Protéine kinase liée au cycle de division cellulaire 7 - Cell division cycle 7-related protein kinase
La protéine kinase liée au cycle de division cellulaire 7 est une enzyme qui, chez l'homme, est codée par le gène CDC7 . La kinase Cdc7 est impliquée dans la régulation du cycle cellulaire au point de réplication de l'ADN chromosomique . Le gène CDC7 semble être conservé tout au long de l' évolution eucaryote ; cela signifie que la plupart des cellules eucaryotes possèdent la protéine kinase Cdc7.
Fonction
Le produit codé par ce gène est principalement localisé dans le noyau et est une protéine du cycle de division cellulaire avec une activité kinase. La protéine est une sérine-thréonine kinase qui est activée par une autre protéine appelée Dbf4 chez la levure Saccharomyces cerevisiae ou ASK chez les mammifères. Le complexe Cdc7/Dbf4 ajoute un groupe phosphate au complexe protéique de maintenance des minichromosomes (MCM) permettant l'initiation de la réplication de l'ADN en mitose (comme expliqué dans la section Cdc7 et réplication ci-dessous). Bien que les niveaux d'expression de la protéine semblent être constants tout au long du cycle cellulaire, l'activité de la protéine kinase semble augmenter pendant la phase S. Il a été suggéré que la protéine est essentielle pour l'initiation de la réplication de l' ADN et qu'elle joue un rôle dans la régulation de la progression du cycle cellulaire. La surexpression de ce produit génique peut être associée à une transformation néoplasique pour certaines tumeurs. Des tailles de transcrits supplémentaires ont été détectées, suggérant la présence d'un épissage alternatif.
Régulation du cycle cellulaire
Le gène CDC7 est impliqué dans la régulation du cycle cellulaire en raison du produit génique Cdc7 kinase. La protéine est exprimée à des niveaux constants tout au long du cycle cellulaire. Le gène codant pour la protéine Dbf4 ou ASK est régulé au cours des différentes phases du cycle cellulaire. La concentration de Dbf4 à la transition G1/S du cycle cellulaire est supérieure à la concentration à la transition M/G1. Cela nous indique que Dbf4 est exprimé à peu près au moment de la réplication ; juste après la fin de la réplication, les niveaux de protéines chutent. Parce que les deux protéines, Cdc7 et Dbf4, doivent former un complexe avant d'activer le complexe MCM, la régulation d'une protéine est suffisante pour les deux.
Il a été démontré que CDC7 est important pour la réplication. Il existe plusieurs façons dont son expression peut être modifiée, ce qui entraîne des problèmes. Dans les cellules souches embryonnaires de souris (CSE), Cdc7 est nécessaire à la prolifération . Sans le gène CDC7, la synthèse d'ADN est arrêtée et les CSE ne se développent pas. Avec la perte de fonction de Cdc7 dans les ESC, la phase S est arrêtée au point de contrôle G2/M. La réparation par recombinaison (RR) est effectuée à ce stade pour tenter de réparer le gène CDC7 afin que la réplication puisse se produire. En copiant et en remplaçant la zone altérée par une zone très similaire sur le chromosome homologue, le gène peut être répliqué comme si de rien n'était sur le chromosome. Cependant, lorsque la cellule entre dans cet état arrêté, les niveaux de p53 peuvent augmenter. Ces niveaux accrus de p53 peuvent initier la mort cellulaire.
Réplication
Après que la chromatine ait subi des changements dans la télophase de la mitose, le complexe protéique hexamère des protéines MCM 2-7 fait partie du complexe de pré-réplication (pré-RC) en se liant à la chromatine et à d'autres protéines auxiliaires ( Cdc6 et Cdt1 ). La mitose se produit pendant la phase M du cycle cellulaire et comporte un certain nombre d'étapes ; la télophase est le stade final de la mitose lorsque la réplication des chromosomes est terminée, mais que la séparation ne s'est pas produite.
Le complexe kinase Cdc7/Dbf4, associé à une autre sérine-thréonine kinase, la cycline-dépendante kinase (Cdk), phosphoryle la pré-RC qui l'active à la transition G1/S. Le Dbf4 s'attache à une partie du pré-RC, le complexe de reconnaissance d'origine (ORC). Étant donné que Cdc7 est attaché à la protéine Dbf4, l'ensemble du complexe est maintenu en place pendant la réplication. Cette activation de MCM 2 conduit à une activité hélicase du complexe MCM à l'origine de la réplication. Ceci est très probablement dû au changement de conformation permettant au reste des protéines de la machinerie de réplication d'être chargées. La réplication de l'ADN peut commencer une fois que toutes les protéines nécessaires sont en place.
Interactions
Il a été démontré que CDC7 interagit avec :
Ligands
- Inhibiteurs
Les références
Lectures complémentaires
- Sato N, Arai K, Masai H (1997). « ADNc humains et Xenopus codant pour les kinases liées à Cdc7 de levure en herbe : phosphorylation in vitro de sous-unités MCM par un homologue humain putatif de Cdc7 » . EMBO J . 16 (14) : 4340–51. doi : 10.1093/emboj/16.14.4340 . PMC 1170060 . PMID 9250678 .
- Jiang W, Hunter T (1997). "Identification et caractérisation d'une protéine kinase humaine liée à la levure bourgeonnante Cdc7p" . Proc. Natl. Acad. Sci. États-Unis . 94 (26) : 14320–5. Bibcode : 1997PNAS ... 9414320J . doi : 10.1073/pnas.94.26.14320 . PMC 24960 . PMID 9405610 .
- Hess GF, Drong RF, Weiland KL, Slightom JL, Sclafani RA, Hollingsworth RE (1998). « Un homologue humain du gène CDC7 de levure est surexprimé dans certaines tumeurs et lignées cellulaires transformées ». Gène . 211 (1) : 133-40. doi : 10.1016/S0378-1119(98)00094-8 . PMID 9573348 .
- Kumagai H, Sato N, Yamada M, Mahony D, Seghezzi W, Lees E, Arai K, Masai H (1999). "Une nouvelle protéine régulée par la croissance et le cycle cellulaire, ASK, active la kinase humaine liée à Cdc7 et est essentielle pour la transition G1/S dans les cellules de mammifères" . Mol. Cellule. Biol . 19 (7) : 5083–95. doi : 10.1128/MCB.19.7.5083 . PMC 84351 . PMID 10373557 .
- Jiang W, McDonald D, Hope TJ, Hunter T (1999). "Le complexe de protéine kinase de mammifère Cdc7-Dbf4 est essentiel pour l'initiation de la réplication de l'ADN" . EMBO J . 18 (20) : 5703-13. doi : 10.1093/emboj/18.20.5703 . PMC 1171637 . PMID 10523313 .
- Masai H, Matsui E, You Z, Ishimi Y, Tamai K, Arai K (2000). "Complexe humain de kinase liée à Cdc7. Phosphorylation in vitro de MCM par des actions concertées de Cdks et Cdc7 et celle d'un résidu thréonine critique de Cdc7 par Cdks" . J. Biol. Chem . 275 (37) : 29042-52. doi : 10.1074/jbc.M002713200 . PMID 10846177 .
- Ishimi Y, Komamura-Kohno Y, Arai K, Masai H (2001). « Activités biochimiques associées à la protéine Mcm2 de souris » . J. Biol. Chem . 276 (46) : 42744-52. doi : 10.1074/jbc.M106861200 . PMID 11568184 .
- Montagnoli A, Bosotti R, Villa F, Rialland M, Brotherton D, Mercurio C, Berthelsen J, Santocanale C (2002). "Drf1, une nouvelle sous-unité régulatrice pour la kinase Cdc7 humaine" . EMBO J . 21 (12) : 3171–81. doi : 10.1093/emboj/cdf290 . PMC 126049 . PMID 12065429 .
- Kneissl M, Pütter V, Szalay AA, Grummt F (2003). « Interaction et assemblage de protéines complexes pré-réplicatives murines dans des cellules de levure et de souris ». J. Mol. Biol . 327 (1) : 111–28. doi : 10.1016/S0022-2836(03)00079-2 . PMID 12614612 .
- Montagnoli A, Tenca P, Sola F, Carpani D, Brotherton D, Albanese C, Santocanale C (2004). "L'inhibition de Cdc7 révèle un point de contrôle de réplication dépendant de p53 qui est défectueux dans les cellules cancéreuses" . Cancer Res . 64 (19) : 7110–6. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-1547 . PMID 15466207 .
- Kurita M, Suzuki H, Masai H, Mizumoto K, Ogata E, Nishimoto I, Aiso S, Matsuoka M (2004). « La surexpression de CR/périphiline régule à la baisse l'expression de Cdc7 et induit l'arrêt de la phase S ». Biochimie. Biophys. Rés. Commun . 324 (2) : 554–61. doi : 10.1016/j.bbrc.2004.09.083 . PMID 15474462 .
- Yoshizawa-Sugata N, Ishii A, Taniyama C, Matsui E, Arai K, Masai H (2005). "Une deuxième protéine humaine liée à Dbf4/ASK, Drf1/ASKL1, est nécessaire pour une progression efficace des phases S et M" . J. Biol. Chem . 280 (13) : 13062-70. doi : 10.1074/jbc.M411653200 . PMID 15668232 .
- Grishina I, Lattes B (2005). "Un nouvel interacteur Cdk2 est phosphorylé par Cdc7 et s'associe aux composants des complexes de réplication" . Cycle cellulaire . 4 (8) : 1120–6. doi : 10.4161/cc.4.8.1918 . PMID 16082200 .
- Montagnoli A, Valsasina B, Brotherton D, Troiani S, Rainoldi S, Tenca P, Molinari A, Santocanale C (2006). "Identification des sites de phosphorylation Mcm2 par les kinases régulatrices de la phase S" . J. Biol. Chem . 281 (15) : 10281-90. doi : 10.1074/jbc.M512921200 . PMID 16446360 .
- Gérard A, Koundrioukoff S, Ramillon V, Sergère JC, Mailand N, Quivy JP, Almouzni G (2006). "La kinase de réplication Cdc7-Dbf4 favorise l'interaction de la sous-unité p150 du facteur d'assemblage de la chromatine 1 avec l'antigène nucléaire cellulaire en prolifération" . Représentant EMBO . 7 (8) : 817–23. doi : 10.1038/sj.embor.7400750 . PMC 1525143 . PMID 16826239 .
- Cho WH, Lee YJ, Kong SI, Hurwitz J, Lee JK (2006). "La kinase CDC7 phosphoryle les résidus de sérine adjacents aux acides aminés acides dans la protéine de maintenance 2 du minichromosome" . Proc. Natl. Acad. Sci. États-Unis . 103 (31) : 11521–6. Bibcode : 2006PNAS..10311521C . doi : 10.1073/pnas.0604990103 . PMC 1544202 . PMID 16864800 .
