Fumarylacétoacétate hydrolase - Fumarylacetoacetate hydrolase

FAH
Structures disponibles
APD Recherche orthologue : PDBe RCSB
Identifiants
Alias FAH , fumarylacétoacétase, fumarylacétoacétate hydrolase
Identifiants externes OMIM : 613871 MGI : 95482 HomoloGene : 110 GeneCards : FAH
Orthologues
Espèce Humain Souris
Entrez

2184

14085
Ensemble

ENSG00000103876

ENSMUSG00000030630
UniProt

P16930

P35505
RefSeq (ARNm)

NM_000137
NM_001374377
NM_001374380

NM_010176
RefSeq (protéine)

NP_000128
NP_001361306
NP_001361309

NP_034306
Localisation (UCSC) Chr 15 : 80.15 – 80.19 Mo Chr 7 : 84.59 – 84.61 Mo
Recherche PubMed
Wikidata
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La fumarylacétoacétase est une enzyme qui chez l' homme est codée par le gène FAH situé sur le chromosome 15 . Le gène FAH serait impliqué dans le catabolisme de l' acide aminé phénylalanine chez l'homme.

Une fonction

La fumarylacétoacétate hydrolase (FAH) est une protéine homodimère qui clive le fumarylacétoacétate au niveau de sa liaison carbone-carbone au cours d'une réaction d'hydrolyse. En tant qu'enzyme critique dans le métabolisme de la phénylalanine et de la tyrosine, la 4-fumarylacétoacétate hydrolase catalyse l'étape finale du catabolisme du 4-fumarylacétoacétate et de l'eau en acétoacétate, fumarate et H + respectivement. Ces réactions hydrolytiques sont essentielles au cours du métabolisme humain des acides aminés aromatiques. De plus, FAH ne partage pas d'homologues de séquences protéiques connus avec d'autres nucléotides ou acides aminés.

Mécanisme de réaction

Modèle du site actif de la 4-Fumarylacetoacetase liée aux sites de liaison métal-ligand et à un analogue de Fumarylacetoacetate. Analogue de fumarylacétoacétate (vert), Mg 2+ (bleu), Ca 2+ (rouge), résidus coordonnés au substrat (beige)

Le site actif de FAH contient du Ca 2+ qui agit pour lier le substrat et une triade catalytique Glu-His-Eau fonctionne où le cycle imidaxole de His133 active une molécule d'eau nucléophile pour attaquer la liaison carbone-carbone du fumarylactoacétate formant ainsi du fumarate et de l'acétoacétate . Semblable aux voies associées à la phénylalanine, la base moléculaire de la réaction est critique dans le métabolisme des mammifères, comme en témoigne l'activité enzymatique hépatique observée dans le déficit en FAH au cours de la tyrosinémie héréditaire de type 1. Chez l'homme, cette enzyme est principalement exprimée dans le foie. La FAH fait partie des hydroxylases d'acides aminés. La tyrosine aminotransférase ( TAT ), la 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase ( HPD ), l'homogentisate 1,2-dioxygénase ( HGD ), la phénylalanine-4-hydroxylase ( PAH ), la maléylacétoacétate isomérase ( GSTZ1 ) et d'autres hydroxylases cataboliques d'acides aminés sont couplées processus des hydroxylases ainsi. La sous-voie FAH constitue une partie de la principale dégradation des acides aminés L-phénylalanine. Pour la phénylalanine ingérée, le renouvellement de la synthèse des protéines FAH est directement lié à la méthodologie basée sur le traitement.

Cette image montre la conversion du 4-fumarylacétoacétate en fumarate et acétoacétate ainsi que la relation avec d'autres voies de dégradation de la phénylalanine qui catalysent chaque étape et les cofacteurs requis.

Mutation

L'activité de la fumarylacétoacétate de foie humain fumarylhydrolase a été déterminée avec la fumarylacétoacétate comme substrat. En tant qu'erreur innée du métabolisme, la tyrosinémie de type I provient d'un déficit de la voie catabolique enzymatique de la fumarylacétoacétate hydrolase (FAH). Actuellement, les mutations signalées comprennent des mutations silencieuses, des remplacements d'acides aminés au sein de substitutions de bases simples, des codons non-sens et des défauts d'épissage. Les mutations réparties dans le gène FAH observent des amas de résidus d'acides aminés tels que les résidus d'alanine et d'acide aspartique. La tyrosinémie héréditaire de type 1 est un trouble métabolique avec un mode de transmission autosomique récessif. La maladie est causée par un déficit en fumarylacétoacétate hydrolase (FAH), la dernière enzyme de la voie de dégradation de la tyrosine. La tyrosinémie héréditaire de type 1 se manifeste sous une forme aiguë ou chronique. Cependant, des symptômes peuvent apparaître dans des mutations hétérozygotes du gène FAH, comme documenté dans le cas d'un garçon américain de 12 ans atteint de tyrosinémie chronique de type 1. Plus précisément, les allèles maternels du codon 234 présentent cette mutation qui transforme un tryptophane en glycine. Cela suggère peut-être que des mutations faux-sens de HT1 inhibent également l'activité enzymatique. Ceci est également attribué au regroupement observé entre les sites actifs de résidus d'acides aminés 230 et 250 parmi des centaines d'autres mutations dans le gène FAH. Actuellement, la corrélation entre le gène FAH et HT1 n'associe pas le phénotype clinique au génotype.

Symptômes

Le symptôme possible de la maladie est le développement de la tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT1). Causée par l'absence de fumarylacétoacétate hydrolase (FAH), la dernière enzyme de la voie catabolique de la tyrosine, l'HT 1 est héritée comme une maladie autosomique récessive rare avec une prévalence en Europe de 1 : 50000. Cependant, dans des régions isolées des provinces du Québec, la la fréquence peut être aussi élevée que 1 : 2000 avec un taux de porteurs de 1:20 probablement dû à une seule mutation fondatrice. Une carence en FAH entraîne une accumulation de métabolites alkylafing qui causent des dommages au foie. Le trouble se présente sous la forme d'un phénotype léger aigu, chronique ou intermédiaire. La forme aiguë se manifeste au cours du premier semestre et se caractérise par une insuffisance hépatique, des lésions rénales et éventuellement la mort au cours de la première année de vie. La forme chronique a un âge d'apparition de plus d'un an après la naissance; le rachitisme et une maladie hépatique progressive conduisent souvent au développement d'un carcinome hépatocellulaire. D'autres symptômes peuvent inclure une lésion tubulaire rénale, une nécrose hépatique, une faiblesse épisodique, des convulsions. Le syndrome rénal de Fanconi et les crises porphyriques sont également cités en plus des atteintes hépatiques et rénales.

Traitement

Actuellement, il n'existe aucun remède contre la tyrosinémie de type 1. Les personnes diagnostiquées ont besoin d'une restriction alimentaire spéciale tout au long de leur vie pour les acides aminés, la phénylalanine et la tyrosine. Les personnes touchées peuvent également être traitées avec un médicament approuvé par la FDA appelé nitisinone. Le traitement recommandé doit commencer le plus tôt possible lorsque la maladie est diagnostiquée. Le test d'inhibition bactérienne, tel que le test de Guthrie, peut dépister les nouveau-nés pour un déficit en FAH en plus d'une augmentation des niveaux de phénylalanine. D'autres méthodes de diagnostic incluent des mesures avec fragmentation par spectrométrie de masse en tandem. Certaines personnes ont besoin d'une greffe du foie si la maladie du foie évolue vers un développement avancé avant le début du traitement diététique.

Structure

Un génotype FAH complet a déjà été établi. Toutes les bandes possibles présentent deux mutations délétères. L'effet de ces mutations pour la majorité des anomalies sur l'ARNm FAH a été analysé. L'identification des défauts géniques sur les deux allèles permet une première analyse génotype-phénotype pour les patients HT 1 chroniques, subaigus et aigus. Le gène FAH est situé sur la région du chromosome 15q25.1 et contient 14 exons . Il code pour une protéine de 46 kDa de hauteur. De multiples isoformes de la protéine ont été découvertes, résultant de l' épissage alternatif . Le gène est principalement exprimé dans le foie et le rein.

Les références

Lectures complémentaires

Liens externes