5-Hydroxyméthylcytosine - 5-Hydroxymethylcytosine
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| Noms | |
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Nom IUPAC préféré
4-Amino-5-(hydroxyméthyl)pyrimidine-2(1 H )-one |
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Modèle 3D ( JSmol )
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| ChEBI | |
| ChemSpider | |
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CID PubChem
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| UNII | |
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Tableau de bord CompTox ( EPA )
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| Propriétés | |
| C 5 H 7 N 3 O 2 | |
| Masse molaire | 141,13 g/mol |
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Sauf indication contraire, les données sont données pour les matériaux dans leur état standard (à 25 °C [77 °F], 100 kPa). |
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 vérifier ( qu'est-ce que c'est ?)
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| Références de l'infobox | |
La 5-hydroxyméthylcytosine (5hmC) est une base azotée pyrimidique de l' ADN dérivée de la cytosine . Il est potentiellement important en épigénétique , car le groupe hydroxyméthyle sur la cytosine peut éventuellement activer et désactiver un gène. Il a été observé pour la première fois dans les bactériophages en 1952. Cependant, en 2009, il s'est avéré abondant dans les cerveaux humains et murins , ainsi que dans les cellules souches embryonnaires . Chez les mammifères, il peut être généré par oxydation de la 5-méthylcytosine , une réaction médiée par les enzymes TET . Sa formule moléculaire est C 5 H 7 N 3 O 2 .
Localisation
Chaque cellule de mammifère semble contenir de la 5-hydroxyméthylcytosine, mais les niveaux varient considérablement selon le type de cellule. Les niveaux les plus élevés se trouvent dans les cellules neuronales du système nerveux central . La quantité d'hydroxyméthylcytosine augmente avec l'âge, comme le montre l' hippocampe et le cervelet de souris .
Une fonction
La fonction exacte de cette base azotée n'est pas encore complètement élucidée, mais on pense qu'elle peut réguler l' expression des gènes ou provoquer la déméthylation de l'ADN . Cette hypothèse est étayée par le fait que l'ADN artificiel contenant des 5-hydroxyméthylcytosines (5hmC) peut être converti en cytosines non modifiées une fois introduits dans des cellules de mammifères. De plus, le 5hmC est hautement enrichi en cellules germinales primordiales , où il joue apparemment un rôle dans la déméthylation globale de l'ADN. De plus, la 5-formylcytosine, un produit d'oxydation de la 5-hydroxyméthylcytosine et intermédiaire possible d'une voie de déméthylation oxydative, a été détectée dans l'ADN de cellules souches embryonnaires, bien qu'aucune quantité significative de ces intermédiaires de déméthylation putatifs n'ait pu être détectée dans les tissus de souris. La 5-hydroxyméthylcytosine peut être particulièrement importante dans le système nerveux central , car elle y est présente à des niveaux très élevés. La réduction des niveaux de 5-hydroxyméthylcytosine a été associée à une altération de l'auto-renouvellement dans les cellules souches embryonnaires. La 5-hydroxyméthylcytosine est également associée à des nucléosomes labiles et instables qui sont fréquemment repositionnés lors de la différenciation cellulaire.
L'accumulation de 5-hydroxyméthylcytosine (5hmC) dans les neurones post-mitotiques est associée à une « déméthylation fonctionnelle » qui facilite la transcription et l'expression des gènes . Le terme « déméthylation », tel qu'il est appliqué aux neurones, fait généralement référence au remplacement de la 5-méthylcytosine (5mC) par la cytosine dans l' ADN qui peut se produire par une série de réactions impliquant une enzyme TET ainsi que des enzymes de la voie de réparation par excision de base d' ADN (voir Epigénétique dans l'apprentissage et la mémoire ). La « déméthylation » de 5mC dans l'ADN entraîne le plus souvent la promotion de l'expression de gènes ayant des activités neuronales. La "déméthylation fonctionnelle" fait référence au remplacement de 5mC par 5hmC, généralement une réaction à médiation TET en une seule étape, qui facilite également l'expression des gènes, un effet similaire à celui de la "déméthylation".
Bactéries et phages
Les phages ont probablement évolué pour utiliser 5hmC pour éviter la reconnaissance par la plupart des enzymes de restriction dans les bactéries. Le phage T4 utilise 5hmC exclusivement pendant la réplication, ajoutant une glycosylation au groupe hydroxyle pour compliquer davantage la fraction. Certaines bactéries ont à leur tour développé des enzymes de restriction spécifiques pour les sites contenant 5hmC. Un exemple marquant est PvuRts1I, identifié à l'origine en 1994.
5hmC dans T4 est produit par la protéine du génome 42, la désoxycytidylate 5-hydroxyméthyltransférase ( P08773 ; EC 2.1.2.8 ). Les réactions de glycosylation sont appelées EC 2.4.1.26 , EC 2.4.1.27 et EC 2.4.1.28 .
Histoire
La 5-hydroxyméthylcytosine a été observée par Skirmantas Kriaucionis, un associé du laboratoire Heintz, qui recherchait des niveaux de 5-méthylcytosine dans deux types de neurones différents. Il a plutôt découvert une quantité importante d'une substance inconnue et, après avoir effectué plusieurs tests, l'a identifiée comme étant la 5-hydroxyméthylcytosine.
Le laboratoire de L. Aravind a utilisé des outils bioinformatiques pour prédire que la famille d'enzymes Tet oxyderait probablement la 5-méthylcytosine en 5-hydroxyméthylcytosine. Cela a été démontré in vitro et dans des cellules vivantes humaines et de souris par des scientifiques travaillant dans les laboratoires d'Anjana Rao et de David R. Liu .
La 5-hydroxyméthylcytosine a été initialement observée chez les mammifères en 1972 par R. Yura, mais cette découverte initiale est douteuse. Yura a trouvé la 5-hmC présente à des niveaux extrêmement élevés dans le cerveau et le foie du rat, supplantant complètement la 5-méthylcytosine. Cela contredit toutes les recherches menées sur la composition de l'ADN des mammifères menées avant et depuis, y compris les articles Heintz et Rao, et un autre groupe n'a pas pu reproduire le résultat de Yura.
Avec la découverte de la 5-hydroxyméthylcytosine, certaines inquiétudes ont été soulevées concernant les études de méthylation de l'ADN utilisant la technique de séquençage au bisulfite. Il a été démontré que la 5-hydroxyméthylcytosine se comporte comme son précurseur, la 5-méthylcytosine, dans des expériences de conversion au bisulfite . Par conséquent, les données de séquençage du bisulfite devront peut-être être revues pour vérifier si la base modifiée détectée est la 5-méthylcytosine ou la 5-hydroxyméthylcytosine. En 2012, le laboratoire de Chuan He a découvert une méthode pour résoudre les problèmes de la 5-hydroxyméthylcytosine détectée sous forme de 5-méthylcytosine dans des expériences de conversion de bisulfite normales en utilisant les propriétés oxydantes de la famille Tet d'enzymes, cette méthode a été appelée TAB-seq .
En juin 2020, Oxford Nanopore a ajouté un modèle de détection d'hydroxyméthyl cytosine à son appel de base de recherche, rerio, permettant de rappeler les anciennes données de niveau de signal de toutes les analyses de nanopores R9 + pour identifier 5hmC.