Cladribine - Cladribine
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| Donnée clinique | |
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| Appellations commerciales | Leustatin, MAVENCLAD, autres |
| AHFS / Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a693015 |
| Données de licence | |
Catégorie grossesse |
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| Voies d' administration |
Intraveineuse , sous - cutanée (liquide), par voie orale (comprimé) |
| code ATC | |
| Statut légal | |
| Statut légal | |
| Données pharmacocinétiques | |
| Biodisponibilité | 100 % ( iv ); 37 à 51% ( par voie orale ) |
| Liaison protéique | 25 % (plage de 5 à 50 %) ; jusqu'à 20% (oralement) |
| Métabolisme | Principalement via des kinases intracellulaires ; 15-18% sont excrétés sous forme inchangée.
Injection intraveineuse et sous-cutanée en bolus : 15 à 18 % sont excrétés sous forme inchangée Après administration orale, 25 % (± 21 %) de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines et 3,8 % sous forme de métabolite. |
| Demi-vie d' élimination | Environ 10 heures après la perfusion intraveineuse et l'injection en bolus sous-cutané allant de 5,6 à 7,6 heures et de 18,4 à 19,7 heures après l'administration orale, indiquant différentes phases d'élimination. |
| Excrétion | Urinaire |
| Identifiants | |
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| Numero CAS | |
| CID PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| Banque de médicaments | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Tableau de bord CompTox ( EPA ) | |
| Carte d'information de l'ECHA |
100.164.726 
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| Données chimiques et physiques | |
| Formule | C 10 H 12 Cl N 5 O 3 |
| Masse molaire | 285,69 g·mol -1 |
| Modèle 3D ( JSmol ) | |
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| (Vérifier) | |
Cladribine , vendu sous la marque Leustatin , entre autres, est un médicament utilisé pour traiter la leucémie des cellules velues (HCL, réticulo leucémique) et la leucémie lymphocytaire chronique à cellules B .
La cladribine orale (comprimés de cladribine), commercialisée sous la marque MAVENCLAD , est indiquée pour le traitement des patients adultes atteints de formes hautement actives de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR).
La cladribine (2-chloro-2'-désoxyadénosine [2-CdA]) est un analogue de la purine qui cible et supprime sélectivement les lymphocytes impliqués dans la pathogenèse sous-jacente de la sclérose en plaques (SEP) et de la leucémie à cellules B. Chimiquement, il imite le nucléoside adénosine . Cependant, contrairement à l'adénosine, elle est relativement résistante à la dégradation par l'enzyme adénosine désaminase (ADA), ce qui provoque son accumulation dans les cellules ciblées et interfère avec la capacité de la cellule à traiter l'ADN.
La cladribine est absorbée par les cellules via des protéines de transport. Une fois à l'intérieur d'une cellule, la cladribine subit une phosphorylation par l'enzyme désoxycytidine kinase (DCK) pour produire le mononucléotide 2-chlorodésoxyadénosine 5'monophosphate (2-CdAMP), qui est ensuite phosphorylé en le composé actif triphosphorylé 2-chlorodésoxyadénosine 5'triphosphate (2-CdATP ). La cladribine activée est incorporée dans l'ADN cellulaire, ce qui déclenche l' apoptose . L'accumulation de cladribine dans les cellules dépend du rapport entre le 2-CdATP et la 5'-nucléotidase (5'-NT), qui se décompose et inactive le composé. Ce rapport diffère entre les types cellulaires, avec des niveaux élevés dans les lymphocytes T et B, ce qui entraîne un ciblage sélectif de ces cellules. En revanche, CdATP:5'NT est relativement faible dans d'autres types cellulaires, épargnant ainsi de nombreuses cellules non hématologiques.
Utilisations médicales
La cladribine est utilisée comme traitement de première et de deuxième intention de la LHC symptomatique et de la leucémie lymphoïde chronique à cellules B, et est administrée par perfusion intraveineuse ou sous-cutanée. Certains chercheurs ont utilisé la formulation parentérale par voie orale pour traiter les patients atteints de HCL. Notamment, environ 37 à 51 % de la cladribine orale est biodisponible par voie orale. Il est utilisé, souvent en association avec d'autres agents cytotoxiques, pour traiter divers types d' histiocytose , notamment la maladie d'Erdheim-Chester et l'histiocytose à cellules de Langerhans .
Suite à l'approbation par l'EMA des comprimés de Cladribine pour le traitement des patients adultes atteints de SEP-RR hautement active en 2017, en juillet 2020, les comprimés de Cladribine ont obtenu une autorisation de mise sur le marché dans plus de 75 pays. En 2019, les comprimés de Cladribine ont été approuvés par la FDA pour le traitement des formes récurrentes de sclérose en plaques, pour inclure la maladie rémittente et la maladie progressive secondaire active ( SPMS ), chez les patients adultes qui ont eu une réponse inadéquate ou sont incapables de tolérer, un autre médicament indiqué pour le traitement de la SEP.
La cladribine peut nuire au fœtus lorsqu'elle est administrée à une femme enceinte et est répertoriée par la FDA dans la catégorie grossesse D ; la sécurité et l'efficacité chez les enfants n'ont pas été établies.
Mécanisme d'action
En tant qu'analogue de la purine, la cladribine (2-chloro-2'-désoxyadénosine [2-CdA]) est absorbée dans les cellules à prolifération rapide, y compris les lymphocytes B et T, pour être incorporée dans la synthèse de l'ADN. Chimiquement, il imite l'adénosine nucléosidique; cependant, contrairement à l'adénosine, la cladribine a une molécule de chlore en position 2, ce qui la rend partiellement résistante à la dégradation par l'ADA. Cela provoque son accumulation dans les cellules et interfère avec la capacité de la cellule ciblée à traiter l'ADN.
La cladribine est absorbée par des protéines transporteuses de nucléosides spécifiques. Une fois à l'intérieur d'une cellule, la cladribine subit une phosphorylation par l'enzyme désoxycytidine kinase (DCK) pour produire le mononucléotide 2-chlorodésoxyadénosine 5'monophosphate (2-CdAMP), qui est ensuite phosphorylé en composé actif triphosphorylé, le 2-chlorodésoxyadénosine 5'triphosphate (2- CdATP).
Activé cladribine est incorporé dans la voie de l' ADN, où il perturbe la réparation de l' ADN et la synthèse, ce qui entraîne une accumulation de brin d' ADN breaks Il est suivi par l'activation du facteur de transcription p53 , la libération du cytochrome c de la mitochondrie et la mort éventuelle cellulaire programmée ( apoptose). Ce processus se déroule sur environ 2 mois, avec un pic de déplétion cellulaire 4 à 8 semaines après le traitement.
Une autre famille d'enzymes, la famille 5'-nucléotidase (5'-NT), est également capable de déphosphoryler la cladribine, la rendant inactive. Les sous-types les plus importants de ce groupe semblent être le 5'-NT cytosolique, le c-5NCT1A et le c-NT1B, qui sont cytosoliquement actifs et spécifiques des analogues de purine.
L'accumulation de cladribine dans les cellules dépend du rapport entre 2-CdATP et 5'-NT. Ce rapport diffère selon les types cellulaires, avec des niveaux élevés dans les lymphocytes T et B, les rendant particulièrement sensibles à la mort cellulaire. Les cellules avec les ratios les plus élevés sont les cellules B, en particulier le centre germinatif et les cellules B naïves. Cela aide à expliquer quelles cellules B sont les plus vulnérables à l'apoptose médiée par la cladribine. La DCK est l'enzyme limitant la vitesse de conversion du promédicament cladribine en sa forme triphosphate active, conduisant à l'épuisement sélectif des lymphocytes T et B en division et non en division. En revanche, le rapport CdATP:5'-NT est relativement faible dans d'autres types cellulaires, épargnant ainsi de nombreuses cellules non hématologiques.
Dans la SEP, l'efficacité de la cladribine peut être due à sa capacité à épuiser efficacement les cellules B, en particulier les cellules B mémoire. Dans l'essai clinique pivot de phase 3 sur la cladribine orale dans la SEP, CLARITY, la cladribine a appauvri sélectivement 80 % des cellules B périphériques, contre seulement 40 à 45 % des cellules T CD4+ et 15 à 30 % des cellules T CD8+. Plus récemment, il a été démontré que la cladribine induit une suppression sélective à long terme de certains sous-types de cellules B, en particulier les cellules B mémoire.
Bien que la cladribine soit sélective pour les cellules B, la suppression à long terme des cellules B mémoire, qui peut contribuer à son effet dans la SEP, n'est pas expliquée par l'expression des gènes ou des protéines. Au lieu de cela, la cladribine semble épuiser tout le département des cellules B, mais alors que les cellules B naïves se déplacent rapidement des organes lymphoïdes, le pool de cellules B mémoire se repeuple lentement à partir de la moelle osseuse. La HCL et la leucémie lymphoïde chronique à cellules B sont des types de cancers du sang à cellules B.
Histoire en HCL
Ernest Beutler et Dennis A. Carson avaient étudié le déficit en adénosine désaminase et reconnu que parce que le manque d'adénosine désaminase entraînait la destruction des lymphocytes B, un médicament conçu pour inhiber l'adénosine désaminase pourrait être utile dans les lymphomes. Carson a ensuite synthétisé la cladribine et, grâce à des recherches cliniques menées à Scripps à partir des années 1980, Beutler l'a testée en perfusion intraveineuse et a découvert qu'elle était particulièrement utile pour traiter la HCL. Aucune société pharmaceutique n'était intéressée à vendre le médicament parce que la HCL était une maladie orpheline. Le laboratoire de Beutler l'a donc synthétisé et conditionné et l'a fourni à la pharmacie de l'hôpital ; le laboratoire a également développé un test pour surveiller les taux sanguins. Ce fut le premier traitement qui a conduit à une rémission prolongée de HCL, qui était auparavant incurable.
En février 1991, Scripps a entamé une collaboration avec Johnson & Johnson (J&J) pour commercialiser la cladribine par voie intraveineuse, et en décembre de la même année, J&J avait déposé une demande de nouveau médicament (NDA) ; La cladribine a été approuvée par la FDA en 1993 pour le HCL en tant que médicament orphelin et a été approuvée en Europe plus tard dans l'année.
La formulation sous-cutanée a été développée en Suisse au début des années 1990 et commercialisée par Lipomed GmbH dans les années 2000.
Profil d'innocuité de la cladribine dans la HCL
La cladribine injectable supprime la capacité du corps à fabriquer de nouveaux lymphocytes, des cellules tueuses naturelles et des neutrophiles (appelée myélosuppression ); les données des études HCL ont montré qu'environ 70 % des personnes prenant le médicament avaient moins de globules blancs et environ 30 % ont développé des infections et certaines d'entre elles ont évolué vers un choc septique ; environ 40 % des personnes prenant le médicament avaient moins de globules rouges et sont devenues gravement anémiques ; et environ 10 % des personnes avaient trop peu de plaquettes . À la dose utilisée pour traiter la HCL dans deux essais cliniques, 16% des personnes avaient des éruptions cutanées et 22% avaient des nausées, les nausées n'ont généralement pas conduit à des vomissements.
Histoire en MS
Au milieu des années 1990, Beutler, en collaboration avec Jack Sipe, neurologue au Scripps Institute, a mené plusieurs essais cliniques explorant l'utilité de la cladribine dans la sclérose en plaques, sur la base des effets immunosuppresseurs du médicament. La perspicacité de Sipe sur la SEP et l'intérêt de Beutler pour la SEP en raison de la maladie de sa sœur ont initié une collaboration très productive. Ortho-Clinical, une filiale de J&J, a déposé une NDA pour la cladribine pour la SEP en 1997, mais l'a retirée à la fin des années 1990 après que des discussions avec la FDA eurent prouvé que davantage de données cliniques seraient nécessaires.
Ivax a acquis les droits d'administration orale de la cladribine pour traiter la SEP de Scripps en 2000, et s'est associé à Serono en 2002. Ivax a été acquis par Teva en 2006, et Merck KGaA a acquis le contrôle des activités pharmaceutiques de Serono en 2006.
Une formulation orale du médicament avec de la cyclodextrine a été développée par Ivax et Serono, puis Merck KGaA a mené des essais cliniques. Merck KGaA a soumis une demande à l' Agence européenne des médicaments en 2009, qui a été rejetée en 2010, et un appel a été rejeté en 2011. De même, la NDA de Merck KGaA avec la FDA a été rejetée en 2011.
Le rapport bénéfice/danger n'était pas clair pour les autorités de réglementation, et d'autres études ont été demandées pour répondre aux préoccupations liées aux cas de lymphopénie sévère et de cancer observés au cours des essais pivots. Les essais cliniques de phase II et III sur la SEP étaient toujours en cours au moment des rejets, et Merck KGaA s'est engagé à les terminer. Une méta-analyse des données d'essais cliniques comparant le risque de cancer et d'autres traitements modificateurs de la maladie a montré que les comprimés de Cladribine n'augmentaient pas le risque de cancer aux doses utilisées dans les essais cliniques initiaux.
Sur la base des données justificatives des essais cliniques achevés qui ont confirmé l'absence d'augmentation du risque de cancer, Merck a annoncé qu'elle demanderait à nouveau l'approbation réglementaire. En 2016, l'EMA a accepté sa demande de réexamen. Le 22 juin 2017, le comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l'EMA a adopté un avis favorable, recommandant l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché pour le traitement des formes récidivantes de la sclérose en plaques.
Les comprimés de cladribine ont ensuite été approuvés en Europe, en août 2017, pour la SEP hautement active, et ont depuis été approuvés par la FDA pour le traitement de la SEP récurrente-rémittente et progressive secondaire aux États-Unis.
Utilisation dans la SEP en pratique clinique
Conformément à l'étiquette de l'UE, les comprimés de Cladribine sont indiqués pour le traitement des patients adultes atteints de SEP récidivante hautement active telle que définie par les caractéristiques cliniques ou d'imagerie : (i) patients ayant présenté une rechute au cours de l'année précédente et au moins une lésion T1 Gd+ ou 9 ou plus de lésions T2, alors qu'ils étaient sous un autre traitement de fond ou (ii) des patients ayant eu au moins deux rechutes au cours de l'année précédente, qu'ils soient sous traitement de fond ou non.
Deux approches principales de la thérapie d'entretien du traitement de la SEP sont utilisées : l'immunomodulation et l' immunosuppression et, en variante, la thérapie de reconstitution immunitaire (IRT). Classés comme IRT, les comprimés de Cladribine sont administrés par intermittence en cure de courte durée sans immunosuppression continue. Contrairement aux traitements d'entretien, l'efficacité clinique s'étend au-delà de la période d'administration.
Les comprimés de cladribine sont administrés en 2 cures espacées de 1 an (maximum 20 jours de traitement). La dose cumulée recommandée est de 3,5 mg/kg de poids corporel sur 2 ans, administrée en 1 cure de 1,75 mg/kg par an. Chaque cycle de traitement se compose de 2 semaines de traitement, une au début du premier mois et une au début du deuxième mois de l'année de traitement respective. Chaque semaine de traitement se compose de 4 ou 5 jours au cours desquels un patient reçoit 10 mg ou 20 mg (1 ou 2 comprimés) en une seule dose quotidienne en fonction du poids corporel.
Avant d'initier un traitement par Cladribine comprimés, des analyses de sang, une IRM et un dépistage des infections doivent être effectués. En raison d'un risque accru de zona avec les comprimés de Cladribine, il est recommandé aux patients présentant des anticorps négatifs pour le virus varicelle-zona de se faire vacciner avant de commencer le traitement. Le traitement ne doit pas être initié dans les 4 à 6 semaines suivant l'administration d'un vaccin vivant ou vivant atténué en raison d'un risque d'infection active. La vaccination avec des vaccins vivants ou vivants atténués doit également être évitée pendant et après le traitement, mais peut être envisagée lorsque le nombre de lymphocytes est revenu à ≥ 1000 cellules/mm 3 .
Après la fin des deux cycles de traitement, aucun autre traitement ou surveillance supplémentaire n'est requis.
L'utilisation de Cladribine comprimés est contre-indiquée chez les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pour éviter une grossesse pendant le traitement et 6 mois après avoir reçu la dernière dose.
Efficacité des comprimés de Cladribine dans la SEP
Les résultats des essais cliniques ont montré que les comprimés de Cladribine peuvent être un traitement efficace pour les formes très actives et récidivantes de la SEP, avec des avantages cliniques significatifs en termes de taux de rechute, de progression du handicap et de mesures radiologiques. Par rapport au placebo, les patients ayant reçu des comprimés de Cladribine (3,5 mg/kg) dans l'étude CLARITY ont présenté une réduction de 58 % du taux de rechute annualisé et 47 % des patients n'ont présenté aucun signe d'activité de la maladie à 2 ans. Des améliorations cliniques peuvent être observées à la semaine 24 de traitement, et les bénéfices peuvent être maintenus jusqu'à 4 ans, au-delà de la période d'administration de 2 ans et de la récupération des lymphocytes totaux. Des analyses post-hoc des données d'essais cliniques ont montré que 89 % des patients n'avaient pas subi de progression du handicap deux ans après le traitement.
D'autres analyses d'un sous-groupe de patients de l'étude CLARITY qui avaient une SEP très active ont montré une réduction de 67 % des taux de rechute et une réduction de 82 % de la progression du handicap chez les patients traités par Cladribine comprimés. De même, des améliorations cliniques ont été observées dans la charge des lésions sur les IRM dans cette population.
Des études évaluant les effets du traitement de Cladribine comprimés sur un éventail de données démographiques de base et de caractéristiques de la maladie ont montré que le risque relatif de rechute était significativement réduit par rapport au placebo, quelle que soit l'expérience de traitement antérieure.
De plus, il a été démontré que le traitement avec des comprimés de Cladribine réduit considérablement le taux d'atrophie cérébrale chez les patients atteints de SEP-RR hautement active. Cette réduction était corrélée à une réduction du risque de progression du handicap dans une analyse rétrospective.
Dans les essais cliniques, des doses cumulatives plus élevées de comprimés de Cladribine n'ont pas entraîné d'amélioration supplémentaire de l'efficacité ni de cures supplémentaires après la période de traitement de 2 ans, mais ont été associées à une incidence plus élevée de lymphopénie de grade 3 et de grade 4.
Profil d'innocuité des comprimés de Cladribine dans la SEP
Les comprimés de cladribine ciblent les cellules du système immunitaire adaptatif avec un impact minimal sur les cellules immunitaires innées. Bien que le mécanisme exact par lequel la cladribine exerce son effet thérapeutique ne soit pas entièrement élucidé, il est proposé qu'il ait un effet transitoire sur la déplétion des lymphocytes B et T, interrompant la cascade d'événements immunitaires au cœur de la SEP. En conséquence, une réduction du nombre de lymphocytes ( lymphopénie ) peut être signalée après le traitement. Dans les essais cliniques, les taux de lymphocytes supérieurs au grade 0 (≥ 1 000 cellules/mm 3 ) et au grade 1 (< 1 000 à 800 cellules/mm 3 ) ont été maintenus chez la plupart des patients, les taux continuant de s'améliorer après la période d'administration de 2 ans. Moins de 1 % des patients ont développé une lymphopénie de grade 4 (< 200 cellules/mm 3 ). Il est important que les patients dont la numération lymphocytaire est inférieure à 500 cellules/mm 3 soient activement surveillés afin de détecter tout signe évocateur d'une infection et que des traitements anti-infectieux soient administrés aux patients à risque.
Malgré la réduction initiale du nombre de lymphocytes après le traitement, des études ont montré que le risque global d'infection chez les patients recevant des comprimés de Cladribine était comparable à ceux ayant reçu un placebo, à l'exception de l'infection par le zona. En raison de ce risque accru, il est recommandé que les patients subissent un dépistage du virus varicelle-zona et que les patients sans anticorps soient vaccinés avant de recevoir le traitement. Dans une analyse des données post-approbation, à partir de 2020, aucun nouveau signal de sécurité d'infection n'a été observé chez plus de 18 000 patients.
Une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) a été rapportée chez des patients atteints de LHC traités par cladribine parentérale. Cependant, jusqu'à 10 ans de suivi des patients recevant des comprimés de Cladribine pour la SEP, aucun cas de LEMP n'a été observé ; Une IRM de référence doit être réalisée avant le début du traitement.
Dans les essais cliniques, des tumeurs malignes ont été observées plus fréquemment chez les patients traités par Cladribine comprimés que chez les patients ayant reçu le placebo. Par rapport à une population de référence appariée de la base de données de l'Observatoire mondial du cancer, les comprimés de Cladribine n'avaient pas de risque accru de malignité dans les données probantes à long terme du monde réel.
Orientations de recherche
La cladribine a été étudiée dans le cadre d'un schéma de chimiothérapie multimédicament pour la leucémie prolymphocytaire à cellules T résistantes aux médicaments .
Les références
Liens externes
- "Cladribine" . Portail d'information sur les médicaments . Bibliothèque nationale de médecine des États-Unis.