Récepteur kinase 2 couplé à la protéine G - G protein-coupled receptor kinase 2
La kinase 2 couplée aux protéines G (GRK2) est une enzyme qui, chez l'homme, est codée par le gène ADRBK1 . GRK2 était initialement appelée kinase de récepteur bêta-adrénergique (ßARK ou βARK1), et est un membre du récepteur couplé à la protéine G kinase sous - famille des Ser / Thr protéines kinases qui est le plus fortement similaire à GRK3 (βARK2).
Les fonctions
Les kinases des récepteurs couplés aux protéines G phosphorylent les récepteurs couplés aux protéines G activés, ce qui favorise la liaison d'une protéine d' arrestine au récepteur. La liaison de l'arrestine au récepteur actif phosphorylé empêche la stimulation des récepteurs des protéines transducteurs hétérotrimériques de la protéine G , bloquant leur signalisation cellulaire et entraînant une désensibilisation du récepteur . La liaison à l'arrestine dirige également les récepteurs vers des voies d'internalisation cellulaire spécifiques , éliminant les récepteurs de la surface cellulaire et empêchant également une activation supplémentaire. La liaison de l'arrestine au récepteur actif phosphorylé permet également la signalisation du récepteur via les protéines partenaires de l'arrestine. Ainsi, le système GRK/arrestine sert de commutateur de signalisation complexe pour les récepteurs couplés aux protéines G.
GRK2 et les récepteurs de phosphorylate GRK3 étroitement liés sur des sites qui encouragent la désensibilisation, l'internalisation et le trafic des récepteurs médiés par l'arrestine plutôt que la signalisation médiée par l'arrestine (contrairement à GRK5 et GRK6 , qui ont l'effet inverse). Cette différence est l'une des bases de l' agonisme biaisé pharmacologique (également appelé sélectivité fonctionnelle ), où un médicament se liant à un récepteur peut biaiser la signalisation de ce récepteur vers un sous-ensemble particulier des actions stimulées par ce récepteur.
GRK2 est exprimé largement dans les tissus, mais généralement à des niveaux plus élevés que le GRK3 apparenté. GRK2 a été initialement identifié comme une protéine kinase qui phosphorylait le récepteur β2- adrénergique , et a été plus largement étudié en tant que régulateur des récepteurs adrénergiques (et d'autres GPCR ) dans le cœur, où il a été proposé comme cible médicamenteuse pour traiter l' insuffisance cardiaque. . Les stratégies pour inhiber GRK2 comprennent l'utilisation de petites molécules (y compris la paroxétine et le composé-101) et l'utilisation d'approches de thérapie génique utilisant les domaines régulateurs de GRK2 (en particulier surexprimant le domaine d'homologie (PH) de la pleckstrine carboxy-terminale qui lie le complexe de la sous-unité βγ de la protéine G et inhibe activation de GRK2 (souvent appelée le « βARKct »), ou simplement un peptide de ce domaine PH).
GRK2 et le GRK3 associé peuvent interagir avec des sous-unités de protéine G hétérotrimériques résultant de l'activation de GPCR, à la fois pour être activés et pour réguler les voies de signalisation de la protéine G. GRK2 et GRK3 partagent un domaine d'homologie (PH) de pleckstrine carboxyle terminal qui se lie aux sous-unités de la protéine G, et l'activation par GPCR des protéines G hétérotrimériques libère ce complexe βγ libre qui se lie à GRK2/3 pour recruter ces kinases à la membrane cellulaire précisément au emplacement du récepteur activé, augmentant l'activité de GRK pour réguler le récepteur activé. Le domaine d' homologie RGS (RH) amino-terminal de GRK2 et GRK3 se lie aux sous-unités de protéines G hétérotrimériques de la famille Gq pour réduire la signalisation Gq en séquestrant les protéines G actives loin de leurs protéines effectrices telles que la phospholipase C-bêta ; mais les domaines GRK2 et GRK3 RH sont incapables de fonctionner comme des protéines activant la GTPase (comme le font les protéines RGS traditionnelles ) pour désactiver la signalisation des protéines G.
Interactions
Il a été démontré que GRK2 interagit avec de nombreux partenaires protéiques, notamment :
- Complexe protéine G
- Protéine G membres de la famille GNAQ
- GIT1 et GIT2
- PDE6G
- PRKCB1
- Src
Voir également
Les références
Liens externes
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Médias liés à la protéine G couplée au récepteur kinase 2 (bêta-adrénergique kinase du récepteur 1) sur Wikimedia Commons - bêta-adrénergique+récepteur+kinase à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis
- Emplacement du génome humain ADRBK1 et page de détails du gène ADRBK1 dans le navigateur de génome de l' UCSC .
