ABCA1 - ABCA1
Le transporteur de cassette de liaison à l'ATP ABCA1 (membre 1 de la sous-famille des transporteurs humains ABCA), également connu sous le nom de protéine régulatrice d'efflux de cholestérol (CERP) est une protéine qui chez l'homme est codée par le gène ABCA1 . Ce transporteur est un régulateur majeur de l' homéostasie cellulaire du cholestérol et des phospholipides .
Maladie de Tanger
Il a été découvert qu'une mutation de la protéine ABCA1 est responsable de la maladie de Tanger par plusieurs groupes en 1998. Le groupe de Gerd Schmitz en Allemagne et le groupe de Michael Hayden en Colombie-Britannique utilisaient des techniques génétiques standard et de l'ADN des généalogies familiales pour localiser la mutation. Le groupe de Richard Lawn chez CV Therapeutics à Palo Alto, en Californie, a utilisé des puces à ADNc, qui étaient relativement nouvelles à l'époque, pour évaluer les profils d'expression génique à partir de lignées cellulaires créées à partir d'individus normaux et affectés. Ils ont montré que des lignées cellulaires de patients atteints de la maladie de Tanger présentaient une régulation différentielle du gène ABCA1. Un séquençage ultérieur du gène a identifié les mutations. Ce groupe a reçu un prix de l'American Heart Association pour sa découverte. La maladie de Tanger a été identifiée chez près de 100 patients dans le monde, et les patients présentent un large éventail de phénotypes biochimiques et cliniques, car plus de 100 mutations différentes ont été identifiées dans ABCA1 entraînant la maladie.
Fonction
La protéine associée à la membrane codée par ce gène est un membre de la superfamille des transporteurs de cassette de liaison à l'ATP (ABC) . Les protéines ABC transportent diverses molécules à travers les membranes extracellulaires et intracellulaires. Les gènes ABC sont divisés en sept sous-familles distinctes (ABCA, MDR / TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Cette protéine fait partie de la sous-famille ABCA. Les membres de la sous-famille ABCA constituent la seule grande sous-famille ABC trouvée exclusivement chez les eucaryotes multicellulaires. Avec le cholestérol comme substrat, cette protéine fonctionne comme une pompe d' efflux de cholestérol dans la voie d'élimination des lipides cellulaires.
Bien que la structure 3D complète d'ABCA1 reste relativement inconnue, il y a eu une certaine détermination de l'extrémité c. L'extrémité c-terminale ABCA1 contient un domaine PDZ , responsable de la médiation des interactions protéine-protéine, ainsi qu'un motif VFVNFA essentiel pour l'activité d'efflux lipidique.
Rôle physiologique
ABCA1 médie l'efflux du cholestérol et des phospholipides vers les apolipoprotéines pauvres en lipides (apoA1 et apoE) ( transport inverse du cholestérol ), qui forment alors des lipoprotéines de haute densité naissantes (HDL). Il intervient également dans le transport des lipides entre Golgi et la membrane cellulaire . Puisque cette protéine est nécessaire dans tout le corps, elle est exprimée de manière ubiquitaire sous forme de protéine de 220 kDa . Il est présent en plus grande quantité dans les tissus qui naviguent ou sont impliqués dans le renouvellement des lipides tels que le foie, l'intestin grêle et les tissus adipeux.
Les facteurs qui agissent sur l'expression du transporteur ABCA1 ou sur sa modification post-traductionnelle sont également des molécules impliquées dans sa fonction ultérieure comme les acides gras , le cholestérol ainsi que les cytokines et l' AMPc . L'adiponectine induit le transport inverse du cholestérol par une voie dépendante d'ABCA1. D'autres métabolites endogènes plus vaguement liés aux fonctions ABCA1 sont également rapportés pour influencer l'expression de ce transporteur, y compris le glucose et la bilirubine .
Les interactions entre les membres de la famille de l' apolipoprotéine et ABCA1 activer les voies de signalisation multiples, y compris la JAK-STAT , PKA et PKC voies
Il a été rapporté que la surexpression d'ABCA1 induit une résistance à la curcumine antioxydante diarylheptanoïde anti-inflammatoire . La régulation à la baisse d'ABCA1 dans les macrophages sénescents perturbe la capacité de la cellule à éliminer le cholestérol de son cytoplasme, conduisant les cellules à favoriser l' athérogenèse pathologique (épaississement / durcissement des vaisseaux sanguins) qui "joue un rôle central dans les maladies courantes associées à l'âge telles que l'athérosclérose, le cancer et dégénérescence maculaire «Des modèles murins Knockout de DMLA traités avec des agonistes qui augmentent ABCA1 dans la perte de fonction et le gain de la fonction expériences ont démontré le rôle protecteur de l'élévation ABCA1 dans la régulation de l' angiogenèse dans les maladies oculaires. Des données humaines provenant de patients et de témoins ont été utilisées pour démontrer la traduction des résultats de souris dans la maladie humaine.
Signification clinique
Des mutations de ce gène ont été associées à la maladie de Tanger et à un déficit familial en lipoprotéines de haute densité . ABCA1 s'est avéré être réduit dans la maladie de Tanger qui présente des déficiences physiologiques en HDL. L'expression du gène ABCA1 des leucocytes est régulée à la hausse chez les femmes ménopausées recevant une hormonothérapie substitutive (HRP) .
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Les interactions
ABCA1 interagit avec:
Voir également
Références
Lectures complémentaires
- Tam SP, Mok L, Chimini G, Vasa M, Deeley RG (septembre 2006). "ABCA1 médie l'absorption de haute affinité de 25-hydroxycholestérol par les vésicules membranaires et l'efflux rapide d'oxystérol par les cellules intactes". Journal américain de physiologie. Physiologie cellulaire . 291 (3): C490-502. doi : 10.1152 / ajpcell.00055.2006 . PMID 16611739 .
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Liens externes
- Localisation du gène humain ABCA1 dans l' UCSC Genome Browser .
- Détails du gène humain ABCA1 dans le navigateur de génomes UCSC .