Histone méthyltransférase - Histone methyltransferase

histone-lysine
N-méthyltransférase
Identifiants
CE n° 2.1.1.43
N ° CAS. 9055-08-7
Bases de données
IntEnz Vue IntEnz
BRENDA Entrée BRENDA
ExPASy Vue NiceZyme
KEGG Entrée KEGG
MétaCycle voie métabolique
PRIAM profil
Structures de l' APB RCSB PDB PDBe PDBsum
Ontologie des gènes AmiGO / QuickGO

Histone méthyltransférase ( de HMT ) sont modificateurs histones enzymes (par exemple, histone-lysine N-méthyltransférases et-arginine histones N-méthyltransférases), qui catalysent le transfert d'une, deux ou trois méthyles groupes de lysine et d' arginine résidus d' histone protéines . La fixation des groupes méthyle se produit principalement au niveau de résidus lysine ou arginine spécifiques sur les histones H3 et H4. Deux grands types de methyltranferases histones existent, spécifique à la lysine (qui peut être réglé ( S u (var) 3-9, E nHancer de Zeste, T rithorax) domaine contenant ou domaine non-SET contenant) et spécifique à l' arginine. Dans les deux types d'histone méthyltransférases, la S-adénosyl méthionine (SAM) sert de cofacteur et de groupe donneur de méthyle.
L'ADN génomique des eucaryotes s'associe aux histones pour former la chromatine . Le niveau de compactage de la chromatine dépend fortement de la méthylation des histones et d'autres modifications post-traductionnelles des histones. La méthylation des histones est une modification épigénétique principale de la chromatine qui détermine l'expression des gènes, la stabilité génomique, la maturation des cellules souches, le développement de la lignée cellulaire, l'empreinte génétique, la méthylation de l'ADN et la mitose cellulaire.

Vue de face de l'enzyme humaine Histone Lysine N-Méthyltransférase, spécifique de la lysine-4 H3.
Vue arrière de l'enzyme humaine Histone Lysine N-Méthyltransférase, spécifique de la lysine-4 H3. Sites actifs clairement visibles.

Les types

La classe des histone méthyltransférases spécifiques de la lysine est subdivisée en domaines contenant le domaine SET et non contenant le domaine SET. Comme indiqué par leurs surnoms, ceux-ci diffèrent par la présence d'un domaine SET, qui est un type de domaine protéique.

Les gènes humains codant pour des protéines ayant une activité histone méthyltransférase comprennent :

Spécifique à la lysine contenant le domaine SET

Structure

Les structures impliquées dans l'activité de la méthyltransférase sont le domaine SET (composé d'environ 130 acides aminés), les domaines pré-SET et post-SET. Les domaines pré-SET et post-SET flanquent le domaine SET de chaque côté. La région pré-SET contient des résidus de cystéine qui forment des amas de zinc triangulaires, liant étroitement les atomes de zinc et stabilisant la structure. Le domaine SET lui-même contient un noyau catalytique riche en brins qui, à leur tour, constituent plusieurs régions de feuillets . Souvent, les brins trouvés dans le domaine pré-SET formeront des feuillets avec les brins du domaine SET, conduisant à de légères variations dans la structure du domaine SET. Ces petits changements modifient la spécificité du site du résidu cible pour la méthylation et permettent aux méthyltransférases du domaine SET de cibler de nombreux résidus différents. Cette interaction entre le domaine pré-SET et le noyau catalytique est critique pour la fonction enzymatique.

Mécanisme catalytique

Pour que la réaction se déroule, la S-Adénosyl méthionine (SAM) et le résidu lysine de la queue d'histone substrat doivent d'abord être liés et correctement orientés dans la poche catalytique du domaine SET. Ensuite, un résidu tyrosine voisin déprotone le groupe -amino du résidu lysine. La chaîne lysine effectue alors une attaque nucléophile sur le groupe méthyle sur l'atome de soufre de la molécule SAM, transférant le groupe méthyle à la chaîne latérale lysine.

Site actif de l'Histone Lysine N-Méthyltransférase. Résidu de lysine (en jaune) et S-Adenosyl méthionine (SAM) (en bleu) bien visibles.

Spécifique à la lysine ne contenant pas de domaine SET

Au lieu de SET, l'histone méthyltransférase ne contenant pas de domaine SET utilise l'enzyme Dot1. Contrairement au domaine SET, qui cible la région de queue de lysine de l'histone, Dot1 méthyle un résidu de lysine dans le noyau globulaire de l'histone, et est la seule enzyme connue pour le faire. Un homologue possible de Dot1 a été trouvé dans les archées, ce qui montre la capacité de méthyler les protéines de type histone archées dans des études récentes.

Structure

Le terminal N de Dot1 contient le site actif. Une boucle servant de site de liaison pour SAM relie les domaines N-terminal et C-terminal du domaine catalytique Dot1. Le C-terminal est important pour la spécificité du substrat et la liaison de Dot1 car la région porte une charge positive, permettant une interaction favorable avec le squelette chargé négativement de l'ADN. En raison de contraintes structurelles, Dot1 n'est capable de méthyler que l'histone H3.

Spécifique à l'arginine

Il existe trois types différents de protéines arginine méthyltransférases (PRMT) et trois types de méthylation qui peuvent se produire au niveau des résidus d'arginine sur les queues d'histone. Le premier type de PRMT ( PRMT1 , PRMT3 , CARM1 ⧸PRMT4 et Rmt1⧸Hmt1) produisent de la monométhylarginine et de la diméthylarginine asymétrique (Rme2a). Le deuxième type (JBP1⧸ PRMT5 ) produit du monométhyl ou diméthylarginine symétrique (Rme2s). Le troisième type (PRMT7) ne produit que de l'arginine monométhylée. Les différences dans les modèles de méthylation des PRMT proviennent de restrictions dans la poche de liaison de l'arginine.

Structure

Le domaine catalytique des PRMT se compose d'un domaine de liaison SAM et d'un domaine de liaison au substrat (environ 310 acides aminés au total). Chaque PRMT a une région N-terminale unique et un noyau catalytique. Le résidu d'arginine et SAM doivent être correctement orientés dans la poche de liaison. SAM est fixé à l'intérieur de la poche par une interaction hydrophobe entre un cycle adénine et un cycle phényle d'une phénylalanine.

Mécanisme catalytique

Un glutamate sur une boucle voisine interagit avec les azotes sur le résidu arginine cible. Cette interaction redistribue la charge positive et conduit à la déprotonation d'un groupe azoté, qui peut alors effectuer une attaque nucléophile sur le groupe méthyle de SAM. Les différences entre les deux types de PRMT déterminent la prochaine étape de méthylation : soit en catalysant la diméthylation d'un azote, soit en permettant la méthylation symétrique des deux groupes. Cependant, dans les deux cas, le proton extrait de l'azote est dispersé à travers un système de relais à protons histidine-aspartate et libéré dans la matrice environnante.

Rôle dans la régulation des gènes

La méthylation des histones joue un rôle important dans la régulation épigénétique des gènes . Les histones méthylées peuvent soit réprimer, soit activer la transcription, comme le suggèrent différentes découvertes expérimentales, selon le site de méthylation. Par exemple, il est probable que la méthylation de la lysine 9 sur l'histone H3 (H3K9me3) dans la région promotrice des gènes empêche une expression excessive de ces gènes et, par conséquent, retarde la transition et/ou la prolifération du cycle cellulaire. En revanche, la méthylation des résidus d'histone H3K4, H3K36 et H3K79 est associée à l'euchromatine transcriptionnellement active.

Selon le site et la symétrie de méthylation, les arginines méthylées sont considérées comme activatrices (histone H4R3me2a, H3R2me2s, H3R17me2a, H3R26me2a) ou répressives (H3R2me2a, H3R8me2a, H3R8me2s, H4R3me.2s) Généralement, l'effet d'une histone méthyltransférase sur l'expression génique dépend fortement du résidu d'histone qu'elle méthyle. Voir Histone#Réglementation de la chromatine .

Pertinence de la maladie

Une expression ou une activité anormale des enzymes régulant la méthylation a été notée dans certains types de cancers humains, suggérant des associations entre la méthylation des histones et la transformation maligne des cellules ou la formation de tumeurs. Ces dernières années, la modification épigénétique des protéines histones, en particulier la méthylation de l'histone H3, dans le développement du cancer a été un domaine de recherche émergent. Il est maintenant généralement admis qu'en plus des aberrations génétiques, le cancer peut être déclenché par des changements épigénétiques dans lesquels l'expression des gènes est altérée sans anomalies génomiques. Ces changements épigénétiques incluent la perte ou le gain de méthylations dans les protéines d'ADN et d'histone.

Il n'y a pas encore de preuves convaincantes qui suggèrent que les cancers se développent uniquement par des anomalies de la méthylation des histones ou de ses voies de signalisation, mais ils peuvent être un facteur contributif. Par exemple, une régulation négative de la méthylation de la lysine 9 sur l'histone 3 (H3K9me3) a été observée dans plusieurs types de cancers humains (tels que le cancer colorectal, le cancer de l'ovaire et le cancer du poumon), qui résultent soit d'un déficit en méthyltransférases H3K9, soit activité ou expression élevée des déméthylases H3K9.

réparation de l'ADN

La méthylation de l'histone lysine joue un rôle important dans le choix de la voie de réparation des cassures double brin de l'ADN . À titre d'exemple, le H3K36 triméthylé est requis pour la réparation par recombinaison homologue , tandis que le H4K20 diméthylé peut recruter la protéine 53BP1 pour la réparation par la voie de la jonction d'extrémités non homologues .

De plus amples recherches

L'histone méthyltransférase pourrait être utilisée comme biomarqueur pour le diagnostic et le pronostic des cancers. De plus, de nombreuses questions demeurent sur la fonction et la régulation des histones méthyltransférases dans la transformation maligne des cellules, la cancérogenèse des tissus et la tumorigenèse.

Voir également

Les références

Lectures complémentaires

Liens externes