facteurs de transcription pour diminuer le taux de transcription des gènes
  • élément de réponse - une séquence spécifique d'ADN à laquelle un facteur de transcription se lie
Illustration d'un activateur

En biologie moléculaire , un facteur de transcription ( TF ) ( ou facteur de liaison à l' ADN spécifique à une séquence ) est une protéine qui contrôle le taux de transcription de l ' information génétique de l' ADN vers l' ARN messager , en se liant à une séquence d' ADN spécifique . La fonction des TF est de réguler - activer et désactiver - les gènes afin de s'assurer qu'ils sont exprimés dans la bonne cellule au bon moment et en bonne quantité tout au long de la vie de la cellule et de l'organisme. Les groupes de TF fonctionnent de manière coordonnée pour diriger la division cellulaire , la croissance cellulaire et la mort cellulaire tout au long de la vie ; migration et organisation cellulaires ( plan corporel ) au cours du développement embryonnaire; et par intermittence en réponse à des signaux provenant de l'extérieur de la cellule, tels qu'une hormone . Il existe jusqu'à 1600 TF dans le génome humain . Les facteurs de transcription sont des membres du protéome ainsi que du régulome .

Les TF agissent seuls ou avec d'autres protéines dans un complexe, en favorisant (en tant qu'activateur ) ou en bloquant (en tant que répresseur ) le recrutement de l' ARN polymérase (l'enzyme qui effectue la transcription de l'information génétique de l'ADN en ARN) vers des gènes spécifiques.

Une caractéristique déterminante des TF est qu'ils contiennent au moins un domaine de liaison à l' ADN (DBD), qui se fixe à une séquence spécifique d'ADN adjacente aux gènes qu'ils régulent. Les TF sont regroupés en classes en fonction de leurs DBD. D'autres protéines telles que les coactivateurs , les remodeleurs de la chromatine , les histones acétyltransférases , les histones désacétylases , les kinases et les méthylases sont également essentielles à la régulation des gènes, mais manquent de domaines de liaison à l'ADN et ne sont donc pas des TF.

Les TF présentent un intérêt en médecine car les mutations TF peuvent provoquer des maladies spécifiques, et les médicaments peuvent être potentiellement ciblés contre elles.

Nombre

Les facteurs de transcription sont essentiels à la régulation de l'expression des gènes et sont, par conséquent, présents dans tous les organismes vivants. Le nombre de facteurs de transcription trouvés dans un organisme augmente avec la taille du génome, et les génomes plus grands ont tendance à avoir plus de facteurs de transcription par gène.

Il y a environ 2800 protéines dans le génome humain qui contiennent des domaines de liaison à l'ADN, et 1600 d'entre elles sont supposées fonctionner comme des facteurs de transcription, bien que d'autres études indiquent qu'il s'agit d'un nombre plus petit. Par conséquent, environ 10 % des gènes du génome codent pour des facteurs de transcription, ce qui fait de cette famille la plus grande famille de protéines humaines. De plus, les gènes sont souvent flanqués de plusieurs sites de liaison pour des facteurs de transcription distincts, et une expression efficace de chacun de ces gènes nécessite l'action coopérative de plusieurs facteurs de transcription différents (voir, par exemple, les facteurs nucléaires des hépatocytes ). Par conséquent, l'utilisation combinatoire d'un sous-ensemble des quelque 2000 facteurs de transcription humains explique facilement la régulation unique de chaque gène dans le génome humain au cours du développement .

Mécanisme

Les facteurs de transcription se lient aux régions amplificatrices ou promotrices de l'ADN adjacentes aux gènes qu'ils régulent. Selon le facteur de transcription, la transcription du gène adjacent est régulée à la hausse ou à la baisse . Les facteurs de transcription utilisent une variété de mécanismes pour la régulation de l'expression des gènes. Ces mécanismes comprennent :

  • stabiliser ou bloquer la liaison de l'ARN polymérase à l'ADN
  • catalyser l' acétylation ou la désacétylation des protéines histones . Le facteur de transcription peut le faire directement ou recruter d'autres protéines avec cette activité catalytique. De nombreux facteurs de transcription utilisent l'un ou l'autre de deux mécanismes opposés pour réguler la transcription :
    • Activité histone acétyltransférase (HAT) - acétyle les protéines histones , ce qui affaiblit l'association de l'ADN avec les histones , ce qui rend l'ADN plus accessible à la transcription, régulant ainsi la transcription
    • Activité d' histone désacétylase (HDAC) - désacétyle les protéines d' histone , ce qui renforce l'association de l'ADN avec les histones, ce qui rend l'ADN moins accessible à la transcription, régulant ainsi la transcription
  • recruter des protéines coactivateurs ou corépresseurs dans le complexe d'ADN du facteur de transcription

Fonction

Les facteurs de transcription sont l'un des groupes de protéines qui lisent et interprètent le "plan" génétique dans l'ADN. Ils se lient à l'ADN et aident à lancer un programme d'augmentation ou de diminution de la transcription des gènes. En tant que tels, ils sont vitaux pour de nombreux processus cellulaires importants. Vous trouverez ci-dessous certaines des fonctions importantes et des rôles biologiques dans lesquels les facteurs de transcription sont impliqués :

Régulation basale de la transcription

Chez les eucaryotes , une classe importante de facteurs de transcription appelés facteurs de transcription généraux (GTF) est nécessaire pour que la transcription se produise. Beaucoup de ces GTF ne se lient pas réellement à l'ADN, mais font plutôt partie du grand complexe de pré-initiation de la transcription qui interagit directement avec l' ARN polymérase . Les GTF les plus courants sont TFIIA , TFIIB , TFIID (voir aussi TATA binding protein ), TFIIE , TFIIF et TFIIH . Le complexe de pré-initiation se lie aux régions promotrices de l'ADN en amont du gène qu'elles régulent.

Amélioration différentielle de la transcription

D'autres facteurs de transcription régulent différemment l'expression de divers gènes en se liant à des régions amplificatrices de l'ADN adjacentes aux gènes régulés. Ces facteurs de transcription sont essentiels pour s'assurer que les gènes sont exprimés dans la bonne cellule au bon moment et dans la bonne quantité, en fonction des besoins changeants de l'organisme.

Développement

De nombreux facteurs de transcription dans les organismes multicellulaires sont impliqués dans le développement. En réponse aux stimuli, ces facteurs de transcription activent/désactivent la transcription des gènes appropriés, ce qui, à son tour, permet des changements dans la morphologie cellulaire ou les activités nécessaires à la détermination du destin cellulaire et à la différenciation cellulaire . La famille des facteurs de transcription Hox , par exemple, est importante pour la formation d'un modèle corporel approprié dans des organismes aussi divers que les mouches des fruits chez l'homme. Un autre exemple est le facteur de transcription codé par le gène de la région déterminant le sexe Y (SRY), qui joue un rôle majeur dans la détermination du sexe chez l'homme.

Réponse aux signaux intercellulaires

Les cellules peuvent communiquer entre elles en libérant des molécules qui produisent des cascades de signalisation au sein d'une autre cellule réceptive. Si le signal nécessite une régulation positive ou négative des gènes dans la cellule réceptrice, les facteurs de transcription seront souvent en aval dans la cascade de signalisation. La signalisation des œstrogènes est un exemple de cascade de signalisation assez courte qui implique le facteur de transcription du récepteur des œstrogènes : les œstrogènes sont sécrétés par des tissus tels que les ovaires et le placenta , traversent la membrane cellulaire de la cellule receveuse et sont liés par le récepteur des œstrogènes dans la cellule. cytoplasme . Le récepteur des œstrogènes va ensuite au noyau de la cellule et se lie à ses sites de liaison à l' ADN , modifiant ainsi la régulation transcriptionnelle des gènes associés.

Réponse à l'environnement

Non seulement les facteurs de transcription agissent en aval des cascades de signalisation liées aux stimuli biologiques, mais ils peuvent également être en aval des cascades de signalisation impliquées dans les stimuli environnementaux. Les exemples incluent le facteur de choc thermique (HSF), qui régule à la hausse les gènes nécessaires à la survie à des températures plus élevées, le facteur inductible par l'hypoxie (HIF), qui régule à la hausse les gènes nécessaires à la survie des cellules dans des environnements à faible teneur en oxygène, et la protéine de liaison aux éléments régulateurs des stérols (SREBP), qui aide à maintenir des niveaux de lipides appropriés dans la cellule.

Contrôle du cycle cellulaire

De nombreux facteurs de transcription, en particulier certains proto-oncogènes ou suppresseurs de tumeurs , aident à réguler le cycle cellulaire et, en tant que tels, déterminent la taille d'une cellule et le moment où elle peut se diviser en deux cellules filles. Un exemple est l' oncogène Myc , qui joue un rôle important dans la croissance cellulaire et l' apoptose .

Pathogénèse

Les facteurs de transcription peuvent également être utilisés pour modifier l'expression des gènes dans une cellule hôte afin de promouvoir la pathogenèse. Un exemple bien étudié de ceci sont les effecteurs de type activateur de transcription ( effecteurs TAL ) sécrétés par la bactérie Xanthomonas . Lorsqu'elles sont injectées dans des plantes, ces protéines peuvent pénétrer dans le noyau de la cellule végétale, se lier aux séquences de promoteurs végétaux et activer la transcription des gènes végétaux qui contribuent à l'infection bactérienne. Les effecteurs TAL contiennent une région de répétition centrale dans laquelle il existe une relation simple entre l'identité de deux résidus critiques dans les répétitions séquentielles et les bases d'ADN séquentielles dans le site cible de l'effecteur TAL. Cette propriété facilite vraisemblablement l'évolution de ces protéines afin de mieux concurrencer les mécanismes de défense de la cellule hôte.

Régulation

Il est courant en biologie que des processus importants aient plusieurs niveaux de régulation et de contrôle. Ceci est également vrai avec les facteurs de transcription : non seulement les facteurs de transcription contrôlent les taux de transcription pour réguler les quantités de produits géniques (ARN et protéines) disponibles pour la cellule, mais les facteurs de transcription eux-mêmes sont régulés (souvent par d'autres facteurs de transcription). Vous trouverez ci-dessous un bref résumé de certaines des manières dont l'activité des facteurs de transcription peut être régulée :

Synthèse

Les facteurs de transcription (comme toutes les protéines) sont transcrits à partir d'un gène sur un chromosome en ARN, puis l'ARN est traduit en protéine. Chacune de ces étapes peut être régulée pour affecter la production (et donc l'activité) d'un facteur de transcription. Une implication de ceci est que les facteurs de transcription peuvent s'autoréguler. Par exemple, dans une boucle de rétroaction négative , le facteur de transcription agit comme son propre répresseur : si la protéine du facteur de transcription se lie à l'ADN de son propre gène, elle régule à la baisse la production d'une plus grande partie d'elle-même. Il s'agit d'un mécanisme permettant de maintenir de faibles niveaux d'un facteur de transcription dans une cellule.

Localisation nucléaire

Chez les eucaryotes , les facteurs de transcription (comme la plupart des protéines) sont transcrits dans le noyau mais sont ensuite traduits dans le cytoplasme de la cellule . De nombreuses protéines actives dans le noyau contiennent des signaux de localisation nucléaire qui les dirigent vers le noyau. Mais, pour de nombreux facteurs de transcription, c'est un point clé de leur régulation. Des classes importantes de facteurs de transcription tels que certains récepteurs nucléaires doivent d'abord se lier à un ligand alors qu'il se trouve dans le cytoplasme avant de pouvoir se déplacer vers le noyau.

Activation

Les facteurs de transcription peuvent être activés (ou désactivés) via leur domaine de détection de signal par un certain nombre de mécanismes, notamment :

  • liaison au ligand - Non seulement la liaison au ligand est-elle capable d'influencer l'emplacement d'un facteur de transcription dans une cellule, mais la liaison au ligand peut également affecter si le facteur de transcription est dans un état actif et capable de lier l'ADN ou d'autres cofacteurs (voir, par exemple, nucléaire récepteurs ).
  • phosphorylation - De nombreux facteurs de transcription tels que les protéines STAT doivent être phosphorylés avant de pouvoir se lier à l'ADN.
  • interaction avec d'autres facteurs de transcription ( p . ex. , homo- ou hétéro- dimérisation ) ou des protéines corégulatrices

Accessibilité du site de liaison à l'ADN

Chez les eucaryotes, l'ADN est organisé à l'aide d' histones en particules compactes appelées nucléosomes , où des séquences d'environ 147 paires de bases d'ADN font environ 1,65 tours autour des octamères de protéines histones. L'ADN dans les nucléosomes est inaccessible à de nombreux facteurs de transcription. Certains facteurs de transcription, appelés facteurs pionniers, sont encore capables de lier leurs sites de liaison à l'ADN sur l'ADN nucléosomique. Pour la plupart des autres facteurs de transcription, le nucléosome doit être activement déroulé par des moteurs moléculaires tels que les remodeleurs de la chromatine . Alternativement, le nucléosome peut être partiellement déroulé par des fluctuations thermiques, permettant un accès temporaire au site de liaison du facteur de transcription. Dans de nombreux cas, un facteur de transcription doit entrer en compétition pour se lier à son site de liaison à l'ADN avec d'autres facteurs de transcription et des histones ou des protéines de chromatine non histones. Des paires de facteurs de transcription et d'autres protéines peuvent jouer des rôles antagonistes (activateur versus répresseur) dans la régulation d'un même gène .

Disponibilité d'autres cofacteurs/facteurs de transcription

La plupart des facteurs de transcription ne fonctionnent pas seuls. De nombreuses grandes familles de TF forment des interactions homotypiques ou hétérotypiques complexes par dimérisation. Pour que la transcription des gènes se produise, un certain nombre de facteurs de transcription doivent se lier aux séquences régulatrices de l'ADN. Cette collection de facteurs de transcription, à son tour, recrute des protéines intermédiaires telles que des cofacteurs qui permettent un recrutement efficace du complexe de pré - initiation et de l' ARN polymérase . Ainsi, pour qu'un seul facteur de transcription initie la transcription, toutes ces autres protéines doivent également être présentes, et le facteur de transcription doit être dans un état où il peut s'y lier si nécessaire. Les cofacteurs sont des protéines qui modulent les effets des facteurs de transcription. Les cofacteurs sont interchangeables entre des promoteurs de gènes spécifiques ; le complexe protéique qui occupe l'ADN promoteur et la séquence d'acides aminés du cofacteur déterminent sa conformation spatiale. Par exemple, certains récepteurs stéroïdiens peuvent échanger des cofacteurs avec NF-κB , ce qui est un commutateur entre l'inflammation et la différenciation cellulaire ; ainsi, les stéroïdes peuvent affecter la réponse inflammatoire et la fonction de certains tissus.

Interaction avec la cytosine méthylée

Les facteurs de transcription et les cytosines méthylées dans l'ADN ont tous deux un rôle majeur dans la régulation de l'expression des gènes. (La méthylation de la cytosine dans l'ADN se produit principalement lorsque la cytosine est suivie par la guanine dans la séquence d'ADN 5' à 3', un site CpG .) La méthylation des sites CpG dans une région promotrice d'un gène réprime généralement la transcription du gène, tandis que la méthylation des CpG dans le corps d'un gène augmente l'expression. Les enzymes TET jouent un rôle central dans la déméthylation des cytosines méthylées. La déméthylation des CpG dans un promoteur de gène par l'activité enzymatique TET augmente la transcription du gène.

Les sites de liaison à l'ADN de 519 facteurs de transcription ont été évalués. Parmi ceux-ci, 169 facteurs de transcription (33 %) n'avaient pas de dinucléotides CpG dans leurs sites de liaison, et 33 facteurs de transcription (6 %) pouvaient se lier à un motif contenant des CpG mais n'affichaient pas de préférence pour un site de liaison avec un ou CpG non méthylé. Il y avait 117 facteurs de transcription (23 %) qui étaient inhibés de se lier à leur séquence de liaison s'il contenait un site CpG méthylé, 175 facteurs de transcription (34 %) qui avaient une liaison améliorée si leur séquence de liaison avait un site CpG méthylé, et 25 facteurs de transcription les facteurs (5 %) étaient soit inhibés, soit avaient une liaison améliorée selon l'endroit dans la séquence de liaison où se trouvait le CpG méthylé.

Les enzymes TET ne se lient pas spécifiquement à la méthylcytosine, sauf lorsqu'elles sont recrutées (voir déméthylation de l'ADN ). Il a été démontré que plusieurs facteurs de transcription importants dans la différenciation cellulaire et la spécification de la lignée, notamment NANOG , SALL4A , WT1 , EBF1 , PU.1 et E2A , recrutent des enzymes TET dans des loci génomiques spécifiques (principalement des activateurs) pour agir sur la méthylcytosine (mC) et le convertir en hydroxyméthylcytosine hmC (et dans la plupart des cas les marquer pour une déméthylation complète ultérieure en cytosine). La conversion médiée par TET de mC en hmC semble perturber la liaison des protéines de liaison 5mC, y compris les protéines MECP2 et MBD ( Methyl-CpG-binding domain ), facilitant le remodelage des nucléosomes et la liaison des facteurs de transcription, activant ainsi la transcription de ces gènes. EGR1 est un facteur de transcription important dans la formation de la mémoire . Il a un rôle essentiel dans la reprogrammation épigénétique des neurones du cerveau . Le facteur de transcription EGR1 recrute la protéine TET1 qui initie une voie de déméthylation de l' ADN . EGR1, avec TET1, est utilisé dans la programmation de la distribution des sites de méthylation sur l'ADN du cerveau pendant le développement du cerveau et dans l' apprentissage (voir Epigénétique dans l'apprentissage et la mémoire ).

Structure

Diagramme schématique de la séquence d'acides aminés (extrémité aminée à gauche et extrémité acide carboxylique à droite) d'un facteur de transcription prototype qui contient (1) un domaine de liaison à l'ADN (DBD), (2) un domaine de détection de signal (SSD) , et domaine d'activation (AD). L'ordre de placement et le nombre de domaines peuvent différer selon les différents types de facteurs de transcription. De plus, les fonctions de transactivation et de détection de signal sont fréquemment contenues dans le même domaine.

Les facteurs de transcription sont de structure modulaire et contiennent les domaines suivants :

  • Domaine de liaison à l'ADN ( DBD ), qui se fixe à des séquences spécifiques d'ADN ( amplificateur ou promoteur . Composant nécessaire pour tous les vecteurs. Utilisé pour piloter la transcription desséquences promotrices du transgène du vecteur) adjacentes aux gènes régulés. Les séquences d'ADN qui se lient aux facteurs de transcription sont souvent appelées éléments de réponse .
  • Domaine d'activation ( AD ), qui contient des sites de liaison pour d'autres protéines telles que les corégulateurs de transcription . Ces sitesliaison sont souvent appelées fonctions d'activation ( disponibles à la vente ), domaine transactivation ( TAD ) ou domaine trans-activation TAD , mais pas mélanger avec topologiquement associant domaine TAD .
  • Un domaine de détection de signal ( SSD ) facultatif ( p . ex. , un domaine de liaison au ligand), qui détecte les signaux externes et, en réponse, transmet ces signaux au reste du complexe de transcription, ce qui entraîne une régulation à la hausse ou à la baisse de l'expression génique . De plus, les domaines DBD et de détection de signal peuvent résider sur des protéines distinctes qui s'associent au sein du complexe de transcription pour réguler l'expression des gènes.

domaine de liaison à l'ADN

Exemple d'architecture de domaine : Lactose Repressor (LacI) . Le domaine de liaison à l'ADN N-terminal (marqué) du répresseur lac lie sa séquence d'ADN cible (or) dans le sillon principal à l'aide d'un motif hélice-tour-hélice . La liaison de la molécule effectrice (vert) se produit dans le domaine central (marqué), un domaine de détection de signal. Cela déclenche une réponse allostérique médiée par la région de liaison (marquée).

La partie ( domaine ) du facteur de transcription qui lie l'ADN est appelée son domaine de liaison à l'ADN. Vous trouverez ci-dessous une liste partielle de certaines des grandes familles de domaines de liaison à l'ADN/facteurs de transcription :

Famille InterPro Pfam SCOP
hélice-boucle-hélice de base InterProIPR001092 Pfam PF00010 SCOP 47460
fermeture éclair basique-leucine ( bZIP ) InterProIPR004827 Pfam PF00170 SCOP 57959
Domaine effecteur C-terminal des régulateurs de réponse bipartite InterProIPR001789 Pfam PF00072 SCOP 46894
Boîtier AP2/ERF/GCC InterProIPR001471 Pfam PF00847 SCOP 54176
hélice-tour-hélice
Les protéines homéodomaines , qui sont codées par des gènes homéoboîtes , sont des facteurs de transcription. Les protéines homéodomaines jouent un rôle essentiel dans la régulation du développement . InterProIPR009057 Pfam PF00046 SCOP 46689
répresseur lambda- like InterProIPR010982 SCOP 47413
srf-like ( facteur de réponse sérique ) InterProIPR002100 Pfam PF00319 SCOP 55455
boîte jumelée
hélice ailée InterProIPR013196 Pfam PF08279 SCOP 46785
doigts de zinc
* multi-domaine Cys 2 His 2 doigts de zinc InterProIPR007087 Pfam PF00096 SCOP 57667
* Zn 2 /Cys 6 SCOP 57701
* Zn 2 /Cys 8 récepteur nucléaire doigt de zinc InterProIPR001628 Pfam PF00105 SCOP 57716

Éléments de réponse

La séquence d'ADN à laquelle se lie un facteur de transcription est appelée site de liaison au facteur de transcription ou élément de réponse .

Les facteurs de transcription interagissent avec leurs sites de liaison en utilisant une combinaison de forces électrostatiques (dont les liaisons hydrogène sont un cas particulier) et de forces de Van der Waals . En raison de la nature de ces interactions chimiques, la plupart des facteurs de transcription se lient à l'ADN d'une manière spécifique à la séquence. Cependant, toutes les bases du site de liaison au facteur de transcription ne peuvent pas réellement interagir avec le facteur de transcription. De plus, certaines de ces interactions peuvent être plus faibles que d'autres. Ainsi, les facteurs de transcription ne se lient pas à une seule séquence mais sont capables de lier un sous-ensemble de séquences étroitement liées, chacune avec une force d'interaction différente.

Par exemple, bien que le site de liaison consensus pour la protéine de liaison à TATA (TBP) soit TATAAAA, le facteur de transcription TBP peut également lier des séquences similaires telles que TATATAT ou TATATAA.

Étant donné que les facteurs de transcription peuvent se lier à un ensemble de séquences apparentées et que ces séquences ont tendance à être courtes, des sites potentiels de liaison aux facteurs de transcription peuvent apparaître par hasard si la séquence d'ADN est suffisamment longue. Il est cependant peu probable qu'un facteur de transcription se lie à toutes les séquences compatibles dans le génome de la cellule . D'autres contraintes, telles que l'accessibilité de l'ADN dans la cellule ou la disponibilité de cofacteurs, peuvent également aider à déterminer où un facteur de transcription se liera réellement. Ainsi, étant donné la séquence du génome, il est encore difficile de prédire où un facteur de transcription se fixera réellement dans une cellule vivante.

Une spécificité de reconnaissance supplémentaire, cependant, peut être obtenue par l'utilisation de plus d'un domaine de liaison à l'ADN (par exemple des DBD en tandem dans le même facteur de transcription ou par la dimérisation de deux facteurs de transcription) qui se lient à deux ou plusieurs séquences adjacentes d'ADN.

Signification clinique

Les facteurs de transcription ont une importance clinique pour au moins deux raisons : (1) les mutations peuvent être associées à des maladies spécifiques, et (2) elles peuvent être la cible de médicaments.

Troubles

En raison de leurs rôles importants dans le développement, la signalisation intercellulaire et le cycle cellulaire, certaines maladies humaines ont été associées à des mutations des facteurs de transcription.

De nombreux facteurs de transcription sont des suppresseurs de tumeur ou oncogènes , et, par conséquent, des mutations ou aberrante de leur régulation est associée au cancer. Trois groupes de facteurs de transcription sont connus pour être importants dans le cancer humain : (1) les familles NF-kappaB et AP-1 , (2) la famille STAT et (3) les récepteurs stéroïdes .

Vous trouverez ci-dessous quelques-uns des exemples les mieux étudiés :

État La description Lieu
syndrome de Rett Des mutations du facteur de transcription MECP2 sont associées au syndrome de Rett , un trouble neurodéveloppemental. Xq28
Diabète Une forme rare de diabète appelée MODY (diabète d'apparition de la maturité chez les jeunes) peut être causée par des mutations des facteurs nucléaires des hépatocytes (HNF) ou du facteur 1 du promoteur de l'insuline (IPF1/Pdx1). plusieurs
Dyspraxie verbale développementale Des mutations du facteur de transcription FOXP2 sont associées à une dyspraxie verbale développementale , une maladie dans laquelle les individus sont incapables de produire les mouvements finement coordonnés nécessaires à la parole. 7q31
Maladies auto-immunes Des mutations du facteur de transcription FOXP3 provoquent une forme rare de maladie auto-immune appelée IPEX . Xp11.23-q13.3
Syndrome de Li-Fraumeni Causée par des mutations dans le suppresseur de tumeur p53 . 17p13.1
Cancer du sein La famille STAT est pertinente pour le cancer du sein . plusieurs
Cancers multiples La famille HOX est impliquée dans une variété de cancers. plusieurs
Arthrose Mutation ou activité réduite de SOX9

Cibles potentielles de médicaments

Environ 10 % des médicaments actuellement prescrits ciblent directement la classe des récepteurs nucléaires des facteurs de transcription. Les exemples incluent le tamoxifène et le bicalutamide pour le traitement du cancer du sein et de la prostate , respectivement, et divers types de stéroïdes anti-inflammatoires et anabolisants . De plus, les facteurs de transcription sont souvent modulés indirectement par les médicaments via des cascades de signalisation . Il pourrait être possible de cibler directement d'autres facteurs de transcription moins explorés tels que NF-κB avec des médicaments. On pense que les facteurs de transcription en dehors de la famille des récepteurs nucléaires sont plus difficiles à cibler avec des thérapies à petites molécules car il n'est pas clair qu'ils soient « médicamenteux » mais des progrès ont été réalisés sur Pax2 et la voie de l' encoche .

Rôle dans l'évolution

Les duplications de gènes ont joué un rôle crucial dans l' évolution des espèces. Ceci s'applique particulièrement aux facteurs de transcription. Une fois qu'elles se produisent sous forme de doublons, les mutations accumulées codant pour une copie peuvent avoir lieu sans affecter négativement la régulation des cibles en aval. Cependant, des changements dans les spécificités de liaison à l'ADN du facteur de transcription LEAFY à copie unique , qui se produisent dans la plupart des plantes terrestres, ont été récemment élucidés. À cet égard, un facteur de transcription à copie unique peut subir un changement de spécificité par l'intermédiaire d'un intermédiaire proche sans perdre sa fonction. Des mécanismes similaires ont été proposés dans le cadre de toutes les hypothèses phylogénétiques alternatives et du rôle des facteurs de transcription dans l'évolution de toutes les espèces.

Une analyse

Il existe différentes technologies pour analyser les facteurs de transcription. Au niveau génomique , le séquençage de l' ADN et la recherche dans les bases de données sont couramment utilisés. La version protéique du facteur de transcription est détectable en utilisant des anticorps spécifiques . L'échantillon est détecté sur un western blot . En utilisant le test de déplacement de mobilité électrophorétique (EMSA), le profil d'activation des facteurs de transcription peut être détecté. Une approche multiplex pour le profilage d'activation est un système de puce TF où plusieurs facteurs de transcription différents peuvent être détectés en parallèle.

La méthode la plus couramment utilisée pour identifier les sites de liaison des facteurs de transcription est l'immunoprécipitation de la chromatine (ChIP). Cette technique repose sur la fixation chimique de la chromatine avec du formaldéhyde , suivie de la co-précipitation de l'ADN et du facteur de transcription d'intérêt à l'aide d'un anticorps qui cible spécifiquement cette protéine. Les séquences d'ADN peuvent ensuite être identifiées par microarray ou séquençage à haut débit ( ChIP-seq ) pour déterminer les sites de liaison des facteurs de transcription. Si aucun anticorps n'est disponible pour la protéine d'intérêt, DamID peut être une alternative pratique.

Des classes

Comme décrit plus en détail ci-dessous, les facteurs de transcription peuvent être classés par leur (1) mécanisme d'action, (2) fonction de régulation ou (3) homologie de séquence (et donc similitude structurelle) dans leurs domaines de liaison à l'ADN.

Mécaniste

Il existe deux classes mécanistes de facteurs de transcription :

Exemples de facteurs de transcription spécifiques
Facteur Type de structure Séquence de reconnaissance Se lie comme
SP1 Doigt de zinc 5' -GGGCGG- 3' Monomère
AP-1 Fermeture à glissière de base 5'-TGA(G/C)TCA-3' Dimère
C/EBP Fermeture à glissière de base 5'-ATTGGCCAAT-3' Dimère
Facteur de choc thermique Fermeture à glissière de base 5'-XGAAX-3' Trimestre
ATF/CREB Fermeture à glissière de base 5'-TGACGTCA-3' Dimère
c-Myc Hélice de base-boucle-hélice 5'-CACGTG-3' Dimère
1er octobre Hélice-tour-hélice 5'-ATGCAAAT-3' Monomère
NF-1 Roman 5'-TTGGCXXXXXGCCAA-3' Dimère
(G/C) = G ou C
X = A , T , G ou C

Fonctionnel

Les facteurs de transcription ont été classés selon leur fonction régulatrice :

  • I. constitutivement actif – présent dans toutes les cellules à tout moment – facteurs de transcription généraux , Sp1 , NF1 , CCAAT
  • II. conditionnellement actif - nécessite une activation
    • II.A développement (spécifique à la cellule) - l'expression est étroitement contrôlée, mais, une fois exprimée, ne nécessite aucune activation supplémentaire - GATA , HNF , PIT-1 , MyoD , Myf5 , Hox , Winged Helix
    • II.B dépendant du signal - nécessite un signal externe pour l'activation
      • II.B.1 ligand extracellulaire ( endocrinien ou paracrine )-dépendantrécepteurs nucléaires
      • II.B.2 ligand intracellulaire ( autocrine ) dépendant - activé par de petites molécules intracellulaires – SREBP , p53 , récepteurs nucléaires orphelins
      • II.B.3 dépendant du récepteur de la membrane cellulaire – cascades de signalisation du second messager entraînant la phosphorylation du facteur de transcription
        • II.B.3.a facteurs nucléaires résidents – résident dans le noyau quel que soit l'état d'activation – CREB , AP-1 , Mef2
        • II.B.3.b facteurs cytoplasmiques latents – la forme inactive réside dans le cytoplasme, mais, lorsqu'elle est activée, est transloquée dans le noyau – STAT , R-SMAD , NF-κB , Notch , TUBBY , NFAT

De construction

Les facteurs de transcription sont souvent classés en fonction de la similarité des séquences et donc de la structure tertiaire de leurs domaines de liaison à l'ADN :

  • 1 Superclasse : Domaines de base
    • 1.1 Classe : Facteurs de fermeture à glissière leucine ( bZIP )
      • 1.1.1 Famille : composants AP-1 (de type) ; comprend ( c-Fos / c-Jun )
      • 1.1.2 Famille : CREB
      • 1.1.3 Famille : facteurs de type C/EBP
      • 1.1.4 Famille : bZIP / PAR
      • 1.1.5 Famille : Facteurs de liaison de la boîte G des plantes
      • 1.1.6 Famille : ZIP uniquement
    • 1.2 Classe : Facteurs d'hélice-boucle-hélice ( bHLH )
      • 1.2.1 Famille : facteurs omniprésents (classe A)
      • 1.2.2 Famille : Facteurs de transcription myogéniques ( MyoD )
      • 1.2.3 Famille : Achète-Scute
      • 1.2.4 Famille : Tal/Twist/Atonal/Hen
    • 1.3 Classe : facteurs Helix-loop-helix/leucine zipper ( bHLH-ZIP )
      • 1.3.1 Famille : Facteurs bHLH-ZIP omniprésents ; comprend USF ( USF1 , USF2 ); SREBP ( SREBP )
      • 1.3.2 Famille : Facteurs de contrôle du cycle cellulaire ; comprend c-Myc
    • 1.4 Classe : NF-1
      • 1.4.1 Famille : NF-1 ( A , B , C , X )
    • 1.5 Classe : RF-X
      • 1.5.1 Famille : RF-X ( 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , ANK )
    • 1.6 Classe : bHSH
  • 2 Superclasse : domaines de liaison à l'ADN de coordination du zinc
  • 3 Superclasse : hélice-tour-hélice
    • 3.1 Classe : domaine Homeo
      • 3.1.1 Famille : domaine Homeo uniquement ; comprend Ubx
      • 3.1.2 Famille : facteurs de domaine POU ; comprend octobre
      • 3.1.3 Famille : domaine Homeo avec région LIM
      • 3.1.4 Famille : domaine homéo plus motifs doigts de zinc
    • 3.2 Classe : Boîte jumelée
      • 3.2.1 Famille : domaine jumelé plus homéo
      • 3.2.2 Famille : domaine jumelé uniquement
    • 3.3 Classe : tête de fourche / hélice ailée
      • 3.3.1 Famille : régulateurs du développement ; comprend la tête de fourche
      • 3.3.2 Famille : Régulateurs tissu-spécifiques
      • 3.3.3 Famille : Facteurs de contrôle du cycle cellulaire
      • 3.3.0 Famille : Autres régulateurs
    • 3.4 Classe : Facteurs de choc thermique
      • 3.4.1 Famille : HSF
    • 3.5 Classe : grappes de tryptophane
    • 3.6 Classe : domaine TEA (transcriptional Enhancer factor)
  • 4 Superclasse : facteurs bêta-échafaudage avec contacts à rainure mineure
    • 4.1 Classe : RHR ( région d'homologie Rel )
    • 4.2 Classe : STAT
      • 4.2.1 Famille : STAT
    • 4.3 Classe : p53
      • 4.3.1 Famille : p53
    • 4.4 Classe : Coffret MADS
      • 4.4.1 Famille : Régulateurs de différenciation ; comprend ( Mef2 )
      • 4.4.2 Famille : répondeurs aux signaux externes, SRF ( facteur de réponse sérique ) ( SRF )
      • 4.4.3 Famille : Régulateurs métaboliques (ARG80)
    • 4.5 Classe : facteurs de transcription en hélice alpha bêta-Barrel
    • 4.6 Classe : protéines de liaison TATA
      • 4.6.1 Famille : TBP
    • 4.7 Classe : HMG-boîte
      • 4.7.1 Famille : gènes SOX , SRY
      • 4.7.2 Famille : TCF-1 ( TCF1 )
      • 4.7.3 Famille : liée à HMG2 , SSRP1
      • 4.7.4 Famille : UBF
      • 4.7.5 Famille : MATA
    • Classe 4.8 : Facteurs CCAAT hétéromères
      • 4.8.1 Famille : Facteurs CCAAT hétéromères
    • 4.9 Classe : Grainyhead
      • 4.9.1 Famille : Grainyhead
    • 4.10 Classe : Facteurs de domaine de choc froid
      • 4.10.1 Famille : csd
    • 4.11 Classe : Runt
      • 4.11.1 Famille : Runt
  • 0 Superclasse : autres facteurs de transcription
    • 0.1 Classe : Protéines de poing de cuivre
    • 0.2 Classe : HMGI (Y) ( HMGA1 )
      • 0.2.1 Famille : HMGI(Y)
    • 0.3 Classe : domaine de poche
    • 0.4 Classe : facteurs de type E1A
    • 0,5 Classe : Facteurs liés à AP2/EREBP
      • 0.5.1 Famille : AP2
      • 0.5.2 Famille : EREBP
      • 0.5.3 Superfamille : AP2/B3
        • 0.5.3.1 Famille : ARF
        • 0.5.3.2 Famille : ABI
        • 0.5.3.3 Famille : RAV

Voir également

Les références

Lectures complémentaires

Liens externes