Hémoglobine fœtale - Fetal hemoglobin

Hémoglobine fœtale
Hémoglobine fœtale
(4 sous-unités, α 2 γ 2 )
	Structure de l'hémoglobine fœtale (HbF). Les sous-unités 2α et 2γ sont en rouge et jaune, respectivement, et les groupes hème contenant du fer en vert. Extrait de PDB : 4MQJ , par les auteurs Soman, J. et Olson JS
Type de protéine	métalloprotéine , globuline
Fonction	transport d' oxygène
Cofacteur(s)	hème (4)

L'hémoglobine fœtale , ou hémoglobine fœtale (également l' hémoglobine F , HbF ou α ₂ γ ₂ ) est la principale protéine porteuse d' oxygène chez le fœtus humain . L'hémoglobine F se trouve dans les globules rouges du fœtus et est impliquée dans le transport de l'oxygène de la circulation sanguine de la mère vers les organes et les tissus du fœtus. Il est produit à environ 6 semaines de grossesse et les niveaux restent élevés après la naissance jusqu'à ce que le bébé ait environ 2 à 4 mois. L'hémoglobine F a une composition différente de celle des formes adultes d' hémoglobine , ce qui lui permet de se lier (ou de s'attacher à) l'oxygène plus fortement. De cette façon, le fœtus en développement est capable de récupérer l'oxygène de la circulation sanguine de la mère, qui se produit à travers le placenta trouvé dans l' utérus de la mère .

Chez le nouveau-né, les taux d'hémoglobine F diminuent progressivement et atteignent les taux adultes (moins de 1 % de l'hémoglobine totale) généralement au cours de la première année, à mesure que les formes adultes d'hémoglobine commencent à être produites. Des maladies telles que les bêta-thalassémies , qui affectent les composants de l' hémoglobine adulte , peuvent retarder ce processus et entraîner des taux d'hémoglobine F supérieurs à la normale. Dans l' anémie falciforme , l'augmentation de la production d'hémoglobine F a été utilisée comme traitement pour soulager certains des symptômes.

Structure et génétique

L'hémoglobine F, comme l'hémoglobine adulte ( hémoglobine A et hémoglobine A2 ), possède quatre sous - unités ou chaînes. Chaque sous-unité contient un groupe hème avec un élément fer qui est essentiel pour permettre la liaison et la déliaison de l'oxygène. A ce titre, l'hémoglobine F peut adopter deux états : l' oxyhémoglobine (liée à l'oxygène) et la désoxyhémoglobine (sans oxygène). Comme l'hémoglobine F possède 4 groupes hèmes, elle peut se lier à jusqu'à quatre molécules d'oxygène. Elle est composée de deux sous- unités α (alpha) et de deux sous-unités γ (gamma) , alors que l'hémoglobine A (97 % de l'hémoglobine totale chez l'adulte) est composée de deux sous-unités α et deux β (bêta).

Chez l'homme, la sous-unité est codée sur le chromosome 16 et la sous-unité est codée sur le chromosome 11 . Il existe deux gènes très similaires qui codent pour la sous-unité , HBA1 et HBA2 . La protéine qu'ils produisent est identique, mais ils diffèrent dans les régions régulatrices des gènes qui déterminent quand ou combien de la protéine est produite. Cela conduit à HBA1 et HBA2 contribuant chacun avec 40 % et 60 %, respectivement, du total des sous-unités produites. En conséquence, les mutations sur le gène HBA2 devraient avoir un effet plus fort que les mutations sur le gène HBA1. Il existe également deux copies similaires du gène codant pour la sous-unité γ, HBG1 et HBG2, mais la protéine produite est légèrement différente, juste dans une seule unité protéique : HBG1 code pour la forme protéique avec une alanine en position 136, alors que HBG2 code pour une glycine (voir [1] ). BCL11A et ZBTB7A sont des protéines répresseurs majeures de la production d'hémoglobine F, en se liant au gène codant pour la sous-unité au niveau de leur région promotrice. Cela se produit naturellement lorsque le nouveau-né commence à passer de la production d'hémoglobine F à la production d'hémoglobine A. Certaines maladies génétiques peuvent survenir en raison de mutations des gènes codant pour les composants de l'hémoglobine F. Des mutations des gènes HBA1 et HBA2 peuvent provoquer une alpha-thalassémie et des mutations. aux régions promotrices de HBG1 et HBG2 peut provoquer la production d'hémoglobine F encore après le passage à l'hémoglobine A, ce qui est appelé persistance héréditaire de l'hémoglobine fœtale .

Production

Expression génétique de l'hémoglobine avant et après la naissance, montrant également les types de cellules et les organes où différentes sous-unités sont produites au fil du temps (données sur Wood WG , (1976). Br. Med. Bull. 32, 282. ) Dernière adaptation de la figure par l'utilisateur Léonide 2.

Au cours des 3 premiers mois de la grossesse, la principale forme d'hémoglobine chez l'embryon/le fœtus est l'hémoglobine embryonnaire , qui présente 3 variantes selon les types de sous-unités qu'elle contient. La production d'hémoglobine F commence à partir de la semaine 6, mais ce n'est qu'à partir de 3 mois qu'elle devient le principal type retrouvé dans les globules rouges fœtaux. Le passage à la production de formes adultes d'hémoglobine (essentiellement de l'hémoglobine A) commence vers 40 semaines de gestation, ce qui est proche de l'heure prévue de la naissance. À la naissance, l'hémoglobine F représente 50 à 95 % de l'hémoglobine du nourrisson et environ 6 mois après la naissance, l'hémoglobine A devient le type prédominant. Au moment où le bébé a un an, les proportions des différents types d'hémoglobine devraient se rapprocher des niveaux adultes, l'hémoglobine F étant réduite à des niveaux très bas. La faible proportion de globules rouges contenant de l'hémoglobine F est appelée cellules F, qui contiennent également d'autres types d'hémoglobine.

Chez les adultes en bonne santé, la composition de l'hémoglobine est l'hémoglobine A (~97%), l'hémoglobine A2 (2,2 - 3,5%) et l'hémoglobine F (<1%).

Certaines anomalies génétiques peuvent entraîner l'échec du passage à la synthèse de l'hémoglobine adulte, entraînant une condition connue sous le nom de persistance héréditaire de l'hémoglobine fœtale .

Liaison à l'oxygène

Facteurs affectant l'affinité pour l'oxygène

Les quatre hèmes, qui sont les parties de l'hémoglobine fixant l'oxygène, sont similaires entre l'hémoglobine F et d'autres types d'hémoglobine, y compris l'hémoglobine A. Ainsi, la caractéristique clé qui permet à l'hémoglobine F de se lier plus fortement à l'oxygène est d'avoir des sous-unités ( au lieu de , par exemple). En fait, certaines molécules naturellement présentes dans notre corps peuvent se lier à l'hémoglobine et modifier son affinité de liaison pour l'oxygène. L'une des molécules est le 2,3-bisphosphoglycérate (2,3-BPG) et il améliore la capacité de l'hémoglobine à libérer de l'oxygène. Le 2,3-BPG interagit beaucoup plus avec l'hémoglobine A qu'avec l'hémoglobine F. En effet, la sous-unité β adulte a plus de charges positives que la sous-unité γ fœtale, qui attirent les charges négatives du 2,3-BPG. En raison de la préférence du 2,3-BPG pour l'hémoglobine A, l'hémoglobine F se lie à l'oxygène avec plus d'affinité, en moyenne.

Affinité encore plus élevée pour l'oxygène - hémoglobine Barts (quatre sous-unités γ)

L'hémoglobine de Barts est une forme anormale d'hémoglobine produite dans le syndrome de l'hémoglobine de Barts ou l'alpha-thalassémie majeure, la forme la plus grave d' alpha-thalassémie . L'alpha-thalassémie est une maladie génétique du sang et l'une des maladies liées à l'hémoglobine les plus courantes, affectant la production de sous-unités α à partir de l'hémoglobine. Selon le nombre de gènes codant pour la sous-unité impactés (entre un et quatre), les patients atteints de cette maladie peuvent avoir une production réduite ou nulle de la sous-unité de l'hémoglobine. En conséquence, moins d'hémoglobine est disponible et cela affecte l'apport d'oxygène aux tissus. Le syndrome de l'hémoglobine de Barts se manifeste lorsque les quatre gènes codant pour la sous-unité α sont supprimés. Ceci est souvent fatal pour le fœtus porteur de la maladie, car en l'absence de sous-unités , une forme d'hémoglobine à quatre sous-unités γ, l'hémoglobine de Barts, est produite. Cette forme d'hémoglobine n'est pas adaptée à l'échange d'oxygène précisément en raison de sa très grande affinité pour l'oxygène. Alors que l'hémoglobine Barts est très efficace pour lier l'oxygène, elle ne libère pas d'oxygène vers les organes et les tissus. La maladie est mortelle pour le fœtus ou le nouveau-né à moins qu'un diagnostic et une intervention précoces ne soient effectués pendant la grossesse, et l'enfant sera dépendant de transfusions sanguines à vie.

Quantification de la liaison à l'oxygène

Pour quantifier la force avec laquelle un certain type d'hémoglobine se lie à l'oxygène (ou son affinité pour l'oxygène), un paramètre appelé P50 est souvent utilisé. Dans une situation donnée, P50 peut être compris comme la pression partielle d'oxygène à laquelle Hb est saturée à 50 %. Par exemple, l'hémoglobine F a un P50 inférieur à celui de l'hémoglobine A. Cela signifie que si nous avons la même quantité d'hémoglobine F et d'hémoglobine A dans le sang et que nous y ajoutons de l'oxygène, la moitié de l'hémoglobine F se lie à l'oxygène avant la moitié de l'hémoglobine A parvient à le faire. Par conséquent, un P50 inférieur signifie une liaison plus forte ou une affinité plus élevée pour l'oxygène.

Pour référence, le P50 de l'hémoglobine fœtale est d'environ 19 mmHg (une mesure de la pression), alors que l'hémoglobine adulte est d'environ 26,8 mmHg (voir Tension des gaz du sang ).

Échange d'oxygène dans l'utérus

Pendant la grossesse, le système circulatoire de la mère fournit de l'oxygène et des nutriments au fœtus et évacue le sang appauvri en nutriments enrichi en dioxyde de carbone. Les circulations sanguines maternelle et fœtale sont séparées et l'échange de molécules se fait à travers le placenta, dans une région appelée espace intervilleux qui se situe entre les vaisseaux sanguins maternels et fœtaux.

En se concentrant sur l'échange d'oxygène, il y a 3 aspects importants qui lui permettent de passer de la circulation maternelle à la circulation fœtale. Premièrement, la présence d'hémoglobine F chez le fœtus permet une liaison à l'oxygène plus forte que l'hémoglobine maternelle (voir Facteurs affectant l'affinité pour l'oxygène ). Deuxièmement, la circulation sanguine de la mère est plus riche en oxygène que celle du fœtus, donc l'oxygène circule naturellement vers la circulation fœtale par diffusion. Le dernier facteur est lié aux effets du pH sur l'hémoglobine maternelle et fœtale. Au fur et à mesure que le sang maternel acquiert plus de dioxyde de carbone, il devient plus acide et cela favorise la libération d'oxygène par l'hémoglobine maternelle. Dans le même temps, la diminution du dioxyde de carbone dans le sang fœtal le rend plus alcalin et favorise l'absorption d'oxygène. C'est ce qu'on appelle l'effet Bohr ou effet Haldane , qui se produit également dans l'échange d'air dans les poumons. Tous ces 3 facteurs sont présents simultanément et coopèrent pour améliorer l'accès du fœtus à l'oxygène de la mère.

Cellules F

Les cellules F sont la sous-population de globules rouges qui contiennent de l'hémoglobine F, parmi d'autres types d'hémoglobine. Bien que fréquent chez le fœtus, chez l'adulte normal, seuls 3 à 7 % environ des globules rouges contiennent de l'hémoglobine F. Le faible pourcentage de cellules F chez l'adulte est dû à deux facteurs : la présence de très faibles taux d'hémoglobine F et sa tendance à être produit uniquement dans un sous-ensemble de cellules plutôt que réparti uniformément entre tous les globules rouges. En fait, il existe une corrélation positive entre les niveaux d'hémoglobine F et le nombre de cellules F, les patients ayant des pourcentages plus élevés d'hémoglobine F ayant également une proportion plus élevée de cellules F. Malgré les corrélations entre les taux d'hémoglobine F et le nombre de cellules F, ils sont généralement déterminés par des mesures directes. Alors que la quantité d'hémoglobine F est calculée à l'aide de lysats cellulaires, qui sont des fluides contenant des cellules qui ont été brisées, le nombre de cellules F est calculé en comptant les globules rouges intacts.

En raison de la corrélation entre la quantité d'hémoglobine F et de cellules F, le nombre de cellules F est plus élevé dans certains troubles héréditaires de l'hémoglobine, notamment la bêta-thalassémie , l'anémie falciforme et la persistance héréditaire de l'hémoglobine fœtale . De plus, certaines conditions acquises peuvent également avoir un nombre plus élevé de cellules F, telles que le stress érythropoïétique aigu (réponse à une mauvaise oxygénation qui comprend une synthèse très rapide de nouveaux globules rouges) et la grossesse. Les cellules F ont une masse d'hémoglobine par cellule similaire à celle des globules rouges sans hémoglobine F, qui est mesurée par les valeurs moyennes d'hémoglobine cellulaire (MCH).

Conditions avec un taux élevé d'hémoglobine F

Pendant la grossesse

Il y a une augmentation significative des taux d'hémoglobine F au début de la grossesse. Cependant, il n'est pas clair si ces niveaux sont stables ou diminuent au fur et à mesure de la grossesse, car différentes sources ont rapporté des résultats différents. L'augmentation de l'hémoglobine F induit alors une multiplication par 3 à 7 du nombre de cellules F chez la femme enceinte, ce qui a été observé entre la 23e et la 31e semaine de gestation. Cependant, quant à la raison de l'augmentation des taux d'hémoglobine F chez les femmes enceintes, il ne semble pas y avoir de preuves concluantes. Alors qu'une première étude suggérait que les globules rouges maternels activent la production d'hémoglobine F pendant la grossesse, une littérature plus récente a suggéré que l'augmentation de l'hémoglobine F pourrait être, au moins en partie, due au transfert des globules rouges fœtaux dans la circulation maternelle.

La présence de niveaux élevés d'hémoglobine F chez les femmes enceintes peut avoir un impact sur la croissance du fœtus, car les globules rouges du fœtus luttent pour rivaliser pour l'oxygène de la circulation de la mère. En effet, au lieu de rivaliser avec l'hémoglobine A, qui a une association plus faible avec l'oxygène que l'hémoglobine F, elle devient une compétition entre l'hémoglobine F fœtale et maternelle qui ont des affinités similaires pour l'oxygène. Par conséquent, les femmes dont le taux d'hémoglobine F représente > 70 % de l'hémoglobine totale sont beaucoup plus susceptibles d'avoir des fœtus petits pour leur âge gestationnel que les femmes dont le taux d'hémoglobine F est inférieur à 70 % (à un taux de 100 % contre 8 %, respectivement). ).

Persistance héréditaire de l'hémoglobine fœtale (HPFH)

Il s'agit d'une maladie génétique bénigne rare où la production d'hémoglobine F persiste après douze mois de vie et jusqu'à l'âge adulte. En conséquence, l'hémoglobine F est présente dans un nombre plus élevé de globules rouges adultes que la normale. Elle ne présente pas de symptômes et est généralement découverte lors du dépistage d'autres maladies liées au sang. Dans cette condition, les gènes codant pour la sous-unité (HBG1 et HBG2) ne sont pas supprimés peu de temps avant la naissance. Cela peut se produire lorsqu'une mutation se produit dans la région promotrice de HBG1 et HBG2, empêchant la liaison des protéines BCL11A et ZBTB7A. Ces protéines devraient normalement se lier et supprimer la production de sous-unités et comme elles ne peuvent pas se lier en raison de la mutation, les sous-unités continuent d'être produites. Il existe deux types de patients atteints d'HPFH : soit avec une copie normale du gène et une forme de maladie, soit avec deux copies de la maladie. Alors que les adultes normaux ont moins de 1% d'hémoglobine F, les patients avec un seul gène de la maladie en ont 5 à 30%. Les patients avec deux copies de la maladie peuvent avoir de l'hémoglobine F dans jusqu'à 100 % des globules rouges. Comme d'autres maladies telles que la drépanocytose peuvent également entraîner la présence d'un taux plus élevé d'hémoglobine F, elle peut parfois être mal diagnostiquée.

Delta bêta-thalassémie

La delta bêta-thalassémie est une maladie génétique rare du sang dans laquelle la production des sous-unités δ et est réduite ou absente. Dans ces cas, la production de la sous-unité augmente pour compenser la perte des sous-unités δ et , ce qui entraîne une plus grande quantité d'hémoglobine F présente dans le sang. Normalement, les gens ont deux ensembles de gènes pour produire les sous-unités δ et . Les personnes avec un seul ensemble de gènes fonctionnels ne présentent aucun symptôme et dans les cas rarement signalés où les deux ensembles de gènes sont affectés, les patients n'ont présenté que des symptômes légers.

Signification clinique

Traitement de la drépanocytose

L'augmentation de la production d'hémoglobine fœtale par l'organisme est utilisée comme stratégie pour traiter la drépanocytose .

La découverte que l'hémoglobine F soulageait les symptômes de la drépanocytose a eu lieu en 1948. Janet Watson a observé que les globules rouges des nourrissons atteints de la maladie prenaient plus de temps à se transformer en drépanocytose et ne se déformaient pas autant que les cellules de leur mère, qui portaient le trait de la maladie. Plus tard, il a été noté que les patients présentant un trait drépanocytaire ainsi qu'une persistance héréditaire de l'hémoglobine F (HPFH) n'avaient pas de symptômes. De plus, chez les patients drépanocytaires, les cellules F se sont avérées plus longues à vivre que les cellules non F car elles contiennent de l'hémoglobine F.

Lorsque la production d'hémoglobine fœtale est arrêtée après la naissance, les enfants normaux commencent à produire de l'hémoglobine adulte (HbA). Les enfants atteints de drépanocytose commencent à produire une forme défectueuse d'hémoglobine appelée hémoglobine S à la place, qui forme des chaînes qui font que les globules rouges changent de forme de rond à falciforme . Ces globules rouges défectueux ont une durée de vie beaucoup plus courte que les globules rouges normaux (10 à 20 jours contre 120 jours maximum). Ils ont également une plus grande tendance à s'agglutiner et à bloquer les petits vaisseaux sanguins , empêchant l'approvisionnement en sang des tissus et des organes. Cela conduit à la soi-disant crise vaso-occlusive , qui est une caractéristique de la maladie. Si l'hémoglobine fœtale reste relativement élevée après la naissance, le nombre d'épisodes douloureux diminue chez les patientes drépanocytaires et leur pronostic est meilleur. Le rôle de l'hémoglobine fœtale dans la réduction de la gravité de la maladie vient de sa capacité à perturber la formation des chaînes d'hémoglobine S dans les globules rouges. Fait intéressant, alors que des taux plus élevés d'hémoglobine F étaient associés à une amélioration de certains symptômes, notamment la fréquence des épisodes douloureux, des ulcères de jambe et la gravité générale de la maladie, il n'y avait aucune corrélation avec d'autres. Quelques exemples sont le priapisme , les accidents vasculaires cérébraux et la pression artérielle systémique. Comme l'hémoglobine F n'est produite que par certains globules rouges, en quantités différentes, seule une sous-population de cellules est protégée contre la falciformation. Il se pourrait que les symptômes qu'un taux élevé d'hémoglobine F n'empêche pas soient assez sensibles à la rupture des cellules non F falciformes.

L'hydroxyurée est un produit chimique qui favorise la production d'hémoglobine fœtale et réduit la rupture prématurée des globules rouges. Il a été démontré que le traitement combiné à l'hydroxyurée et à l' érythropoïétine recombinante - plutôt qu'un traitement à l'hydroxyurée seule - augmente davantage les taux d'hémoglobine F et favorise le développement de cellules F contenant de l'HbF.

L'hémoglobine F comme marqueur des cancers

Certaines études ont évalué la possibilité d'utiliser l'hémoglobine F comme indicateur du pronostic du cancer. Il a été suggéré que des concentrations élevées d'hémoglobine F peuvent être trouvées dans les principaux types de tumeurs solides et de cancers du sang. Les exemples incluent la leucémie lymphoblastique aiguë et la leucémie myéloïde chez les enfants, où des concentrations plus élevées d'hémoglobine F ont été associées à un pire résultat, y compris un risque plus élevé de rechute ou de décès. D'autres types de cancer où des taux d'hémoglobine F plus élevés ont été observés sont le cancer à cellules transitionnelles, le carcinome colorectal et divers types de blastomes. En fait, dans plusieurs types de blastomes, y compris le neuroblastome et le rétinoblastome (affectant respectivement les cellules nerveuses et les yeux), les cellules F ont été trouvées dans les vaisseaux sanguins nouvellement formés et les espaces entre les cellules tumorales. Des amas de cellules F étaient également présents dans la moelle osseuse de certains de ces patients. Fait intéressant, l'hémoglobine F n'est pas produite directement par les cellules tumorales, mais semble être induite par l'environnement biologique du cancer dans les cellules sanguines voisines. Une raison suggérée pour cette augmentation de l'hémoglobine F est qu'elle peut favoriser la croissance du cancer en fournissant un meilleur apport d'oxygène aux cellules cancéreuses en développement. Chez les adultes, on pense que l'augmentation de la production d'hémoglobine F est causée par des facteurs conduisant à l'activation du gène codant pour la sous-unité , tels que la déméthylation de l'ADN (qui peut activer des gènes normalement silencieux et est une caractéristique du cancer.

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