Voie de signalisation Wnt - Wnt signaling pathway

Les voies de signalisation Wnt sont un groupe de voies de transduction de signaux qui commencent par des protéines qui transmettent des signaux à une cellule par l' intermédiaire de récepteurs de surface cellulaire . Le nom Wnt est un portemanteau créé à partir des noms Wingless et Int-1. Les voies de signalisation Wnt utilisent soit la communication cellule-cellule à proximité ( paracrine ) soit la communication même cellule ( autocrine ). Ils sont hautement évolutifs conservés chez les animaux, ce qui signifie qu'ils sont similaires d'une espèce animale à l'autre, des mouches des fruits à l'homme.

Trois voies de signalisation Wnt ont été caractérisées : la voie canonique Wnt , la voie non canonique de polarité cellulaire planaire et la voie non canonique Wnt/calcium . Ces trois voies sont activées par la liaison d'une protéine Wnt- ligand à un Frizzled famille des récepteurs , qui transmet le signal biologique à la protéine Dishevelled intérieur de la cellule. La voie canonique Wnt conduit à la régulation de la transcription du gène , et on pense qu'elle est régulée négativement en partie par le gène SPATS1 . La voie de polarité cellulaire planaire non canonique régule le cytosquelette responsable de la forme de la cellule. La voie non canonique Wnt/calcium régule le calcium à l'intérieur de la cellule.

La signalisation Wnt a d'abord été identifiée pour son rôle dans la cancérogenèse , puis pour sa fonction dans le développement embryonnaire . Les processus embryonnaires qu'il contrôle comprennent la structuration de l' axe corporel , la spécification du destin cellulaire , la prolifération cellulaire et la migration cellulaire . Ces processus sont nécessaires à la formation adéquate de tissus importants, notamment les os, le cœur et les muscles. Son rôle dans le développement embryonnaire a été découvert lorsque des mutations génétiques dans les protéines de la voie Wnt ont produit des embryons anormaux de mouches des fruits . Des recherches ultérieures ont révélé que les gènes responsables de ces anomalies influençaient également le développement du cancer du sein chez la souris. La signalisation Wnt contrôle également la régénération tissulaire dans la moelle osseuse, la peau et l'intestin de l'adulte.

L'importance clinique de cette voie a été démontrée par des mutations qui conduisent à diverses maladies, notamment le cancer du sein et de la prostate , le glioblastome , le diabète de type II et d'autres. Ces dernières années, les chercheurs ont signalé la première utilisation réussie d'inhibiteurs de la voie Wnt dans des modèles murins de maladie.

Histoire et étymologie

La découverte de la signalisation Wnt a été influencée par la recherche sur les rétrovirus oncogènes (causant le cancer) . En 1982, Roel Nusse et Harold Varmus ont infecté des souris avec le virus de la tumeur mammaire de souris afin de muter des gènes de souris pour voir quels gènes mutés pourraient causer des tumeurs du sein. Ils ont identifié un nouveau proto-oncogène de souris qu'ils ont nommé int1 (intégration 1).

Int1 est hautement conservé chez plusieurs espèces, y compris les humains et la drosophile . Sa présence chez D. melanogaster a conduit les chercheurs à découvrir en 1987 que le gène int1 chez la drosophile était en fait le gène déjà connu et caractérisé de la drosophile connu sous le nom de Wingless (Wg). Les recherches précédentes de Christiane Nüsslein-Volhard et Eric Wieschaus (qui leur ont valu le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1995) avaient déjà établi la fonction de Wg en tant que gène de polarité segmentaire impliqué dans la formation de l'axe corporel au cours du développement embryonnaire , les chercheurs ont déterminé que l'int1 de mammifère découvert chez la souris est également impliqué dans le développement embryonnaire.

La poursuite des recherches a conduit à la découverte d'autres gènes liés à l'int1 ; cependant, parce que ces gènes n'ont pas été identifiés de la même manière que int1, la nomenclature des gènes int était inadéquate. Ainsi, la famille int/Wingless est devenue la famille Wnt et int1 est devenue Wnt1. Le nom Wnt est un mot - valise de int et Wg et signifie "site d'intégration lié à Wingless".

Protéines

Structure protéique cristalline de Wnt8 et domaine riche en cystéine de Frizzled 8

Wnt comprend une famille diversifiée de glycoprotéines de signalisation modifiées par les lipides sécrétées qui ont une longueur de 350 à 400 acides aminés . La modification lipidique de tous les Wnts est la palmitoléoylation d'un seul résidu sérine totalement conservé. La palmitoléoylation est nécessaire car elle est nécessaire pour que Wnt se lie à sa protéine porteuse Wntless (WLS) afin qu'elle puisse être transportée vers la membrane plasmique pour la sécrétion et elle permet à la protéine Wnt de se lier à son récepteur. Les protéines Frizzled Wnt subissent également une glycosylation , qui attache un glucides afin d'assurer une bonne sécrétion. Dans la signalisation Wnt, ces protéines agissent comme des ligands pour activer les différentes voies Wnt via les voies paracrines et autocrines.

Ces protéines sont hautement conservées d'une espèce à l'autre. Ils peuvent être trouvés chez la souris, l'homme, le Xénope , le poisson zèbre , la drosophile et bien d'autres.

Mécanisme

Figure 2. Wnt se lie (active) au récepteur. Axin est retiré du "complexe de destruction". β-Cat se déplace dans le noyau, se lie à un facteur de transcription sur l'ADN et active la transcription d'une protéine. "P" représente le phosphate .

Figure 1. Wnt ne se lie pas au récepteur. Axin, GSK et APC forment un "complexe de destruction" et β-Cat est détruit.

Fondation

La signalisation Wnt commence lorsqu'une protéine Wnt se lie au domaine N-terminal extracellulaire riche en cystéine d'un récepteur de la famille Frizzled (Fz). Ces récepteurs traversent la membrane plasmique sept fois et constituent une famille distincte de récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Cependant, pour faciliter la signalisation Wnt, des co-récepteurs peuvent être nécessaires parallèlement à l'interaction entre la protéine Wnt et le récepteur Fz. Les exemples incluent la protéine associée au récepteur des lipoprotéines ( LRP )-5/6, le récepteur tyrosine kinase (RTK) et ROR2 . Lors de l'activation du récepteur, un signal est envoyé à la phosphoprotéine Disheveled (Dsh), qui est située dans le cytoplasme . Ce signal est transmis via une interaction directe entre Fz et Dsh. Les protéines Dsh sont présentes dans tous les organismes et elles partagent toutes les domaines protéiques hautement conservés suivants : un domaine DIX amino-terminal, un domaine PDZ central et un domaine DEP carboxy-terminal . Ces différents domaines sont importants car après Dsh, le signal Wnt peut se ramifier en plusieurs voies et chaque voie interagit avec une combinaison différente des trois domaines.

Voies canoniques et non canoniques

Les trois voies de signalisation Wnt les mieux caractérisées sont la voie canonique Wnt, la voie non canonique de polarité cellulaire planaire et la voie non canonique Wnt/calcium. Comme leur nom l'indique, ces voies appartiennent à l'une des deux catégories suivantes : canoniques ou non canoniques. La différence entre les catégories est qu'une voie canonique implique la protéine β-caténine alors qu'une voie non canonique opère indépendamment de celle-ci.

Voie canonique Wnt

Voie canonique

La voie canonique Wnt (ou voie Wnt/β-caténine) est la voie Wnt qui provoque une accumulation de β-caténine dans le cytoplasme et sa translocation éventuelle dans le noyau pour agir comme un coactivateur transcriptionnel de facteurs de transcription appartenant au TCF/ Famille LEF . Sans Wnt, la -caténine ne s'accumulerait pas dans le cytoplasme puisqu'un complexe de destruction le dégraderait normalement. Ce complexe de destruction comprend les protéines suivantes : Axine , adénomatose polypose coli (APC), protéine phosphatase 2A (PP2A), glycogène synthase kinase 3 (GSK3) et caséine kinase 1 (CK1α). Il dégrade la β-caténine en la ciblant pour l' ubiquitination , qui l'envoie ensuite au protéasome pour être digéré. Cependant, dès que Wnt lie Fz et LRP5 / 6 , la fonction complexe de destruction est perturbée. Cela est dû au fait que Wnt provoque la translocation du régulateur Wnt négatif, l'Axine, et le complexe de destruction vers la membrane plasmique. La phosphorylation par d'autres protéines dans le complexe de destruction lie ensuite l'Axine à la queue cytoplasmique de LRP5/6. L'axine devient déphosphorylée et sa stabilité et ses niveaux diminuent. Dsh est alors activé par phosphorylation et ses domaines DIX et PDZ inhibent l'activité GSK3 du complexe de destruction. Cela permet à la -caténine de s'accumuler et de se localiser dans le noyau et d'induire ensuite une réponse cellulaire via la transduction génique aux côtés des facteurs de transcription TCF/LEF (facteur d'amélioration des cellules T/facteur d'amélioration lymphoïde). La -caténine recrute d'autres coactivateurs transcriptionnels, tels que BCL9 , Pygopus et Parafibromin/Hyrax. La complexité du complexe transcriptionnel assemblé par la -caténine commence à émerger grâce à de nouvelles études de protéomique à haut débit . Cependant, une théorie unifiée de la façon dont la ‐caténine pilote l'expression des gènes cibles fait toujours défaut, et des acteurs spécifiques aux tissus pourraient aider la ‐caténine à définir ses gènes cibles. Le extensivité de la β-caténine protéines qui interagissent complique notre compréhension: β-caténine peut être directement phosphorylée à Ser552 par Akt, ce qui provoque sa dissociation de contacts cellule-cellule et l' accumulation dans le cytosol, par la suite 14-3-3ζ Interagir avec les β-caténine (pSer552) et améliore sa translocation nucléaire. BCL9 et pygopus ont été signalés, en fait, de posséder plusieurs β-caténine fonctions -indépendante (donc, probablement, de signalisation Wnt indépendant).

Voie PCP non canonique

Voies non canoniques

La voie non canonique de la polarité cellulaire planaire (PCP) n'implique pas la β-caténine. Il n'utilise pas LRP-5/6 comme co-récepteur et on pense qu'il utilise NRH1 , Ryk , PTK7 ou ROR2 . La voie PCP est activée via la liaison de Wnt à Fz et à son co-récepteur. Le récepteur recrute alors Dsh , qui utilise ses domaines PDZ et DIX pour former un complexe avec l'activateur de morphogenèse 1 associé à Dishevelled ( DAAM1 ). Daam1 active ensuite la petite protéine G Rho via un facteur d' échange de guanine . Rho active la kinase associée à Rho (ROCK), qui est l'un des principaux régulateurs du cytosquelette . Dsh forme également un complexe avec rac1 et médie la liaison de la profiline à l' actine . Rac1 active JNK et peut également conduire à la polymérisation de l' actine . La liaison de la profiline à l'actine peut entraîner une restructuration du cytosquelette et une gastrulation .

Voie Wnt/calcium non canonique

La voie non canonique Wnt/calcium n'implique pas non plus la β-caténine. Son rôle est d'aider à réguler la libération de calcium du réticulum endoplasmique (RE) afin de contrôler les niveaux de calcium intracellulaire. Comme d'autres voies Wnt, lors de la liaison du ligand, le récepteur Fz activé interagit directement avec Dsh et active des domaines spécifiques de la protéine Dsh. Les domaines impliqués dans la signalisation Wnt/calcium sont les domaines PDZ et DEP. Cependant, contrairement à d'autres voies Wnt, le récepteur Fz s'interface directement avec une protéine G trimérique. Cette co-stimulation de la Dsh et de la protéine G peut conduire à l'activation de la PDE spécifique au PLC ou au cGMP . Si le PLC est activé, le composant de membrane plasmique PIP2 est clivé en DAG et IP3 . Lorsque IP3 lie son récepteur sur le RE, le calcium est libéré. Des concentrations accrues de calcium et de DAG peuvent activer Cdc42 par PKC . Cdc42 est un régulateur important de la structuration ventrale. L'augmentation du calcium active également la calcineurine et la CaMKII . CaMKII induit l'activation du facteur de transcription NFAT , qui régule l'adhésion cellulaire, la migration et la séparation des tissus. La calcineurine active les kinases TAK1 et NLK , qui peuvent interférer avec la signalisation TCF/β-caténine dans la voie canonique Wnt. Cependant, si la PDE est activée, la libération de calcium du RE est inhibée. La PDE médie cela par l'inhibition de la PKG, qui provoque par la suite l'inhibition de la libération de calcium.

Parcours Wnt intégré

La distinction binaire des voies de signalisation Wnt canoniques et non canoniques a fait l'objet d'un examen minutieux et une voie Wnt intégrée et convergente a été proposée. Certaines preuves de cela ont été trouvées pour un ligand Wnt (Wnt5A). La preuve d'une voie de signalisation convergente Wnt qui montre l'activation intégrée de la signalisation Wnt/Ca2+ et Wnt/β-caténine, pour plusieurs ligands Wnt, a été décrite dans des lignées cellulaires de mammifères.

D'autres voies

La signalisation Wnt régule également un certain nombre d'autres voies de signalisation qui n'ont pas été aussi largement élucidées. L'une de ces voies comprend l'interaction entre Wnt et GSK3. Au cours de la croissance cellulaire, Wnt peut inhiber GSK3 afin d'activer mTOR en l'absence de -caténine. Cependant, Wnt peut également servir de régulateur négatif de mTOR via l'activation du suppresseur de tumeur TSC2 , qui est régulé à la hausse via l'interaction Dsh et GSK3. Au cours de la myogenèse , Wnt utilise PA et CREB pour activer les gènes MyoD et Myf5 . Wnt agit également en conjonction avec Ryk et Src pour permettre la régulation de la répulsion des neurones pendant le guidage axonal . Wnt régule la gastrulation lorsque CK1 sert d'inhibiteur de Rap1-ATPase afin de moduler le cytosquelette pendant la gastrulation. Une régulation supplémentaire de la gastrulation est obtenue lorsque Wnt utilise ROR2 avec les voies CDC42 et JNK pour réguler l'expression de PAPC . Dsh peut également interagir avec aPKC, Pa3 , Par6 et LGl afin de contrôler la polarité cellulaire et le développement du cytosquelette des microtubules . Bien que ces voies se chevauchent avec des composants associés à la signalisation PCP et Wnt/Calcium, elles sont considérées comme des voies distinctes car elles produisent des réponses différentes.

Régulation

Afin d'assurer un bon fonctionnement, la signalisation Wnt est constamment régulée en plusieurs points le long de ses voies de signalisation. Par exemple, les protéines Wnt sont palmitoylées . La protéine porc-épic intervient dans ce processus, ce qui signifie qu'elle aide à réguler le moment où le ligand Wnt est sécrété en déterminant quand il est complètement formé. La sécrétion est en outre contrôlée avec des protéines telles que GPR177 (wntless) et l' uniformité est interrompue et des complexes tels que le complexe rétromère .

Lors de la sécrétion , le ligand peut être empêché d'atteindre son récepteur grâce à la liaison de protéines telles que les stabilisants Dally et le glypican 3 (GPC3), qui inhibent la diffusion. Dans les cellules cancéreuses, les chaînes de sulfate d'héparane et la protéine centrale de GPC3 sont impliquées dans la régulation de la liaison et de l'activation de Wnt pour la prolifération cellulaire. Wnt reconnaît une structure d'héparane sulfate sur GPC3, qui contient IdoA2S et GlcNS6S, et la 3-O-sulfatation dans GlcNS6S3S améliore la liaison de Wnt à l'héparane sulfate glypicane. Un domaine riche en cystéine au niveau du lobe N de GPC3 a été identifié pour former un sillon hydrophobe se liant à Wnt comprenant la phénylalanine-41 qui interagit avec Wnt. Le blocage du domaine de liaison Wnt à l'aide d'un nanocorps appelé HN3 peut inhiber l'activation de Wnt.

Au niveau du récepteur Fz, la liaison de protéines autres que Wnt peut s'opposer à la signalisation. Les antagonistes spécifiques incluent Dickkopf (Dkk), le facteur inhibiteur de Wnt 1 (WIF-1), les protéines sécrétées Frizzled-related (SFRP), Cerberus , Frzb , Wise , SOST et Naked cuticule . Ceux-ci constituent des inhibiteurs de la signalisation Wnt. Cependant, d'autres molécules agissent également comme activateurs. Norrin et R-Spondin2 activent la signalisation Wnt en l'absence de ligand Wnt.

Les interactions entre les voies de signalisation Wnt régulent également la signalisation Wnt. Comme mentionné précédemment, la voie Wnt/calcium peut inhiber le TCF/β-caténine, empêchant la signalisation canonique de la voie Wnt. La prostaglandine E2 est un activateur essentiel de la voie de signalisation canonique Wnt. L'interaction de PGE2 avec ses récepteurs E2/E4 stabilise la β-caténine par phosphorylation médiée par l'AMPc/PKA. La synthèse de PGE2 est nécessaire pour les processus de signalisation Wnt tels que la régénération tissulaire et le contrôle de la population de cellules souches chez le poisson zèbre et la souris. Curieusement, les régions non structurées de plusieurs protéines intrinsèquement désordonnées surdimensionnées jouent un rôle crucial dans la régulation de la signalisation Wnt.

Réponses cellulaires induites

Développement embryonnaire

La signalisation Wnt joue un rôle essentiel dans le développement embryonnaire. Il opère à la fois chez les vertébrés et les invertébrés , y compris les humains, les grenouilles, le poisson zèbre, C. elegans , la drosophile et autres. Il a été trouvé pour la première fois dans la polarité segmentaire de la drosophile, où il aide à établir les polarités antérieure et postérieure. Il est impliqué dans d'autres processus de développement . Comme le suggère sa fonction chez la drosophile , il joue un rôle clé dans la formation des axes corporels , en particulier la formation des axes antéropostérieur et dorsoventral . Il est impliqué dans l'induction de la différenciation cellulaire pour inciter à la formation d'organes importants tels que les poumons et les ovaires . Wnt assure en outre le développement de ces tissus grâce à une bonne régulation de la prolifération et de la migration cellulaire . Les fonctions de signalisation Wnt peuvent être divisées en structuration des axes, spécification du destin cellulaire, prolifération cellulaire et migration cellulaire.

Motif d'axe

Au début du développement de l'embryon, la formation des principaux axes corporels est une étape cruciale dans l'établissement du plan corporel global de l'organisme. Les axes comprennent l'axe antéropostérieur, l'axe dorsoventral et l'axe droite-gauche. La signalisation Wnt est impliquée dans la formation des axes antéropostérieur et dorsoventral (DV). L'activité de signalisation Wnt dans le développement antéro-postérieur peut être observée chez les mammifères, les poissons et les grenouilles. Chez les mammifères, la ligne primitive et d' autres tissus environnants produire les composés morphogéniques Wnt, BMPs , FGF , nodales et l' acide rétinoïque pour établir la région postérieure au cours de la fin de la gastrula . Ces protéines forment des gradients de concentration. Les zones de concentration la plus élevée établissent la région postérieure tandis que les zones de concentration la plus faible indiquent la région antérieure. Chez les poissons et les grenouilles, la -caténine produite par la signalisation canonique Wnt provoque la formation de centres organisateurs qui, avec les BMP, provoquent une formation postérieure. L'implication de Wnt dans la formation de l'axe DV peut être vue dans l'activité de formation de l' organisateur de Spemann , qui établit la région dorsale. La production de -caténine de signalisation canonique Wnt induit la formation de cet organisateur via l'activation des gènes twin et siamois. De même, dans la gastrulation aviaire, les cellules de la faucille de Koller expriment différents gènes marqueurs mésodermiques qui permettent le mouvement différentiel des cellules lors de la formation de la ligne primitive. La signalisation Wnt activée par les FGF est responsable de ce mouvement.

La signalisation Wnt est également impliquée dans la formation des axes de parties spécifiques du corps et de systèmes organiques plus tard dans le développement. Chez les vertébrés, les gradients de signalisation morphogénétique sonic hedgehog (Shh) et Wnt établissent l'axe dorsoventral du système nerveux central lors de la structuration axiale du tube neural . La signalisation Wnt élevée établit la région dorsale tandis que la signalisation Shh élevée indique la région ventrale. Wnt est impliqué dans la formation de la DV du système nerveux central par son implication dans le guidage axonal . Les protéines Wnt guident les axones de la moelle épinière dans une direction antéro-postérieure. Wnt est également impliqué dans la formation de l'axe DV des membres. Plus précisément, Wnt7a aide à produire la structuration dorsale du membre en développement.

Dans le modèle de développement des ondes de différenciation embryonnaire, Wnt joue un rôle essentiel dans le cadre d'un complexe de signalisation dans les cellules compétentes prêtes à se différencier. Wnt réagit à l'activité du cytosquelette, stabilisant le changement initial créé par une vague passagère de contraction ou d'expansion et signale simultanément le noyau grâce à l'utilisation de ses différentes voies de signalisation quant à la vague à laquelle la cellule individuelle a participé. L'activité Wnt amplifie ainsi signalisation mécanique qui se produit pendant le développement.

Spécification du destin cellulaire

La spécification du destin cellulaire ou la différenciation cellulaire est un processus dans lequel les cellules indifférenciées peuvent devenir un type cellulaire plus spécialisé. Signalisation Wnt induit la différenciation des cellules souches pluripotentes dans le mésoderme et l' endoderme cellules progénitrices . Ces cellules progénitrices se différencient davantage en types cellulaires tels que les lignées de muscles lisses endothéliaux, cardiaques et vasculaires. La signalisation Wnt induit la formation de sang à partir de cellules souches. Plus précisément, Wnt3 conduit à des cellules engagées dans le mésoderme avec un potentiel hématopoïétique . Wnt1 antagonise la différenciation neuronale et est un facteur majeur dans l'auto-renouvellement des cellules souches neurales. Cela permet la régénération des cellules du système nerveux, ce qui est une preuve supplémentaire d'un rôle dans la promotion de la prolifération des cellules souches neurales. La signalisation Wnt est impliquée dans la détermination des cellules germinales , la spécification du tissu intestinal , le développement du follicule pileux, le développement du tissu pulmonaire, la différenciation des cellules de la crête neurale du tronc , le développement du néphron, le développement des ovaires et la détermination du sexe . La signalisation Wnt antagonise également la formation cardiaque, et l'inhibition de Wnt s'est avérée être un inducteur critique du tissu cardiaque au cours du développement, et les inhibiteurs de Wnt à petite molécule sont couramment utilisés pour produire des cardiomyocytes à partir de cellules souches pluripotentes.

Proliferation cellulaire

Afin d'avoir la différenciation de masse des cellules nécessaire pour former les tissus cellulaires spécifiés de différents organismes, la prolifération et la croissance des cellules souches embryonnaires doivent avoir lieu. Ce processus est médié par la signalisation canonique Wnt, qui augmente la β-caténine nucléaire et cytoplasmique. Une augmentation de la β-caténine peut initier l'activation transcriptionnelle de protéines telles que la cycline D1 et c-myc , qui contrôlent la transition de phase G1 à S dans le cycle cellulaire . L'entrée dans la phase S provoque la réplication de l'ADN et finalement la mitose , qui sont responsables de la prolifération cellulaire. Cette augmentation de la prolifération est directement associée à la différenciation cellulaire car, à mesure que les cellules souches prolifèrent, elles se différencient également. Cela permet la croissance globale et le développement de systèmes tissulaires spécifiques au cours du développement embryonnaire. Ceci est apparent dans des systèmes tels que le système circulatoire où Wnt3a conduit à la prolifération et à l'expansion des cellules souches hématopoïétiques nécessaires à la formation des globules rouges.

La biochimie des cellules souches cancéreuses est subtilement différente de celle des autres cellules tumorales. Ces cellules soi-disant dépendantes de Wnt se détournent et dépendent d'une stimulation constante de la voie Wnt pour favoriser leur croissance, leur survie et leur migration incontrôlées. Dans le cancer , la signalisation Wnt peut devenir indépendante des stimuli réguliers, par le biais de mutations dans les oncogènes en aval et les gènes suppresseurs de tumeurs qui deviennent activés de manière permanente même si le récepteur normal n'a pas reçu de signal. La β-caténine se lie à des facteurs de transcription tels que la protéine TCF4 et, en combinaison, les molécules activent les gènes nécessaires. LF3 inhibe fortement cette liaison in vitro, dans les lignées cellulaires et réduit la croissance tumorale dans les modèles murins. Il a empêché la réplication et réduit leur capacité à migrer, le tout sans affecter les cellules saines. Aucune cellule souche cancéreuse n'est restée après le traitement. La découverte est le fruit d'une « conception rationnelle de médicaments », impliquant les technologies AlphaScreens et ELISA.

Migration cellulaire

Schéma illustrant la transition épithéliale-mésenchymateuse

La migration cellulaire au cours du développement embryonnaire permet l'établissement d'axes corporels, la formation de tissus, l'induction des membres et plusieurs autres processus. La signalisation Wnt aide à arbitrer ce processus, en particulier pendant l'extension convergente. La signalisation de la voie Wnt PCP et de la voie canonique Wnt est requise pour une extension convergente appropriée pendant la gastrulation. L'extension convergente est en outre régulée par la voie Wnt/calcium, qui bloque l'extension convergente lorsqu'elle est activée. La signalisation Wnt induit également la migration cellulaire dans les derniers stades de développement grâce au contrôle du comportement de migration des neuroblastes , des cellules de la crête neurale , des myocytes et des cellules trachéales.

La signalisation Wnt est impliquée dans un autre processus de migration clé connu sous le nom de transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT). Ce processus permet aux cellules épithéliales de se transformer en cellules mésenchymateuses afin qu'elles ne soient plus maintenues en place au niveau de la laminine . Il implique une régulation négative de la cadhérine afin que les cellules puissent se détacher de la laminine et migrer. La signalisation Wnt est un inducteur de l'EMT, en particulier dans le développement mammaire.

Sensibilité à l'insuline

Schéma illustrant l'interaction entre les voies de signalisation Wnt et de l'insuline

L'insuline est une hormone peptidique impliquée dans l' homéostasie du glucose au sein de certains organismes. Plus précisément, cela conduit à une régulation à la hausse des transporteurs de glucose dans la membrane cellulaire afin d'augmenter l'absorption de glucose dans la circulation sanguine . Ce processus est partiellement médié par l'activation de la signalisation Wnt/β-caténine, qui peut augmenter la sensibilité à l'insuline d'une cellule. En particulier, Wnt10b est une protéine Wnt qui augmente cette sensibilité dans les cellules musculaires squelettiques.

Implications cliniques

Cancer

Depuis sa découverte initiale, la signalisation Wnt a été associée au cancer . Lorsque Wnt1 a été découvert, il a d'abord été identifié comme un proto- oncogène dans un modèle murin de cancer du sein. Le fait que Wnt1 soit un homologue de Wg montre qu'il est impliqué dans le développement embryonnaire, qui nécessite souvent une division cellulaire et une migration rapides. Une mauvaise régulation de ces processus peut conduire au développement de tumeurs via une prolifération cellulaire excessive.

L'activité de la voie canonique Wnt est impliquée dans le développement de tumeurs mammaires bénignes et malignes . Le rôle de la voie Wnt dans la chimiorésistance tumorale a également été bien documenté, ainsi que son rôle dans le maintien d'une sous-population distincte de cellules initiatrices de cancer. Sa présence est révélée par des niveaux élevés de -caténine dans le noyau et/ou le cytoplasme, qui peuvent être détectés par coloration immunohistochimique et Western blot . L'expression accrue de la β-caténine est corrélée à un mauvais pronostic chez les patientes atteintes d'un cancer du sein. Cette accumulation peut être due à des facteurs tels que des mutations de la -caténine, des déficiences du complexe de destruction de la -caténine, le plus souvent par des mutations dans des régions structurellement désordonnées de l' APC , une surexpression des ligands Wnt, une perte d'inhibiteurs et/ou une diminution de l'activité des régulateurs. voies (comme la voie Wnt/calcium). Les tumeurs du sein peuvent métastaser en raison de l'implication de Wnt dans l'EMT. La recherche sur les métastases du cancer du sein de type basal dans les poumons a montré que la répression de la signalisation Wnt/β-caténine peut empêcher l'EMT, qui peut inhiber les métastases.

La signalisation Wnt a été impliquée dans le développement d'autres cancers. Les changements dans l' expression de CTNNB1 , qui est le gène qui code pour la -caténine, peuvent être mesurés dans les cancers du sein, colorectal , mélanome , prostate , poumon et autres. Une expression accrue des protéines-ligands Wnt telles que Wnt1, Wnt2 et Wnt7A a été observée dans le développement du glioblastome , du cancer de l'œsophage et du cancer de l'ovaire respectivement. D'autres protéines qui causent plusieurs types de cancer en l'absence de fonctionnement correct comprennent ROR1, ROR2, SFRP4 , Wnt5A, WIF1 et celles de la famille TCF/LEF.

Le lien entre PGE2 et Wnt suggère qu'une augmentation chronique de PGE2 liée à l'inflammation peut conduire à l'activation de la voie Wnt dans différents tissus, entraînant une carcinogenèse .

Diabète de type II

Le diabète sucré de type 2 est une maladie courante qui entraîne une diminution de la sécrétion d'insuline et une augmentation de la résistance à l' insuline dans la périphérie. Il en résulte une augmentation de la glycémie, ou une hyperglycémie , qui peut être fatale si elle n'est pas traitée. La signalisation Wnt étant impliquée dans la sensibilité à l'insuline, un dysfonctionnement de sa voie pourrait être impliqué. La surexpression de Wnt5b, par exemple, peut augmenter la susceptibilité en raison de son rôle dans l' adipogenèse , car l' obésité et le diabète de type II ont une comorbidité élevée . La signalisation Wnt est un puissant activateur de la biogenèse mitochondriale . Cela conduit à une production accrue d' espèces réactives de l'oxygène (ROS) connues pour causer des dommages à l'ADN et aux cellules. Ces dommages induits par les ROS sont importants car ils peuvent provoquer une insulinorésistance hépatique aiguë ou une insulinorésistance induite par une blessure. Des mutations dans les facteurs de transcription associés à la signalisation Wnt, tels que TCF7L2 , sont liées à une susceptibilité accrue.

Voir également

• AXIN1
• GSK-3
• Gestion de la chute des cheveux
• Élément de localisation sans ailes 3 (WLE3)
• WNT1-inducible-signaling path protein 1 (WISP1)
• Protéine 2 de la voie de signalisation inductible par WNT1 (WISP2)
• Protéine 3 de la voie de signalisation inductible par WNT1 (WISP3)

Les références

Lectures complémentaires

Liens externes

• Wnt+Proteins à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis