Apolipoprotéine E - Apolipoprotein E
L'apolipoprotéine E ( APOE ) est une protéine impliquée dans le métabolisme des graisses dans le corps des mammifères. Un sous-type est impliqué dans la maladie d'Alzheimer et les maladies cardiovasculaires .
L'APOE appartient à une famille de protéines liant les graisses appelées apolipoprotéines . Dans la circulation, il fait partie de plusieurs classes de particules de lipoprotéines, notamment les restes de chylomicrons , les VLDL , les IDL et certains HDL . L'APOE interagit de manière significative avec le récepteur des lipoprotéines de basse densité (LDLR) , qui est essentiel pour le traitement normal ( catabolisme ) des lipoprotéines riches en triglycérides . Dans les tissus périphériques, l'APOE est principalement produite par le foie et les macrophages et intervient dans le métabolisme du cholestérol . Dans le système nerveux central , l'APOE est principalement produite par les astrocytes et transporte le cholestérol vers les neurones via les récepteurs APOE, qui sont des membres de la famille des gènes des récepteurs des lipoprotéines de basse densité . L'APOE est le principal transporteur de cholestérol dans le cerveau. L'APOE est nécessaire au transport du cholestérol des astrocytes aux neurones. APOE est considéré comme un inhibiteur de point de contrôle de la voie classique du complément par formation de complexe avec C1q activé .
Évolution
Les apolipoprotéines ne sont pas propres aux mammifères. De nombreux vertébrés terrestres et marins en ont des versions. Des protéines de fonction similaire ont été trouvées dans les choanoflagellés, ce qui suggère qu'il s'agit d'une très ancienne classe de protéines antérieures à l'aube de tous les animaux vivants. On pense que l' APOE est apparue via des duplications de gènes d'APOC-I avant la scission poisson-mammifère il y a 400 millions d'années.
Les trois principaux allèles humains ( E4 , E3 , E2 ) sont apparus après la séparation primate-humain il y a environ 7,5 millions d'années. Ces allèles sont le sous-produit de mutations non synonymes qui ont conduit à des changements de fonctionnalité. Le premier allèle à émerger était E4. Après la séparation primate-humain, il y a eu quatre changements d'acides aminés dans la lignée humaine, dont trois n'ont eu aucun effet sur la fonction des protéines (V174L, A18T, A135V). La quatrième substitution a échangé une thréonine contre une arginine altérant la fonctionnalité de la protéine. Cette substitution s'est produite quelque part dans l'écart de 6 millions d'années entre la séparation primate-humain et la séparation Denisovan-humain, puisque exactement les mêmes substitutions ont été trouvées dans Denisovan APOE .
Il y a environ 220 000 ans, une substitution de l'arginine à la cystéine a eu lieu à l'acide aminé 112 (Arg112Cys) du gène APOE4 , et cela a abouti à l' allèle E3 . Enfin, il y a 80 000 ans, une autre substitution de l'arginine en cystéine à l'acide aminé 158 (Arg158Cys) du gène APOE3 a créé l' allèle E2 .
Structure
Gène
Le gène APOE est mappé sur le chromosome 19 dans un cluster avec l' apolipoprotéine C1 (APOC1) et l' apolipoprotéine C2 (APOC2). Le gène APOE se compose de quatre exons et de trois introns , totalisant 3597 paires de bases . APOE est transcriptionnellement activé par le récepteur X du foie (un important régulateur de l' homéostasie du cholestérol , des acides gras et du glucose ) et le récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes γ, des récepteurs nucléaires qui forment des hétérodimères avec les récepteurs X des rétinoïdes . Dans les cellules mélanocytaires, l'expression du gène APOE peut être régulée par MITF .
Protéine
L'APOE a une longueur de 299 acides aminés et contient de multiples hélices amphipathiques . Selon des études de cristallographie, une région charnière relie les régions N- et C-terminales de la protéine. La région N-terminale (résidus 1-167) forme un faisceau à quatre hélices anti-parallèles de sorte que les côtés non polaires font face à l'intérieur de la protéine. Pendant ce temps, le domaine C-terminal (résidus 206-299) contient trois hélices qui forment une grande surface hydrophobe exposée et interagissent avec celles du domaine du faisceau d'hélices N-terminal par des liaisons hydrogène et des ponts salins. La région C-terminale contient également un site de liaison au récepteur des lipoprotéines de faible densité (LDLR).
Polymorphismes
| SNP : Apolipoprotéine E | |
|---|---|
| Gène | ApoE |
| Chromosome | 19 |
| Bases de données externes | |
| Ensemble | Humain SNPView |
| dbSNP | 429358 |
| HapMap | 429358 |
| SNPedia | 429358 |
APOE est polymorphe , avec trois allèles principaux (epsilon 2, epsilon 3 et epsilon 4) : APOE-ε2 (cys112, cys158), APOE-ε3 (cys112, arg158) et APOE-ε4 (arg112, arg158). Bien que ces formes alléliques diffèrent les unes des autres par seulement un ou deux acides aminés aux positions 112 et 158, ces différences modifient la structure et la fonction de l'APOE.
| Polymorphisme | Fréquence mondiale des allèles | Pertinence de la maladie |
|---|---|---|
| ε2 (rs7412-T, rs429358-T) | 8,4% | Cette variante de l'apoprotéine se lie mal aux récepteurs de surface cellulaire tandis que E3 et E4 se lient bien. E2 est associé à la fois à une augmentation et à une diminution du risque d' athérosclérose . Les personnes ayant une combinaison E2 / E2 peuvent effacer les graisses alimentaires lentement et courir un risque accru pour le début de la maladie vasculaire et la maladie génétique de type III hyperlipoprotéinémie -94,4% des personnes atteintes de cette maladie sont E2 / E2 mais seulement ~ 2% de E2 / E2 développer il, donc d'autres facteurs environnementaux et génétiques sont susceptibles d'être impliqués (tels que le cholestérol dans l'alimentation et l'âge). L'E2 a également été impliquée dans la maladie de Parkinson , mais ce résultat n'a pas été reproduit dans une étude d'association de population plus large. |
| ε3 (rs7412-C, rs429358-T) | 77,9% | Ce variant est considéré comme le génotype APOE « neutre » . |
| ε4 (rs7412-C, rs429358-C) | 13,7% |
E4 a été impliqué dans l' athérosclérose , la maladie d'Alzheimer , la fonction cognitive altérée , la réduction du volume de l' hippocampe , le VIH , une progression plus rapide de la maladie dans la sclérose en plaques , une issue défavorable après un traumatisme crânien , une maladie cérébrovasculaire ischémique , l'apnée du sommeil , un raccourcissement accéléré des télomères , une croissance réduite des neurites et COVID-19 . Cependant, E4 a également été associé à un statut amélioré en vitamine D et en calcium , une fécondité plus élevée , une protection contre les infections et la malnutrition de la petite enfance , et une diminution de la mortalité fœtale , périnatale et infantile . |
Il reste beaucoup à apprendre sur les isoformes de l'APOE, y compris l'interaction d'autres gènes protecteurs. En effet, l'isoforme de l'apolipoprotéine ε4 est plus protectrice contre le déclin cognitif que d'autres isoformes dans certains cas. La prudence est donc de mise avant de faire des déclarations déterminantes sur l'influence des polymorphismes de l'APOE sur la cognition, le développement de la maladie d'Alzheimer, les maladies cardiovasculaires, le raccourcissement des télomères, etc. les études citées qui prétendent que ces résultats indésirables proviennent d'études uniques qui n'ont pas été reproduites et la recherche est basée sur des hypothèses non vérifiées concernant cette isoforme. À partir de 2007, il n'y avait aucune preuve que les polymorphismes APOE influencent la cognition dans les groupes d'âge plus jeunes (autre qu'une possible augmentation de la capacité de mémoire épisodique et de l'efficacité neuronale dans les groupes d'âge APOE4 plus jeunes), ni que l'isoforme APOE4 expose les individus à un risque accru de toute maladie infectieuse.
Fonction
L'APOE transporte les lipides , les vitamines liposolubles et le cholestérol dans le système lymphatique, puis dans le sang. Il est synthétisé principalement dans le foie , mais a également été trouvé dans d'autres tissus tels que le cerveau , les reins et la rate . Dans le système nerveux, les types de cellules non neuronales, notamment l' astroglie et la microglie , sont les principaux producteurs d'APOE, tandis que les neurones expriment préférentiellement les récepteurs de l'APOE. Il existe sept récepteurs mammifères actuellement identifiés pour APOE qui appartiennent à la famille LDLR conservée au cours de l'évolution.
L' APOE a été initialement reconnue pour son importance dans le métabolisme des lipoprotéines et les maladies cardiovasculaires . Les défauts de l'APOE entraînent une dysbêtalipoprotéinémie familiale alias hyperlipoprotéinémie de type III (HLP III), dans laquelle l'augmentation du cholestérol et des triglycérides plasmatiques est la conséquence d'une altération de la clairance des chylomicrons , des VLDL et des LDL . Plus récemment, il a été étudié pour son rôle dans plusieurs processus biologiques non directement liés au transport des lipoprotéines, notamment la maladie d'Alzheimer (MA), l' immunorégulation et la cognition . Bien que les mécanismes exacts restent à élucider, l'isoforme 4 de l'APOE, codée par un allèle APOE, a été associée à une augmentation des niveaux d'ions calcium et à l'apoptose suite à une blessure mécanique.
Dans le domaine de la régulation immunitaire, un nombre croissant d'études soulignent l'interaction de l'APOE avec de nombreux processus immunologiques, notamment la suppression de la prolifération des cellules T , la régulation du fonctionnement des macrophages , la facilitation de la présentation des antigènes lipidiques (par CD1 ) aux cellules T tueuses naturelles ainsi que la modulation de l' inflammation. et l' oxydation . L'APOE est produit par les macrophages et il a été démontré que la sécrétion d'APOE est limitée aux monocytes classiques dans les PBMC, et la sécrétion d'APOE par les monocytes est régulée à la baisse par les cytokines inflammatoires et régulée à la hausse par le TGF-bêta.
Signification clinique
La maladie d'Alzheimer
En 2012, la variante E4 était le plus grand facteur de risque génétique connu de la maladie d'Alzheimer (MA) sporadique à début tardif dans divers groupes ethniques. Cependant, la variante E4 n'est pas en corrélation avec le risque dans chaque population. Les Nigérians ont la fréquence observée la plus élevée de l' allèle APOE4 dans les populations mondiales, mais la MA est rare parmi eux. Cela peut être dû à leur faible taux de cholestérol. Les porteurs caucasiens et japonais de deux allèles E4 ont entre 10 et 30 fois le risque de développer la MA à l'âge de 75 ans, par rapport à ceux qui ne portent aucun allèle E4. Cela peut être causé par une interaction avec l' amyloïde . La maladie d'Alzheimer est caractérisée par des accumulations d'agrégats du peptide bêta-amyloïde . L'apolipoprotéine E améliore la dégradation protéolytique de ce peptide, à la fois à l'intérieur et entre les cellules. L' isoforme APOE-ε4 n'est pas aussi efficace que les autres pour favoriser ces réactions, ce qui entraîne une vulnérabilité accrue à la MA chez les individus présentant cette variation génétique.
Bien que 40 à 65 % des patients atteints de MA aient au moins une copie de l'allèle ε4 , APOE4 n'est pas un déterminant de la maladie. Au moins un tiers des patients atteints de MA sont APOE4 négatifs et certains homozygotes APOE4 ne développent jamais la maladie. Pourtant, ceux qui ont deux allèles ε4 ont jusqu'à 20 fois le risque de développer la MA. Il existe également des preuves que l' allèle APOE2 peut jouer un rôle protecteur dans la MA. Ainsi, le génotype le plus à risque de maladie d'Alzheimer et à un âge plus précoce est APOE4,4. En utilisant le génotype APOE3,3 comme référence (avec les personnes qui ont ce génotype considérées comme ayant un niveau de risque de 1,0), les individus avec le génotype APOE4,4 ont un rapport de cotes de 14,9 de développer la maladie d'Alzheimer. Les individus avec le génotype APOE3,4 font face à un rapport de cotes de 3,2, et les personnes avec une copie de l'allèle 2 et de l'allèle 4 (APOE2,4), ont un rapport de cotes de 2,6. Les personnes avec une copie de chacun des 2 allèles et 3 allèles (APOE2,3) ont un rapport de cotes de 0,6. Les personnes ayant deux copies de l'allèle 2 (APOE2,2) ont également un rapport de cotes de 0,6.
| Fréquences mondiales estimées des allèles humains de l'APOE dans la population caucasienne | ||||
| allèle | 2 | 3 | 4 | |
|---|---|---|---|---|
| Fréquence générale | 8,4% | 77,9% | 13,7% | |
| Fréquence AD | 3,9% | 59,4% | 36,7% | |
Alors qu'il a été démontré que l'ApoE4 augmente considérablement les chances qu'un individu développe la maladie d'Alzheimer, une étude de 2002 a conclu que chez les personnes présentant une combinaison d'allèles APOE, un taux de cholestérol total sérique élevé et une pression artérielle élevée au milieu de la vie sont des facteurs de risque indépendants qui, ensemble peut presque tripler le risque que la personne développe plus tard la MA. En se basant sur leurs données, certains chercheurs ont suggéré que l'abaissement du taux de cholestérol sérique pourrait réduire le risque de maladie d'Alzheimer d'une personne, même si elle a deux allèles ApoE4, réduisant ainsi le risque de neuf ou dix fois les chances de contracter la maladie d'Alzheimer à seulement deux fois. les chances.
Les femmes sont plus susceptibles de développer la MA que les hommes dans la plupart des âges et des génotypes APOE. Les femmes prémorbides avec l'allèle ε4 ont significativement plus de dysfonctionnements neurologiques que les hommes.
Athérosclérose
Les souris knock-out dépourvues du gène de l'apolipoprotéine E (APOE −/− ) développent une hypercholestérolémie extrême lorsqu'elles sont nourries avec un régime riche en graisses.
Paludisme
Les souris knock-out APOE −/− présentent une atténuation marquée du paludisme cérébral et une survie accrue, ainsi qu'une diminution de la séquestration des parasites et des cellules T dans le cerveau, probablement en raison de la protection de la barrière hémato-encéphalique . Des études humaines ont montré que le polymorphisme APOE2 est en corrélation avec une infection plus précoce, et les polymorphismes APOE3/4 augmentent la probabilité de paludisme grave.
Interactions
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Les références
Lectures complémentaires
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Liens externes
- Apolipoprotéines+E à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis
- apoe4.info – site Web pour les transporteurs APOE-epsilon-4
- Emplacement du génome humain APOE et page de détails du gène APOE dans le navigateur de génome UCSC .
- Aperçu de toutes les informations structurelles disponibles dans le PDB pour UniProt : P02649 (Apolipoprotéine E) au PDBe-KB .