Syndrome de Crigler-Najjar - Crigler–Najjar syndrome

Syndrome de Crigler-Najjar
Autres noms SNC
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Bilirubine
Spécialité Pédiatrie , hépatologie Modifiez ceci sur Wikidata

Le syndrome de Crigler-Najjar est une maladie héréditaire rare affectant le métabolisme de la bilirubine , une substance chimique formée à partir de la dégradation de l' hème dans les globules rouges. Le trouble entraîne une forme d' ictère non hémolytique , qui entraîne des taux élevés de bilirubine non conjuguée et entraîne souvent des lésions cérébrales chez les nourrissons . La maladie est héréditaire sur un mode autosomique récessif . L'incidence annuelle est estimée à 1 pour 1 000 000.

Ce syndrome est divisé en types I et II, ce dernier étant parfois appelé syndrome d'Arias. Ces deux types, ainsi que le syndrome de Gilbert , le syndrome de Dubin-Johnson et syndrome du rotor , constituent les cinq connus héréditaires défauts dans le métabolisme de la bilirubine. Contrairement au syndrome de Gilbert, seules quelques causes du syndrome de Crigler-Najjar sont connues.

Causer

Elle est causée par des anomalies du gène codant pour l'uridine diphosphoglucuronate glucuronosyltransférase (UGT1A1). L'UGT1A1 catalyse normalement la conjugaison de la bilirubine et de l'acide glucuronique dans les hépatocytes. La bilirubine conjuguée est plus soluble dans l'eau et est excrétée dans la bile.

Diagnostic

Type I

Il s'agit d'une maladie très rare (estimée à 0,6-1,0 par million de naissances vivantes), et la consanguinité augmente le risque de cette maladie (d'autres maladies rares peuvent être présentes). La transmission est autosomique récessive .

L'ictère intense apparaît dans les premiers jours de la vie et persiste par la suite. Le type 1 est caractérisé par une bilirubine sérique généralement supérieure à 345 μmol/L [20 mg/dL] (plage 310-755 μmol/L [18-44 mg/dL]) (alors que la plage de référence pour la bilirubine totale est de 2-14 μmol /L [0,1–0,8 mg/dL]).

Aucune expression de l' UDP glucuronosyltransférase 1-A1 ne peut être détectée dans le tissu hépatique . Par conséquent, il n'y a pas de réponse au traitement par le phénobarbital , qui provoque une induction enzymatique du CYP450 . La plupart des patients (type IA) présentent une mutation dans l'un des exons communs (2 à 5), et ont des difficultés à conjuguer plusieurs substrats supplémentaires (plusieurs médicaments et xénobiotiques ). Un plus petit pourcentage de patients (type IB) ont des mutations limitées à l'exon A1 spécifique de la bilirubine ; leur défaut de conjugaison est principalement limité à la bilirubine elle-même.

Avant la disponibilité de la photothérapie , ces enfants sont décédés d'un ictère nucléaire (encéphalopathie à bilirubine) ou ont survécu jusqu'au début de l'âge adulte avec une atteinte neurologique évidente. Aujourd'hui, la thérapie comprend

  • transfusions d'échange dans la période néonatale immédiate
  • 12 heures/jour de photothérapie
  • inhibiteurs de l' hème oxygénase pour réduire l'aggravation transitoire de l' hyperbilirubinémie (bien que l'effet du médicament diminue avec le temps)
  • phosphate et carbonate de calcium par voie orale pour former des complexes avec la bilirubine dans l'intestin
  • transplantation hépatique avant le début des lésions cérébrales et avant que la photothérapie ne devienne inefficace à un âge plus avancé

Type II

Les modes de transmission des deux types de Crigler-Najjar syndrome I et II sont autosomique récessive .

Cependant, le type II diffère du type I dans un certain nombre d'aspects différents :

  • Les taux de bilirubine sont généralement inférieurs à 345 μmol/L [20 mg/dL] (plage de 100 à 430 μmol/L [6-24 mg/dL] ; ainsi, un chevauchement peut parfois se produire), et certains cas ne sont détectés que plus tard dans la vie.
  • En raison de la baisse de la bilirubine sérique, l'ictère nucléaire est rare dans le type II.
  • La bile est pigmentée, au lieu d'être pâle dans le type I ou sombre comme d'habitude, et les monoconjugués constituent la plus grande fraction des conjugués biliaires.
  • L'UGT1A1 est présent à des niveaux réduits mais détectables (généralement <10 % de la normale), en raison de mutations d'une seule paire de bases .
  • Par conséquent, le traitement par phénobarbital est efficace, généralement avec une diminution d'au moins 25 % de la bilirubine sérique. En fait, cela peut être utilisé, avec ces autres facteurs, pour différencier les types I et II.

Diagnostic différentiel

L' ictère néonatal peut se développer en présence de sepsis , d' hypoxie , d' hypoglycémie , d' hypothyroïdie , de sténose hypertrophique du pylore , de galactosémie , de fructosémie , etc.

L'hyperbilirubinémie de type non conjugué peut être causée par :

Dans le syndrome de Crigler-Najjar et le syndrome de Gilbert, les tests de routine de la fonction hépatique sont normaux, et l' histologie hépatique est généralement également normale. Aucune preuve d' hémolyse n'est observée. Les cas d'origine médicamenteuse régressent généralement après l'arrêt de la substance. L'ictère néonatal physiologique peut culminer à 85-170 μmol/l et baisser jusqu'à des concentrations normales chez l'adulte en deux semaines. La prématurité entraîne des niveaux plus élevés.

Traitement

La plasmaphérèse et la photothérapie sont utilisées pour le traitement. La greffe de foie est curative.

Recherche

Une société basée à San Francisco nommée Audentes Therapeutics étudie actuellement le traitement du syndrome de Crigler-Najjar avec l'un de leurs produits de thérapie de remplacement génique, AT342. Un succès préliminaire a été trouvé dans les premiers stades d'un essai clinique de phase 1/2.

Une fillette de 10 ans atteinte du syndrome de Crigler-Najjar de type I a été traitée avec succès par greffe de cellules hépatiques.

Le rat homozygote Gunn , dépourvu de l'enzyme uridine diphosphate glucuronyltransférase (UDPGT), est un modèle animal pour l'étude du syndrome de Crigler-Najjar. Étant donné qu'une seule enzyme ne fonctionne pas correctement, la thérapie génique pour Crigler-Najjar est une option théorique qui est à l'étude.

Éponyme

La condition porte le nom de John Fielding Crigler (1919 - 13 mai 2018), un pédiatre américain et Victor Assad Najjar (1914-2002), un pédiatre libano-américain.

Les références

Liens externes

Classification
Ressources externes