UNC-5 - UNC-5

Récepteur nétrine/DCC
Identifiants
symbole Récepteur nétrine/DCC
Membraneux 1137

UNC-5 est un récepteur pour les nétrines, y compris UNC-6. Les nétrines sont une classe de protéines impliquées dans le guidage axonal . UNC-5 utilise la répulsion pour diriger les axones tandis que l'autre récepteur de nétrine UNC-40 attire les axones vers la source de production de nétrine.

Découverte des nétrines

Le terme nétrine a été utilisé pour la première fois dans une étude réalisée en 1990 à Caenorhabditis elegans et s'appelait UNC-6. Des études réalisées sur des rongeurs en 1994 ont déterminé que les nétrines sont vitales pour les signaux d'orientation. L'orthologue vertébré de l'UNC-6, la nétrine-1 s'est avéré être un indice clé pour guider les axones se déplaçant vers la ligne médiane ventrale dans la moelle épinière de l'embryon de rongeur. La nétrine-1 a été identifiée comme un élément essentiel du développement embryonnaire avec des fonctions de guidage axonal, de migration cellulaire, de morphogenèse et d'angiogenèse. Les études les plus récentes ont montré qu'il existe 5 types de nétrines exprimées chez les animaux. L'expression ectotopique de l'UNC-5 peut entraîner une répulsion à courte ou longue distance.

Guidage axonal

On pense que le guidage des axones vers leurs cibles dans le système nerveux en développement implique des facteurs chimiotropes diffusibles sécrétés par les cellules cibles. Les cellules de la plaque de plancher au niveau de la ligne médiane ventrale de la moelle épinière sécrètent un ou des facteurs diffusibles qui favorisent la croissance des axones médullaires commissuraux et attirent ces axones in vitro . Des études récentes indiquent que plusieurs mécanismes de guidage axonal sont hautement conservés chez tous les animaux, tandis que d'autres, bien que toujours conservés dans un sens général, montrent une forte divergence évolutive à un niveau mécanistique détaillé. L'expression de la nétrine UNC-6 et de son récepteur UNC-5 est nécessaire pour guider les axones pionniers et les cellules migrantes chez C. elegans . Les nétrines sont des molécules de guidage axonal qui transmettent leur activité à travers 2 récepteurs différents. La fonction d'UNC-5 est de repousser les axones tandis que l'autre récepteur UNC-40 (ou Deleted in Colorectal Cancer ) attire les axones vers la source de production d'UNC-6. Des méthodes telles que la coloration des anticorps , l'expression du transgène et l'analyse des puces à ADN ont confirmé que UNC-5 est exprimé dans les motoneurones DA9. Huit paires de neurones chimiosensoriels chez Caenorhabditis elegans captent les colorants fluorescéine pénétrant par les organes chimiosensoriels. Lorsqu'ils sont remplis de colorant, les processus et les corps cellulaires de ces neurones peuvent être examinés chez des animaux vivants par microscopie à fluorescence . En utilisant cette technique, cinq gènes ont été identifiés : unc-33, unc-44, unc-51, unc-76 et unc-106. Nous avons découvert que ces gènes affectaient la croissance des axones des amphides et des phasmes chez les mutants.

Migration cellulaire

Il y a trois phases dans la migration cellulaire hermaphrodite de l'extrémité distale chez Caenorhabditis elegans qui se distinguent par l' orientation de leurs mouvements qui alternent entre les axes antéropostérieur et dorsoventral . L'expérimentation a montré que UNC-5 coïncide avec la deuxième phase de migration et qu'une expression prématurée se traduira par une transformation dépendante de UNC-6. Cela démontre également que le mécanisme qui régule UNC-5 est essentiel pour la réactivité des signaux de guidage de la nétrine UNC-6. Bien qu'il guide normalement les axones le long de l' axe dorsoventral , UNC-40 peut être coopté avec SAX-3 pour affecter les migrations cellulaires le long de l'axe postérieur antérieur. La protéine VAB-8 est identifiée comme un régulateur en amont de l'UNC-40 et identifie le mécanisme de polarité dans la migration axonale et cellulaire .

Formation

Croissance

Une expérience a été réalisée pour déterminer si UNC-5 est nécessaire pour la localisation des composants présynaptiques dans DA9. Lors du test de l'effet du transgène unc-5::intron::unc-5 sur un défaut de localisation erronée chez des animaux mutants UNC-5 à 25 °C, un sauvetage significatif du défaut de localisation erronée a été observé. Chez les animaux mutants, les migrations ventrale et dorsale sont perturbées mais les mouvements longitudinaux ne sont pas affectés. Ils ont découvert que ce sauvetage ne se produit pas à 16 °C car le transgène ne parvient pas à produire UNC-5 à cette température. Ceci est pertinent car cela montre que le défaut de localisation est dû à un changement de température au stade larvaire L4 qui se produit après le développement complet de DA9. Cela suggère que UNC-5 n'est nécessaire que pour la phase précoce de croissance pour guider les axones. UNC-5 présente une nouvelle fonction dans le maintien de la localisation polarisée de GFP::RAB-3 indépendamment de la polarisation et de l'orientation précoces. En testant directement si la nétrine UNC-6 fournit des informations pour la localisation des composants présynaptiques , une découverte intéressante a été faite. Le transgène egl-20::unc-6 crée une zone asynaptique élargie de l'axone dorsal DA9. Ils ont en outre observé que le domaine asynaptique élargi est restauré en partie dans UNC-5, ce qui démontre que UNC-5 agit de manière autonome dans la cellule DA9 afin de médier l'exclusion ectopique de UNC-6 des composants présynaptiques. Le gradient UNC-6 est haut ventralement et bas dorsalement et englobe la dendrite et l' axone ventral de DA9. Il a été récemment découvert que l'UNC-6 provoquait la polarisation initiale du corps cellulaire neuronal spécifique à l'hermaphrodite de C. elegans . Les résultats de cette expérience suggèrent que UNC-6 et UNC-5 coordonnent deux fonctions différentes dans DA9 et que la nétrine est exprimée une fois le guidage axonal terminé. Des indices extracellulaires tels que le facteur de croissance des fibroblastes Wnt peuvent favoriser la formation de synapses , contredisant la vision traditionnelle de la formation de synapses à partir du contact entre les partenaires synaptiques pour déclencher l'assemblage de composants synaptiques. Les facteurs inhibiteurs tels que l'UNC-5 jouent un rôle essentiel dans la formation et le maintien des composants synaptiques.

Une connexion neuronale se forme lorsqu'une synapse axosomatique est créée

Expression adulte

Dans une étude réalisée sur la moelle épinière de rats , des niveaux accrus de nétrine-1 et d' homologue UNC-5 ont été observés par rapport aux niveaux inférieurs mesurés dans l' embryon . A partir de cette étude, plusieurs transcrits d' ARNm ont été détectés par analyse Northern blot . Cette découverte suggère que les récepteurs de la nétrine pourraient être codés par des ARNm épissés alternativement. Au cours du développement embryonnaire, une seule variante d' épissage est détectée alors qu'il y en a deux dans le modèle adulte. Les résultats de ces découvertes suggèrent que les homologues UNC-5 constituent une méthode principale de transduction du signal nétrine-1 dans la moelle épinière adulte . Cela montre que la nétrine-1 joue un rôle majeur dans le cerveau adulte et a le potentiel pour des applications thérapeutiques .

Plasticité

Semblable au guidage du cône de croissance, la formation des synapses est signalée par UNC-5 à travers un gradient UNC-6 qui repousse la migration de l' axone dorsal . Les filopodes dendritiques s'étendent à partir de la tige dendritique pendant la synaptogenèse et semblent chercher un axone présynaptique . Malgré l'apparence d'attachement à un axone, la signalisation cellulaire est toujours nécessaire pour une formation synaptique complète. Une expérience a été réalisée pour déterminer le rôle de l'UNC-5 dans la croissance axonale après une lésion de la moelle épinière. La nétrine est exprimée par les neurones des projections corticospinales et rubrospinales, et par les neurones intrinsèques de la moelle épinière avant et après la lésion. Lors des tests in vitro, des corps récepteurs UNC-5 sont prélevés dans la moelle épinière pour neutraliser la nétrine-1 dans la myéline. Cela augmente l'excroissance des neurites de l'UNC-5 exprimant les motoneurones spinaux .

UNC-129

UNC-129 est un ligand de la famille des facteurs de croissance transformants chez C. elegans qui code pour le facteur de croissance transformant β (TGF-β). Comme UNC-6, il guide les axones pionniers le long de l' axe dorsoventral de C. elegans. Le TGF-β est exprimé uniquement dans les rangées dorsales des muscles de la paroi corporelle et non ventrale. L'expression ectotopique de l'UNC-129 à partir du muscle entraîne une perturbation des migrations de cônes de croissance et de cellules . Cela montre que UNC-129 est responsable de la médiation de l'expression de la polarité dorsoventrale requise pour le guidage axonal . Des découvertes récentes ont montré que l'UNC-129 est également responsable du guidage répulsif à longue portée de l'UNC-6. Ce mécanisme améliore la signalisation UNC-40 tout en inhibant UNC-5 seul. Cela provoque une augmentation de la sensibilité des cônes de croissance à UNC-6 lorsqu'ils remontent le gradient UNC-129. UNC-129 médie l'expression des informations de polarité dorsoventrale requises pour le guidage axonal et les migrations cellulaires guidées chez Caenorhabditis elegans .

Evitement de soi dendritique

Récemment, il a été découvert que les dendrites ne se chevauchent pas et s'évitent activement car les protéines membranaires spécifiques aux cellules déclenchent une répulsion mutuelle. En l'absence de signalisation UNC-6 cependant, les dendrites ne se repoussaient pas. Cette découverte soutient l'idée que UNC-6 est essentiel pour le guidage axonal et dendritique au stade du développement . Il est également connu que l'auto-évitement nécessite un signal UNC-6 mais pas un signal classé UNC-6. Un gradient UNC-6 ventral à dorsal n'est pas requis pour l'expression et l'auto-évitement dendritique est indépendant d'un tel gradient . UNC-6 qui se lie à UNC-40 prend différentes propriétés et fonctions en tant que repère de guidage à courte portée.

Laminines de vertébrés

Les nétrines partagent la même structure terminale avec les laminines des vertébrés mais semblent peu apparentées. L' assemblage de la membrane basale à travers les espèces, la laminine-1 (α1β1γ1) et la laminine-10 (α5β1γ1) des vertébrés, comme les deux laminines de Caenorhabditis elegans , sont exprimés de manière embryonnaire et sont essentiels pour l'assemblage de la membrane basale. Au cours du processus d'assemblage du sous-sol, les laminines s'ancrent à la surface cellulaire via leurs domaines G après avoir polymérisé via leurs domaines LN. Les nétrines sont impliquées dans les interactions hétérotropes du domaine LN au cours de ce processus, ce qui suggère que, bien que de structure similaire, les fonctions des deux familles sont différentes.

Applications

Tumorogenèse

La nétrine-1 et ses récepteurs DCC et UNC-5 présentent un nouveau mécanisme d' induction ou de suppression de la régulation de l' apoptose . Les preuves montrent que cette voie de signalisation chez l'homme est fréquemment inactivée. Au cours des 15 dernières années, des données controversées n'ont pas permis d'établir avec certitude si le DCC est effectivement un gène suppresseur de tumeur . Cependant, les observations récentes que le DCC déclenche la mort cellulaire et est un récepteur de la nétrine-1, une molécule récemment impliquée dans la tumorigenèse colorectale . Le rôle établi du DCC et de la nétrine-1 au cours de l'organisation de la moelle épinière pourrait être considéré comme un défi supplémentaire à la position selon laquelle l'inactivation du DCC pourrait jouer un rôle important dans la tumorigenèse. Des observations récentes sur les fonctions du DCC dans la signalisation intracellulaire ont renouvelé l'intérêt pour la contribution potentielle de l' inactivation du DCC au cancer . Les données montrent que, lorsqu'il est engagé par des ligands de nétrine , le DCC peut activer des voies de signalisation en aval et dans des contextes où la nétrine est absente ou à de faibles niveaux, le DCC peut favoriser l' apoptose . La liaison de la nétrine-1 à ses récepteurs inhibe l' apoptose dépendante du suppresseur de tumeur p53 . De tels récepteurs partagent la propriété d'induire l' apoptose en l'absence de ligand , créant ainsi un état cellulaire de dépendance vis-à-vis du ligand . Ainsi, la nétrine-1 peut non seulement être un facteur chimiotrope pour les neurones mais également un facteur de survie. Cette découverte montre que les voies des récepteurs de la nétrine-1 jouent un rôle important dans la tumorigenèse.

Cellules de Schwann

Une étude a été réalisée pour déterminer l'effet de la nétrine- 1 sur la prolifération des cellules de Schwann . Unc5b est le seul récepteur exprimé dans les cellules de schwannome RT4 et les cellules de Schwann primaires adultes , et la nétrine-1 et Unc5b sont exprimées dans le nerf sciatique lésé . Il a également été constaté que la prolifération des cellules de Schwann induite par la nétrine -1 était bloquée par l' inhibition spécifique de l'expression d'Unc5b avec l'ARNi. Ces données suggèrent que la nétrine-1 pourrait être un facteur trophique endogène pour les cellules de Schwann dans les nerfs périphériques blessés .

Voir également

Les références

Lectures complémentaires