La vitamine B ₁₂ carence -Vitamin B₁₂ deficiency

La vitamine B 12 déficit
Autres noms	Hypocobalaminemie, carence en cobalamine
Cyanocobalamine
Spécialité	Neurologie , hématologie
Symptômes	Présence d' anémie , diminution de la capacité de réflexion, dépression , irritabilité, sensations anormales , modifications des réflexes
Complications	Anémie mégaloblastique
Causes	Mauvaise absorption, diminution de l'apport, besoins accrus
Méthode de diagnostic	Taux sanguins inférieurs à 120-180 pmol/L (170-250 pg/mL) chez les adultes
La prévention	Supplémentation chez les personnes à haut risque
Traitement	Supplémentation par voie orale ou par injection
La fréquence	6 % (< 60 ans), 20 % (> 60 ans)

La carence en vitamine B ₁₂ , également connue sous le nom de carence en cobalamine , est l' état pathologique d' un faible taux sanguin et tissulaire de vitamine B ₁₂ . Les symptômes peuvent se développer lentement et s'aggraver avec le temps. En cas de carence légère, une personne peut se sentir fatiguée et avoir un nombre réduit de globules rouges (anémie). En cas de carence modérée, douleur de la langue , ulcères aphteux , essoufflement, sensation d' évanouissement , palpitations (rythme cardiaque rapide), hypotension artérielle , ictère, chute des cheveux et douleurs articulaires sévères ( arthralgie ) et début de symptômes neurologiques , dont des sensations anormales telles que des fourmillements, des engourdissements et des acouphènes peuvent survenir. Une carence sévère peut inclure des symptômes de fonction cardiaque réduite ainsi que des symptômes neurologiques plus graves, y compris des changements dans les réflexes , une mauvaise fonction musculaire, des problèmes de mémoire, une vision mauvaise et floue , irritabilité, ataxie , diminution du goût , diminution du niveau de conscience , dépression, anxiété, culpabilité et psychose . L'infertilité peut survenir. Chez les jeunes enfants, les symptômes comprennent une croissance médiocre , un développement médiocre et des difficultés de mouvement . Sans traitement précoce, certains des changements peuvent être permanents.

Les causes sont classées comme une diminution de l'absorption de la vitamine B ₁₂ par l'estomac ou les intestins, un apport insuffisant ou des besoins accrus. Une diminution de l'absorption peut être due à une gastrite atrophique , une anémie pernicieuse , une ablation chirurgicale de l'estomac , une inflammation chronique du pancréas , des parasites intestinaux , certains médicaments et certains troubles génétiques . Les médicaments susceptibles de diminuer l'absorption comprennent les inhibiteurs de la pompe à protons , les bloqueurs des récepteurs H2 et la metformine . Une diminution de l'apport peut survenir chez les végétariens , les végétaliens et les personnes souffrant de malnutrition . Des besoins accrus surviennent chez les personnes vivant avec le VIH/SIDA et chez celles dont la durée de vie des globules rouges est réduite . Le diagnostic est généralement basé sur les taux sanguins de vitamine B ₁₂ ci - dessous 120-180 pmol / L (170 à 250 pg / ml) chez les adultes. Des niveaux élevés d' acide méthylmalonique peuvent également indiquer une carence. Un type d'anémie connu sous le nom d' anémie mégaloblastique est souvent mais pas toujours présent. Les personnes ayant un taux de vitamine B ₁₂ faible ou « marginal » compris entre 148 et 221 pmol/L (200 à 300 pg/mL) peuvent ne pas présenter de signes ou de symptômes neurologiques ou hématologiques classiques.

Le traitement consiste en vitamine B par voie orale ou par injection ₁₂ de supplémentation; initialement à des doses quotidiennes élevées, suivies de doses plus faibles moins fréquentes à mesure que l'état s'améliore. Si une cause réversible est trouvée, cette cause doit être corrigée si possible. Si aucune cause réversible n'est trouvée, ou lorsqu'elle ne peut pas être éliminée, l' administration à vie de vitamine B ₁₂ est généralement recommandée. La carence en vitamine B ₁₂ est évitable avec des suppléments contenant la vitamine qui est recommandée chez les végétariennes et végétaliennes enceintes , et non nocive chez les autres. Le risque de toxicité due à la vitamine B ₁₂ est faible.

Aux États - Unis et au Royaume - Uni, on estime que la carence en vitamine B ₁₂ touche environ 6 % des personnes de moins de 60 ans et 20 % de celles de plus de 60 ans. En Amérique latine , environ 40 % sont touchés. et ce chiffre peut atteindre 80 pour cent dans certaines parties de l'Afrique et de l'Asie. La carence marginale est beaucoup plus fréquente et peut survenir dans jusqu'à 40 % des populations occidentales.

Signes, symptômes et effets

Des étourdissements, des étourdissements, une faiblesse ou une sensation que l' on peut défaillir sont un des symptômes communs de la vitamine B ₁₂ carence.

Les symptômes d'une carence en vitamine B ₁₂ peuvent se développer lentement et s'aggraver avec le temps - car ils sont stockés en quantités substantielles dans le foie principalement pendant environ 3 à 5 ans - jusqu'à ce que l'organisme en ait besoin. parce qu'il peut s'habituer à ne pas se sentir bien en permanence ; par conséquent, les symptômes peuvent souvent passer inaperçus. Une carence légère peut ne pas provoquer de symptômes perceptibles. les signes sont souvent des problèmes digestifs et neurologiques causés par un développement d' anémie , les symptômes mettent généralement du temps à apparaître avant de provoquer un type d' anémie pernicieuse . la carence apparaît souvent en raison d'une mauvaise absorption ou de troubles génétiques, qui sont rares à survenir avec une diminution de l'apport ; à mesure que l'anémie devient plus perceptible, de larges symptômes peuvent apparaître; tels qu'une peau pâle jaunâtre ( jaunisse ), une chute de la tension artérielle (hypotension), une chute et une faiblesse des cheveux, un grisonnement prématuré, des aphtes, des saignements des gencives, une chéilite angulaire , une peau pâle et des cernes autour des yeux , ainsi que des ongles cassants . Cependant, les symptômes les plus courants incluent :

• sensation de fatigue et de faiblesse constantes (fatigue)
• étourdissements ou sensation de faiblesse (étourdissements)
• une langue rouge douloureuse ( glossite )
• maux d'estomac (dyspepsie), nausées
• palpitations (flottement ou rythme cardiaque rapide)
• bas grade fièvres , tremblements et se sentir constamment froid
• essoufflement (respiration rapide)
• mains et pieds froids
• perte d'appétit et perte de poids
• diarrhée ou constipation

Symptômes de carence sévère

Si le niveau de vitamine B ₁₂ reste bas pendant une longue période, des dommages aux cellules nerveuses peuvent en résulter. Si cela se produit, cela peut entraîner :

• Sensations anormales, y compris des picotements ou un engourdissement des doigts et des orteils (épingles et aiguilles), perte de sens et difficulté de proprioception (car affecte le système nerveux et le cerveau)
• problèmes mentaux, y compris changements de personnalité, dépression , irritabilité , confusion, diminution du niveau de conscience , brouillard cérébral (difficulté à se concentrer et réponses lentes)
• changements dans la mobilité; y compris difficulté à marcher ( ataxie ), mauvais équilibre et perte de sensation dans les pieds
• problèmes de mémoire
• vision floue (perturbée)
• faiblesse musculaire , douleurs articulaires sévères ( arthralgie )

cela peut également entraîner des acouphènes, des sautes d'humeur, de l'anxiété, une dysurie (urine médiocre), des problèmes de fertilité, une psychose, des troubles cognitifs et des changements dans les réflexes. Si la déficience n'est pas corrigée, la déficience peut entraîner des complications neurologiques plus graves; Il peut également produire un sens réduit du goût ou de l' odorat . et, dans les cas graves, la démence. Carence tissulaire entraînant des effets négatifs sur les cellules nerveuses , la moelle osseuse et la peau.

Le principal type d' anémie par carence en vitamine B ₁₂ est l'anémie pernicieuse . Elle se caractérise par une triade de symptômes :

1. Anémie avec promégaloblastose de la moelle osseuse ( anémie mégaloblastique ). Ceci est dû à l'inhibition de la synthèse de l' ADN (en particulier les purines et la thymidine).
2. Symptômes gastro-intestinaux : altération de la motilité intestinale, comme une diarrhée ou une constipation légère, et une perte de contrôle de la vessie ou des intestins. On pense que ceux-ci sont dus à une synthèse d'ADN défectueuse inhibant la réplication dans un site avec un renouvellement cellulaire élevé. Cela peut également être dû à l'attaque auto-immune des cellules pariétales de l'estomac dans l'anémie pernicieuse. Il existe une association avec le syndrome GAVE (communément appelé estomac pastèque) et l'anémie pernicieuse.
3. Symptômes neurologiques : déficiences sensorielles ou motrices (absence de réflexes, diminution des vibrations ou sensation de toucher doux), dégénérescence combinée subaiguë de la moelle épinière ou convulsions. Les symptômes de carence chez les enfants comprennent un retard de développement , une régression , une irritabilité , des mouvements involontaires et une hypotonie .

La présence de symptômes sensori-moteurs périphériques ou de dégénérescence combinée subaiguë de la moelle épinière suggère fortement la présence d'un déficit en B ₁₂ au lieu d'un déficit en folate. L'acide méthylmalonique, s'il n'est pas correctement traité par B ₁₂ , reste dans la gaine de myéline, provoquant une fragilité. La démence et la dépression ont également été associées à cette déficience, peut-être à cause de la sous-production de méthionine en raison de l'incapacité à convertir l'homocystéine en ce produit. La méthionine est un cofacteur nécessaire à la production de plusieurs neurotransmetteurs .

Chacun de ces symptômes peut survenir seul ou avec d'autres. Le complexe neurologique, défini comme la myélose funiculaire , se compose des symptômes suivants :

1. Perte de perception du toucher profond, pression et vibration, perte du sens du toucher, paresthésies très gênantes et persistantes
2. Ataxie de type colonne dorsale
3. Diminution ou perte des réflexes musculo-tendineux profonds
4. Réflexes pathologiques – Babinski , Rossolimo et autres, également parésie sévère

Une carence en vitamine B ₁₂ peut causer des dommages graves et irréversibles, en particulier au cerveau et au système nerveux. Ces symptômes de lésions neuronales peuvent ne pas s'inverser après correction des anomalies sanguines, et le risque d'inversion complète diminue avec la durée pendant laquelle les symptômes neurologiques sont présents. Les personnes âgées courent un risque encore plus élevé de ce type de dommages. Chez les bébés, un certain nombre de symptômes neurologiques peuvent être évidents en raison de la malnutrition ou de l'anémie pernicieuse de la mère. Ceux-ci incluent une croissance médiocre, l'apathie, l'absence de désir de nourriture et la régression du développement. Bien que la plupart des symptômes disparaissent avec la supplémentation, certains problèmes de développement et cognitifs peuvent persister.

Une carence en vitamine B ₁₂ peut accompagner certains troubles alimentaires ou régimes restrictifs.

Seul un petit sous - ensemble de cas de démence ont été trouvés être réversible avec de la vitamine B ₁₂ thérapie. Tinnitus peut être associée à la vitamine B ₁₂ déficit.

Effet de l'acide folique

De grandes quantités d' acide folique peut corriger l'anémie mégaloblastique causée par la vitamine B ₁₂ déficit sans corriger les anomalies neurologiques, et pourrait aussi aggraver l'anémie et les symptômes cognitifs associés à la vitamine B ₁₂ déficit. En raison du fait qu'aux États-Unis, la législation a exigé que la farine enrichie contienne de l'acide folique pour réduire les cas d'anomalies du tube neural du fœtus, les consommateurs peuvent ingérer plus de folate qu'ils ne le pensent. Pour éviter ce problème potentiel, la Food and Drug Administration des États-Unis recommande que l'apport d'acide folique provenant d'aliments enrichis et de suppléments ne dépasse pas 1 000 μg par jour chez les adultes en bonne santé. L' Autorité européenne de sécurité des aliments a examiné la question de la sécurité et a convenu avec les États-Unis que les niveaux d'apport maximal tolérable (UL) soient fixés à 1 000 μg. L'Institut national japonais de la santé et de la nutrition a fixé l'UL adulte à 1 300 ou 1 400 g selon l'âge.

Risque métabolique chez la progéniture

La vitamine B12 est un micronutriment essentiel pour soutenir les demandes métaboliques croissantes du fœtus pendant la grossesse. La carence en vitamine B12 chez les femmes enceintes est de plus en plus courante et s'est avérée être associée à des implications majeures pour la santé maternelle, notamment une augmentation de l'obésité, un indice de masse corporelle (IMC) plus élevé, une résistance à l'insuline, un diabète gestationnel et un diabète de type 2 (DT2) plus tard dans la vie. Une étude menée auprès d'une population blanche non diabétique enceinte en Angleterre a révélé que pour chaque augmentation de 1% de l'IMC, il y avait une diminution de 0,6% de la B12 circulante. De plus, une étude animale chez des brebis a démontré qu'un régime alimentaire restreint en B12, en folate et en méthionine autour de la conception entraînait une progéniture avec une adiposité, une pression artérielle et une résistance à l'insuline plus élevées, ce qui pourrait être expliqué par des modèles de méthylation de l'ADN altérés.

La vitamine B12 et le folate sont tous deux impliqués dans le cycle du métabolisme à un carbone. Dans ce cycle, la vitamine B12 est un cofacteur nécessaire à la méthionine synthase, une enzyme impliquée dans la méthylation de l'homocystéine en méthionine. La méthylation de l'ADN est impliquée dans le fonctionnement des gènes et est un mécanisme de contrôle épigénétique essentiel chez les mammifères. Cette méthylation dépend des donneurs de méthyle tels que la vitamine B12 de l'alimentation. La carence en vitamine B12 a le potentiel d'influencer les schémas de méthylation de l'ADN, en plus d'autres modulateurs épigénétiques tels que les micro (ARN), conduisant à une expression altérée des gènes. Par conséquent, une expression génétique altérée peut éventuellement entraîner une altération de la croissance fœtale et la programmation de maladies non transmissibles.

Le statut en vitamine B12 et en folate pendant la grossesse est associé à un risque accru d'insuffisance pondérale à la naissance, d'accouchement prématuré, de résistance à l'insuline et d'obésité chez la progéniture. En outre, il a été associé à des issues fœtales et néonatales indésirables, notamment des anomalies du tube neural (ATN) et un retard de myélinisation ou de démyélinisation. Le statut B12 de la mère peut être important pour déterminer la santé future de l'enfant, comme le montre l'étude sur la nutrition maternelle de Pune, menée en Inde. Dans cette étude, les mères ayant des concentrations élevées de folate et de faibles concentrations de vitamine B12 ont conduit à des bébés ayant une adiposité et une résistance à l'insuline plus élevées à l'âge de 6 ans. Dans la même étude, plus de 60% des femmes enceintes présentaient une carence en vitamine B12 et cela a été considéré le risque de diabète gestationnel et ultérieur chez les mères. Des études de cohorte longitudinales accrues ou des essais contrôlés randomisés sont nécessaires pour comprendre les mécanismes entre la vitamine B12 et les résultats métaboliques, et potentiellement proposer des interventions pour améliorer la santé de la mère et de la progéniture.

Résultats de la maladie cardiométabolique

De nombreuses études ont exploré l'association entre la vitamine B12 et les résultats des maladies métaboliques, telles que l' obésité , la résistance à l'insuline et le développement de maladies cardiovasculaires . Une étude à long terme où la vitamine B12 a été supplémentée sur une période de 10 ans, a conduit à des niveaux plus faibles de gain de poids chez les personnes en surpoids ou obèses (p < 0,05).

Il existe plusieurs mécanismes qui peuvent expliquer la relation entre l'obésité et la diminution du statut en vitamine B12. La vitamine B12 est un important donneur de méthyle alimentaire, impliqué dans le cycle du métabolisme à un carbone et une récente analyse d'association à l'échelle du génome (GWA) a montré qu'une méthylation accrue de l'ADN est associée à une augmentation de l'IMC chez les adultes, par conséquent une carence en vitamine B12 peut perturber méthylation de l'ADN et augmenter le risque de maladies non transmissibles. La vitamine B12 est également une co-enzyme qui convertit le méthylmalonyl-CoA en succinyl-CoA dans le cycle du carbone . Si cette réaction ne peut pas se produire, les niveaux de méthylmalonyl-CoA s'élèvent, inhibant l'enzyme limitante de l'oxydation des acides gras (CPT1 - carnitine palmitoyl transférase ), conduisant à la lipogenèse et à la résistance à l'insuline. De plus, on pense que la réduction des concentrations de vitamine B12 dans la population obèse résulte de régimes restrictifs répétitifs à court terme et d'une augmentation des besoins en vitamine B12 secondaire à une croissance et à une surface corporelle accrues. Il a également été émis l'hypothèse que les faibles concentrations de vitamine B12 chez les individus obèses sont le résultat de mauvaises habitudes alimentaires, où les individus consomment un régime pauvre en micronutriments . Enfin, la vitamine B12 est impliquée dans la production de globules rouges , et une carence en vitamine B12 peut entraîner une anémie , qui provoque fatigue et manque de motivation à l' exercice . L'enquête sur la relation entre les maladies cardiovasculaires (MCV) et la vitamine B12 a été limitée, et il existe toujours une controverse quant à savoir si une intervention primaire avec de la vitamine B12 réduira les maladies cardiovasculaires. Une carence en vitamine B12 peut nuire à la reméthylation de l'homocystéine dans le cycle de la méthionine et entraîner une augmentation des taux d'homocystéine. Il existe de nombreuses preuves établissant un lien entre des concentrations élevées d'homocystéine et un risque accru de maladie cardiovasculaire, et les traitements réduisant l'homocystéine ont conduit à des améliorations de la réactivité cardiovasculaire et des facteurs de coagulation. Chez les adultes atteints du syndrome métabolique, les individus ayant de faibles niveaux de vitamine B12 avaient des niveaux d'homocystéine plus élevés que les sujets sains. Il est donc possible qu'une carence en vitamine B12 augmente le risque de développer des maladies cardiovasculaires chez les personnes obèses. Alternativement, de faibles niveaux de vitamine B12 peuvent augmenter les niveaux de protéines pro-inflammatoires qui peuvent induire un accident vasculaire cérébral ischémique.

Il est important de dépister la carence en vitamine B12 chez les personnes obèses, en raison de son importance dans le métabolisme énergétique et de sa relation avec l'homocystéine et son potentiel à moduler la prise de poids. D'autres études sont nécessaires pour tester la causalité de la vitamine B12 et de l'obésité à l'aide de marqueurs génétiques. Quelques études n'ont également rapporté aucune carence en vitamine B12 chez les personnes obèses. Enfin, une revue récente de la littérature menée sur 19 études n'a trouvé aucune preuve d'une association inverse entre l'IMC et la vitamine B12 circulante.

Des études cliniques et de population antérieures ont indiqué que la carence en vitamine B12 est répandue chez les adultes atteints de diabète de type 2. Kaya et al., ont mené une étude chez des femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques et ont découvert que les femmes obèses présentant une résistance à l'insuline avaient des concentrations de vitamine B12 plus faibles que celles sans résistance à l'insuline. De même, dans une étude menée chez des adolescents européens, il y avait une association entre une adiposité élevée et une sensibilité à l'insuline plus élevée avec des concentrations de vitamine B12. Les individus ayant un indice de masse grasse plus élevé et une sensibilité à l'insuline plus élevée (indice d'évaluation du modèle homéostatique élevé [HOMA]) avaient des concentrations plasmatiques de vitamine B12 plus faibles. En outre, une étude récente menée en Inde a rapporté que les niveaux moyens de vitamine B12 diminuaient avec l'augmentation des niveaux de tolérance au glucose, par exemple les personnes atteintes de diabète de type 2 avaient les valeurs les plus faibles de vitamine B12, suivies par les personnes pré-diabétiques et une tolérance normale au glucose, respectivement. Cependant, les niveaux de vitamine B12 des femmes d'âge moyen avec et sans syndrome métabolique n'ont montré aucune différence dans les niveaux de vitamine B12 entre celles avec une résistance à l'insuline (IR) et celles sans. On pense que la malabsorption de la vitamine B12 chez les patients diabétiques est due à des personnes prenant un traitement à la metformine (un sensibilisateur à l'insuline utilisé pour traiter le diabète de type 2). De plus, les personnes obèses atteintes de diabète de type 2 sont susceptibles de souffrir de reflux gastro-œsophagien et de prendre des inhibiteurs de la pompe à protons, ce qui augmente encore le risque de carence en vitamine B12.

Une récente revue de la littérature menée sur sept études a révélé qu'il existait des preuves limitées pour montrer qu'un faible statut en vitamine B12 augmentait le risque de maladie cardiovasculaire et de diabète . Cependant, la revue n'a identifié aucune association entre la vitamine B12 et les maladies cardiovasculaires dans les quatre études restantes. Actuellement, aucune donnée ne soutient la supplémentation en vitamine B12 pour réduire le risque de maladie cardiovasculaire. Dans une méta-analyse dose-réponse de cinq études de cohorte prospectives, il a été rapporté que le risque de maladie coronarienne (CHD) ne change pas considérablement avec l'augmentation de l'apport alimentaire en vitamine B12. Sur ces cinq études, trois des études ont indiqué une association positive non significative et deux des études ont démontré une association inverse entre la supplémentation en vitamine B12 et les maladies coronariennes (une seule des études était significative).

Anomalies du tube neural (ATN)

Les anomalies du tube neural (ATN), y compris le spina bifida , l' encéphalocèle et l' anencéphalie , sont des anomalies congénitales débilitantes qui résultent de l'échec de la fermeture du pli neural au cours du développement embryonnaire. Les causes des ATN sont multifactorielles , notamment une carence en folate, des facteurs génétiques et environnementaux. La consultation technique de l'OMS a conclu qu'il existe des preuves modérées de l'association entre un faible statut en vitamine B12 et le risque accru de développer des ATN. Étant donné que la vitamine B12 est un cofacteur de la méthionine synthase dans le cycle du folate . Si les réserves de vitamine B12 sont épuisées, le folate est piégé et la synthèse de l'ADN et les réactions de méthylation sont altérées. La synthèse de l'ADN est essentielle pour le développement embryonnaire. De plus, les événements de signalisation cellulaire qui contrôlent l'expression des gènes sont contrôlés par des réactions de méthylation. En conséquence, une quantité adéquate de folate et de vitamine B12 est nécessaire pour aider à prévenir les ATN.

De nombreuses études ont montré des associations entre le statut maternel en vitamine B12 et la grossesse affectée par les ATN. De faibles concentrations de vitamine B12 ont également été trouvées dans le liquide amniotique des grossesses affectées par les ATN. De plus, une étude cas-témoins basée sur la population (89 femmes atteintes d'ATN et 422 femmes enceintes témoins non affectées) au Canada menée après l'enrichissement de l'acide folique dans la farine, a trouvé presque un triplement du risque d'ATN, en présence d'une faible statut en vitamine B12 (indiqué par holoTC).

Anémie

Dans les pays où la carence en vitamine B12 est courante, on suppose généralement qu'il y a un plus grand risque de développer une anémie . Cependant, la contribution globale de la carence en vitamine B12 à l'incidence mondiale de l'anémie peut ne pas être significative, sauf chez les personnes âgées et les végétariens . Il existe relativement peu d'études ayant évalué l'impact des mesures hématologiques en réponse à la supplémentation en vitamine B12. Une étude portant sur 184 nourrissons prématurés a rapporté que les individus recevant des injections mensuelles de vitamine B12 (100 µg) ou prenant des suppléments de vitamine B12 et d'acide folique (100 µg/jour) présentaient des concentrations d'hémoglobine plus élevées après 10 à 12 semaines, par rapport à ceux qui ne prenaient que l'acide folique ou ceux qui ne prennent pas d'injections de vitamine B12. Chez les femmes adultes mexicaines déficientes et les enfants d'âge préscolaire, il a été constaté que la supplémentation en vitamine B12 n'affectait aucun paramètre hématologique. La carence en vitamine B12 est également un facteur majeur conduisant à l' anémie mégablastique , en particulier chez les nourrissons allaités par des mères végétariennes strictes.

Vieillissement

La vitamine B12 a été associée au handicap chez les personnes âgées, y compris le développement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) et le risque de fragilité. La dégénérescence maculaire liée à l'âge est la principale cause de perte de vision sévère et irréversible chez les personnes âgées. Au cours des stades avancés de la dégénérescence maculaire liée à l'âge, les individus sont incapables d'effectuer des activités de base telles que la conduite automobile, la reconnaissance des visages et la lecture. Plusieurs facteurs de risque ont été liés à la dégénérescence maculaire liée à l'âge, notamment l'âge, les antécédents familiaux, la génétique, l'hypercholestérolémie, l'hypertension, l'exposition au soleil et le mode de vie (tabagisme et régime alimentaire). Quelques études transversales ont trouvé des associations entre un faible statut en vitamine B12 et des cas de dégénérescence maculaire liée à l'âge. Il a été démontré qu'une supplémentation quotidienne en vitamine B12, B6 et folate sur une période de sept ans peut réduire de 34 % le risque de dégénérescence maculaire liée à l'âge chez les femmes présentant un risque accru de maladie vasculaire (n = 5 204). Cependant, une autre étude n'a pas réussi à trouver d'association entre la dégénérescence maculaire liée à l'âge et le statut en vitamine B12 dans un échantillon de 3 828 personnes représentatives de la population américaine non institutionnalisée.

La fragilité est une maladie gériatrique caractérisée par une diminution de l'endurance, de la force et de la fonction physiologique réduite qui augmente le risque de mortalité d'un individu et l'empêche d'avoir un mode de vie indépendant. La fragilité est associée à une vulnérabilité accrue aux fractures, aux chutes de hauteur, à une fonction cognitive réduite et à des hospitalisations plus fréquentes. La prévalence mondiale de la fragilité au sein de la population gériatrique est de 13,9%, il est donc urgent d'éliminer tous les facteurs de risque associés à la fragilité. Il a été démontré qu'un mauvais statut en vitamine B est associé à un risque accru de fragilité. Deux études transversales ont rapporté que les carences en vitamine B12 étaient associées à la durée du séjour à l'hôpital, comme observé par les concentrations sériques de vitamine B12 et d' acide méthylmalonique (MMA) [139, 140]. De plus, une autre étude portant sur des femmes âgées (n = 326) a révélé que certaines variantes génétiques associées au statut en vitamine B12 (transcobalamine 2) peuvent contribuer à un métabolisme énergétique réduit, contribuant ainsi à la fragilité. En revanche, une étude récente de Dokuzlar et al., a révélé qu'il n'y avait aucune association entre les niveaux de vitamine B12 et la fragilité dans la population gériatrique (n = 335). Étant donné qu'il existe des études limitées qui ont évalué la relation entre la vitamine B12 et l'état de fragilité, davantage d'études longitudinales sont nécessaires pour clarifier la relation.

Déclin neurologique

Une carence sévère en vitamine B12 est associée à une dégénérescence combinée subaiguë de la moelle épinière , qui implique une démyélinisation des colonnes postérieure et latérale de la moelle épinière. Les symptômes comprennent des troubles de la mémoire et cognitifs, une perte sensorielle, des troubles moteurs, une perte des fonctions de la colonne postérieure et des troubles de la proprioception. Dans les stades avancés de carence en vitamine B12, des cas de psychose, de paranoïa et de dépression sévère ont été observés, pouvant entraîner une invalidité permanente si elle n'est pas traitée. Des études ont montré l'inversion rapide des symptômes neurologiques de la carence en vitamine B12, après un traitement avec une supplémentation en vitamine B12 à forte dose ; suggérant l'importance d'un traitement rapide pour inverser les manifestations neurologiques.

Déclin cognitif

Les personnes âgées sont actuellement évaluées sur le statut de la vitamine B12 au cours du processus de dépistage de la démence. Les études portant sur l'association entre les concentrations de vitamine B12 et l'état cognitif ont produit des résultats peu concluants. Il a été démontré que des concentrations élevées de MMA sont associées à une diminution du déclin cognitif et à la maladie d'Alzheimer . De plus, de faibles apports en vitamine B12 et en folate ont montré des associations avec l' hyperhomocystéinémie , qui est associée à une maladie cérébrovasculaire , un déclin cognitif et un risque accru de démence dans des études prospectives.

Il existe des études d'intervention limitées qui ont étudié l'effet de la supplémentation en vitamine B12 et la fonction cognitive. Une revue Cochrane , analysant deux études, n'a trouvé aucun effet de la supplémentation en vitamine B12 sur les scores cognitifs des personnes âgées. Une étude longitudinale récente chez des personnes âgées a révélé que les individus avaient un risque plus élevé de perte de volume cérébral sur une période de 5 ans, s'ils avaient des taux de vitamine B12 et d'holoTC plus faibles et des taux plasmatiques de tHcy et de MMA plus élevés. D'autres études d'intervention sont nécessaires pour déterminer les effets modifiables de la supplémentation en vitamine B12 sur la cognition.

Ostéoporose

L'effet des faibles concentrations sériques de vitamine B12 sur la santé des os suscite un intérêt croissant. Des études récentes ont trouvé un lien entre une tHcy plasmatique élevée et un risque accru de fractures osseuses, mais on ne sait pas si cela est lié aux niveaux accrus de tHcy ou aux niveaux de vitamine B12 (qui sont impliqués dans le métabolisme de l'homocystéine). Les résultats de la troisième NHANES menée aux États-Unis ont révélé que les individus avaient une densité de masse osseuse (DMO) significativement plus faible et des taux d'ostéoporose plus élevés avec chaque quartile supérieur de MMA sérique (n = 737 hommes et 813 femmes). Étant donné qu'une mauvaise minéralisation osseuse a été observée chez les personnes atteintes d' anémie pernicieuse et qu'il a été démontré que la teneur en vitamine B12 des cellules osseuses en culture affecte le fonctionnement des cellules formant les os (ostéoblastes) ; il est possible que la carence en vitamine B12 soit liée à une mauvaise santé osseuse.

Les essais d'intervention randomisés examinant l'association de la supplémentation en vitamine B12 et de la santé des os ont donné des résultats mitigés. Deux études menées chez des patients à risque d'ostéoporose atteints d'hyperhomocystéinémie et des individus ayant subi un AVC ont trouvé des effets positifs entre la supplémentation en vitamines B sur la DMO. Cependant, aucune amélioration de la DMO n'a été observée dans un groupe de personnes âgées en bonne santé. De plus, des essais contrôlés sont nécessaires pour confirmer l'impact et les mécanismes de la carence en vitamine B12 sur la minéralisation osseuse.

Causes

Absorption altérée

• Une absorption inadéquate est la cause la plus fréquente de carence en vitamine B12. Absorption sélective ayant une déficience de vitamine B ₁₂ en raison de facteur intrinsèque carence. Cela peut être causé par la perte de cellules pariétales gastriques dans la gastrite atrophique chronique (auquel cas, l' anémie mégaloblastique qui en résulte prend le nom d'« anémie pernicieuse »), ou peut résulter d'une large résection chirurgicale de l'estomac (pour une raison quelconque), ou de rares causes héréditaires d'altération de la synthèse du facteur intrinsèque. La carence en vitamine B ₁₂ est plus fréquente chez les personnes âgées car le facteur intrinsèque gastrique, nécessaire à l'absorption de la vitamine, est déficient, en raison d'une gastrite atrophique.
• Absorption altérée de la vitamine B ₁₂ dans le cadre d'un plus généralisé malabsorption ou syndrome maldigestion. Ceci comprend toute forme en raison de dommages structurels ou d'une résection chirurgicale large du terminal iléon (le site principal de la vitamine B ₁₂ absorption).
• Les formes d' achlorhydrie (y compris celle induite artificiellement par des médicaments tels que les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs de l'histamine 2 ) peuvent provoquer une malabsorption de la vitamine B ₁₂ dans les aliments, car l'acide est nécessaire pour séparer la vitamine B ₁₂ des protéines alimentaires et des protéines de liaison salivaire. Ce processus est considéré comme la cause la plus fréquente d'un faible taux de vitamine B ₁₂ chez les personnes âgées, qui présentent souvent un certain degré d'achlorhydrie sans être formellement faibles en facteur intrinsèque . Ce processus n'affecte pas l'absorption de petites quantités de B ₁₂ dans les suppléments tels que les multivitamines, car il n'est pas lié aux protéines, comme c'est le cas pour le B ₁₂ dans les aliments.
• Ablation chirurgicale de l'intestin grêle (par exemple dans la maladie de Crohn ) de telle sorte que le patient présente un syndrome de l'intestin court et est incapable d'absorber la vitamine B ₁₂ . Cela peut être traitée avec des injections régulières de vitamine B ₁₂ .
• L'utilisation à long terme de chlorhydrate de ranitidine peut contribuer à une carence en vitamine B ₁₂ .
• La maladie cœliaque non traitée peut également entraîner une altération de l'absorption de cette vitamine, probablement en raison de lésions de la muqueuse de l'intestin grêle . Chez certaines personnes, une carence en vitamine B ₁₂ peut persister malgré un traitement avec un régime sans gluten et nécessiter une supplémentation.
• Certaines interventions chirurgicales bariatriques , en particulier celles qui impliquent l'ablation d'une partie de l'estomac, telles que la chirurgie de pontage gastrique de Roux-en-Y . (Procédures telles que la bande gastrique ajustable de type ne semblent pas affecter B ₁₂ métabolisme de manière significative).
• Prolifération bactérienne dans des parties de l'intestin grêle, comme cela peut se produire dans le syndrome de la boucle aveugle , (une condition due à la formation d' une boucle dans l'intestin) peut entraîner une augmentation de la consommation de la vitamine B intestinale ₁₂ par ces bactéries.
• Le diabète médicament metformine peut interférer avec B ₁₂ l' absorption alimentaire.
• Une maladie génétique , le déficit en transcobalamine II peut être une cause.
• Exposition au protoxyde d'azote et utilisation récréative .
• Infection par le ténia Diphyllobothrium latum
• Exposition chronique aux moisissures et aux mycotoxines toxigènes trouvées dans les bâtiments endommagés par l'eau.
• Le déficit en B ₁₂ causé par Helicobacter pylori était positivement corrélé à la positivité de CagA et à l'activité inflammatoire gastrique, plutôt qu'à l'atrophie gastrique.

Apport insuffisant

Un apport alimentaire insuffisant de produits d'origine animale tels que les œufs, la viande, le lait, le poisson, la volaille (et certains types d'algues comestibles) peut entraîner un état de carence. Les végétaliens, et dans une moindre mesure les végétariens, sont à risque de carence en vitamine B ₁₂ s'ils ne consomment ni un complément alimentaire ni des aliments enrichis en vitamines. Les enfants courent un risque plus élevé de carence en vitamine B ₁₂ en raison d'un apport alimentaire insuffisant, car ils ont moins de réserves de vitamines et un besoin en vitamines relativement plus important par calorie d'apport alimentaire.

Besoin accru

Des besoins accrus de l'organisme peuvent survenir en raison du SIDA et de l' hémolyse (la dégradation des globules rouges), qui stimule la production accrue de globules rouges.

Mécanisme

IRM image du cerveau en vitamine B ₁₂ déficience, vue axiale montrant la « précontraste image FLAIR »: noter les lésions anormales (encerclée) dans la zone périventriculaire suggérant la pathologie de la substance blanche.

L' image IRM de la moelle épinière cervicale en vitamine B ₁₂ carence en démontrant la dégénérescence combinée subaiguë. (A) L'image pondérée T2 midsagittale montre une hyperintensité linéaire dans la partie postérieure du tractus cervical de la moelle épinière (flèches noires). (B) Les images pondérées en T2 axiales révèlent l'implication sélective des colonnes postérieures.

Physiologie

La quantité totale de vitamine B ₁₂ stockée dans l'organisme se situe entre deux et cinq milligrammes chez l'adulte. Environ 50 % sont stockés dans le foie , mais environ 0,1 % sont perdus chaque jour, en raison des sécrétions dans l'intestin - toutes les vitamines de l'intestin ne sont pas réabsorbées. Alors que la bile est le principal véhicule d' excrétion de B ₁₂ , la majeure partie est recyclée via la circulation entérohépatique . En raison de l'extrême efficacité de ce mécanisme, le foie peut stocker trois à cinq ans de vitamine B ₁₂ dans des conditions et un fonctionnement normaux. Cependant, la vitesse à laquelle les niveaux de B ₁₂ peuvent changer lorsque l'apport alimentaire est faible dépend de l'équilibre entre plusieurs variables.

Physiopathologie

Une carence en vitamine B ₁₂ entraîne des modifications particulières du métabolisme de deux substances cliniquement pertinentes chez l'homme :

1. Homocystéine (homocystéine en méthionine, catalysée par la méthionine synthase) conduisant à une hyperhomocystéinémie
2. Acide méthylmalonique (méthylmalonyl-CoA en succinyl-CoA, dont le méthylmalonyl-CoA est fabriqué à partir d'acide méthylmalonique dans une réaction précédente)

La méthionine est activée en S- adénosyl méthionine , qui aide à la synthèse de purine et de thymidine, à la production de myéline, à la production de protéines/neurotransmetteurs/acides gras/phospholipides et à la méthylation de l'ADN. Le tétrahydrofolate de 5-méthyle fournit un groupe méthyle, qui est libéré lors de la réaction avec l'homocystéine, ce qui donne la méthionine. Cette réaction nécessite de la cobalamine comme cofacteur. La création de 5-méthyl tétrahydrofolate est une réaction irréversible. Si B ₁₂ est absent, la réaction directe de l'homocystéine en méthionine ne se produit pas, les concentrations d'homocystéine augmentent et la reconstitution du tétrahydrofolate s'arrête. Parce que B ₁₂ et folate sont impliqués dans le métabolisme de l'homocystéine, l'hyperhomocystéinurie est un marqueur non spécifique de carence. L'acide méthylmalonique est utilisé comme test plus spécifique de la carence en vitamine B ₁₂ .

Système nerveux

Les premiers changements comprennent un état spongiforme du tissu neural, ainsi qu'un œdème des fibres et une déficience des tissus. La myéline se désintègre, ainsi que la fibre axiale. Dans les phases ultérieures, une sclérose fibrique des tissus nerveux se produit. Ces changements se produisent dans les parties dorsales de la moelle épinière et dans les faisceaux pyramidaux des cordons latéraux et sont appelés dégénérescence combinée subaiguë de la moelle épinière . Des modifications pathologiques peuvent également être observées dans les racines postérieures de la moelle et, dans une moindre mesure, dans les nerfs périphériques.

Dans le cerveau lui-même, les changements sont moins sévères : ils se produisent sous forme de petites sources de désintégration des fibres nerveuses et d'accumulation d' astrocytes , généralement situés sous-corticale, ainsi que d'hémorragies rondes avec un tore de cellules gliales.

L'IRM du cerveau peut montrer des anomalies de la substance blanche périventriculaire. L'IRM de la moelle épinière peut montrer une hyperintensité linéaire dans la partie postérieure du tractus cervical de la moelle épinière, avec une atteinte sélective des colonnes postérieures.

Diagnostic

Les taux sériques de B ₁₂ sont souvent faibles en cas de carence en vitamine B ₁₂ , mais s'il existe des signes cliniques qui entrent en conflit avec les taux normaux de vitamine B ₁₂ ; des investigations complémentaires sont justifiées. Le diagnostic est souvent suspecté en premier, car le diagnostic nécessite généralement plusieurs tests, notamment :

• Numération globulaire complète; une formule sanguine complète de routine montre une anémie avec un volume globulaire moyen (VCM) élevé
• Sérum vitamine B ₁₂ ; un niveau inférieur à la normale indique une carence
• Acide méthylmalonique et/ou homocystéine ; Si la vitamine Ble sérum ₁₂ est au niveau normal,acide méthylmalonique et / oudosage d'homocystéine est nécessaire. des niveaux plus élevés indiquent une déficience, les indicateurs sont généralement plus fiables
• Facteur intrinsèque et anticorps des cellules pariétales ; Le sang est testé pour les anticorps contre le facteur intrinsèque et les cellules pariétales de l'estomac

Dans certains cas, un frottis sanguin périphérique peut être utilisé; ce qui peut permettre de mettre en évidence des macrocytes et des leucocytes polymorphonucléaires hypersegmentés .

Certains chercheurs ont suggéré que les normes actuelles pour les niveaux de vitamine B ₁₂ sont trop faibles. une étude japonaise a montré que les limites normales devraient se situer entre ( 500-1300 pg/ml).

Si des lésions du système nerveux sont présentes et que les tests sanguins ne sont pas concluants, une ponction lombaire pour mesurer les niveaux de B- _{12 dans} le liquide céphalo-rachidien peut être effectuée. Lors d' une ponction ou d'une biopsie de la moelle osseuse , des mégaloblastes sont observés.

Le test de Schilling était une méthode radio-isotopique, aujourd'hui dépassée, pour rechercher une faible teneur en vitamine B ₁₂ .

Traitement

L'injection d'hydroxocobalamine est une solution liquide rouge clair.

Le B ₁₂ peut être complété par voie orale ou par injection et semble être tout aussi efficace chez les personnes ayant de faibles niveaux en raison d'une absorption déficiente de B ₁₂ . Lorsque de fortes doses sont administrées par voie orale, l' absorption de B ₁₂ ne repose pas sur la présence d'un facteur intrinsèque ou d'un iléon intact. Au lieu de cela, ces suppléments à fortes doses entraînent une absorption de 1 à 5 % dans tout l'intestin par diffusion passive. En général, 1 à 2 mg par jour sont nécessaires en tant que dose importante. Même l'anémie pernicieuse peut être traitée entièrement par voie orale.

Épidémiologie

La carence en vitamine B12 est courante et se produit dans le monde entier. Aux États-Unis et au Royaume-Uni, environ 6 pour cent de la population générale souffrent de déficience; chez les plus de soixante ans, environ 20 pour cent sont déficients. Dans les pays sous-développés, les taux sont encore plus élevés : à travers l'Amérique latine, 40 pour cent sont déficients ; dans certaines régions d'Afrique, 70 pour cent ; et dans certaines régions de l'Inde, 70 à 80 pour cent.

Selon l' Organisation mondiale de la santé (OMS), la carence en vitamine B12 peut être considérée comme un problème de santé publique mondial touchant des millions de personnes. Cependant, l'incidence et la prévalence de la carence en vitamine B12 dans le monde sont inconnues en raison du nombre limité de données basées sur la population disponibles (voir tableau ci-dessous).

Les pays développés tels que les États-Unis , l' Allemagne et le Royaume-Uni ont des concentrations moyennes de vitamine B12 relativement constantes. Les données de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) ont rapporté la prévalence des concentrations sériques de vitamine B12 dans la population des États-Unis entre 1999 et 2002. Des concentrations sériques de vitamine B12 < 148 pmol/L étaient présentes chez < 1 % des enfants et adolescentes. Chez les adultes âgés de 20 à 39 ans, les concentrations étaient inférieures à ce seuil chez ≤ 3 % des individus. Chez les personnes âgées (70 ans et plus), ≈ 6 % des personnes avaient une concentration en vitamine B12 inférieure au seuil.

De plus, ≈ 14-16 % des adultes et > 20 % des personnes âgées présentaient des signes de déplétion marginale en vitamine B12 (vitamine B12 sérique : 148-221 pmol/L). Au Royaume-Uni , une enquête nationale sur l'alimentation et la nutrition (NDNS) a été menée chez des adultes âgés de 19 à 64 ans en 2000-2001 et chez des personnes âgées (≥ 65 ans) en 1994-95. Six pour cent des hommes ( n = 632) et 10 % des femmes ( n = 667) avaient de faibles concentrations sériques de vitamine B12, définies comme < 150 pmol/L. Dans un sous-groupe de femmes en âge de procréer (19 à 49 ans), 11 % avaient de faibles concentrations sériques de B12 < 150 pmol/L ( n = 476). La prévalence de la carence en vitamine B12 a augmenté considérablement chez les personnes âgées, où 31% des personnes âgées avaient des niveaux de vitamine B12 inférieurs à 130 pmol/L. Dans l'enquête NDNS la plus récente menée entre 2008 et 2011, la vitamine B12 sérique a été mesurée chez 549 adultes. La concentration sérique moyenne de vitamine B12 chez les hommes (19-64 ans) était de 308 pmol/L, dont 0,9 % des hommes avaient de faibles concentrations sériques de B12 < 150 pmol/L. Chez les femmes âgées de 19 à 64 ans, la concentration sérique moyenne de vitamine B12 était légèrement inférieure à celle des hommes (298 pmol/L), avec 3,3% ayant de faibles concentrations de vitamine B12 < 150 pmol/L. En Allemagne, une enquête nationale a été menée en 1998 auprès de 1 266 femmes en âge de procréer. Environ 14,7 % de ces femmes avaient des concentrations sériques moyennes de vitamine B12 < 148 pmol/L.

Peu d'études ont rapporté le statut en vitamine B12 au niveau national dans les pays non occidentaux. Parmi ces études rapportées, la carence en vitamine B12 était prévalente chez les enfants d'âge scolaire au Venezuela (11,4%), les enfants âgés de 1 à 6 ans au Mexique (7,7%), les femmes en âge de procréer au Vietnam (11,7%), les femmes enceintes au Venezuela (61,34 %) et dans la population âgée (> 65 ans) en Nouvelle-Zélande (12 %). Actuellement, il n'y a pas d'enquêtes représentatives au niveau national pour les pays d'Afrique ou d'Asie du Sud. Cependant, les très rares enquêtes qui ont étudié la carence en vitamine B12 dans ces pays ont été basées sur des données au niveau local ou de district. Ces enquêtes ont rapporté une prévalence élevée de carence en vitamine B12 (< 150 pmol/L), chez 36% des enfants allaités et 9% des enfants non allaités ( n = 2482) à New Delhi et 47% des adultes ( n = 204) à Pune, Maharashtra, Inde. En outre, au Kenya, une enquête de district local à Embu ( n = 512) a révélé que 40 % des enfants d'âge scolaire au Kenya présentaient une carence en vitamine B12.

Tableau montrant la prévalence mondiale de la carence en vitamine B12 (sérum/plasma B12 < 148 ou 150 pmol/L)

Dérivé du tableau 2 disponible sur

Histoire

Entre 1849 et 1887, Thomas Addison a décrit un cas d' anémie pernicieuse , William Osler et William Gardner ont d'abord décrit un cas de neuropathie, Hayem a décrit de gros globules rouges dans le sang périphérique dans cet état, qu'il a appelé « globules sanguins géants » (maintenant appelés macrocytes ), Paul Ehrlich a identifié des mégaloblastes dans la moelle osseuse, et Ludwig Lichtheim a décrit un cas de myélopathie . Au cours des années 1920, George Whipple a découvert que l'ingestion de grandes quantités de foie semblait guérir le plus rapidement l'anémie due à la perte de sang chez les chiens, et a émis l'hypothèse que manger du foie pouvait traiter l'anémie pernicieuse. Edwin Cohn a préparé un extrait de foie qui était 50 à 100 fois plus puissant dans le traitement de l'anémie pernicieuse que les produits naturels du foie. William Castle a démontré que le suc gastrique contenait un "facteur intrinsèque" qui, combiné à l'ingestion de viande, entraînait l'absorption de la vitamine dans cette condition. En 1934, George Whipple a partagé le prix Nobel de physiologie ou médecine de 1934 avec William P. Murphy et George Minot pour la découverte d'un traitement efficace contre l'anémie pernicieuse à l'aide de concentré de foie, qui contiendra plus tard une grande quantité de vitamine B ₁₂ .

Société et culture

En 2020, un cas de carence en vitamine B _{12 a} fait la une des journaux lorsqu'il est apparu qu'un adolescent de Bristol , en Angleterre , était devenu aveugle (par atrophie des nerfs optiques) et avait souffert d'une anémie pernicieuse sévère après avoir suivi un régime alimentaire très restreint composé de pain blanc . chips de pommes de terre et frites avec pratiquement pas de viande. Le patient a indiqué qu'il mangeait ces types d'aliments parce qu'il n'aimait pas la texture des autres aliments et qu'il mangeait donc de manière obsessionnelle son régime alimentaire restreint. Dans ce cas, l'hypocobalaminemie s'accompagnait d'autres conséquences de la malnutrition, notamment une carence en zinc et en sélénium , une hypovitaminose D , une hypocuprémie et une densité osseuse réduite .

Autres animaux

Les ruminants , tels que les bovins et les moutons, absorbent le B ₁₂ synthétisé par leurs bactéries intestinales . Des quantités suffisantes de cobalt et de cuivre doivent être consommées pour que cette synthèse de B ₁₂ se produise.

Au début du 20e siècle, lors du développement de l'agriculture du plateau volcanique de l'île du Nord en Nouvelle-Zélande, le bétail souffrait de ce que l'on appelait le « mal de la brousse ». Il a été découvert en 1934 que les sols volcaniques manquaient des sels de cobalt essentiels à la synthèse de la vitamine B ₁₂ par leurs bactéries intestinales. La « maladie côtière » des moutons dans les dunes de sable côtières de l'Australie du Sud dans les années 1930 s'est avérée avoir pour origine des carences nutritionnelles en oligo-éléments, cobalt et cuivre. La carence en cobalt a été surmontée par le développement de « balles de cobalt », des pastilles denses d'oxyde de cobalt mélangées à de l'argile administrées par voie orale, qui étaient ensuite retenues dans le rumen de l'animal .

Les références

Lectures complémentaires