Dysplasie épiphysaire multiple - Multiple epiphyseal dysplasia

Dysplasie épiphysaire multiple
Multipel épifyseal dysplasi skelett.jpg
Spécialité Génétique médicale Modifiez ceci sur Wikidata

La maladie de Fairbank ou dysplasie épiphysaire multiple ( MED ) est une maladie génétique rare (forme dominante : 1 naissance sur 10 000) qui affecte les extrémités en croissance des os . Les os longs s'allongent normalement par expansion du cartilage dans la plaque de croissance ( plaque épiphysaire ) près de leurs extrémités. Au fur et à mesure qu'il se dilate à partir de la plaque de croissance, le cartilage se minéralise et se durcit pour devenir de l'os ( ossification ). Dans MED, ce processus est défectueux.

Signes et symptômes

Les enfants atteints de MED autosomique dominante ressentent des douleurs articulaires et de la fatigue après l'exercice. Leurs radiographies montrent des centres d'ossifications petits et irréguliers, plus apparents au niveau des hanches et des genoux. Il existe de très petites épiphyses fémorales capitales et des toits acétabulaires hypoplasiques et mal formés. Une démarche dandinante peut se développer. Les genoux présentent un élargissement et une irrégularité métaphysaires tandis que les mains présentent une brachydactylie (doigts courts) et un arrondi métacarpien proximal. Les pieds plats sont très fréquents. La colonne vertébrale est normale mais peut présenter quelques irrégularités, comme une scoliose .

À l'âge adulte, les personnes atteintes de MED sont de petite taille ou dans la fourchette basse de la normale et ont des membres courts par rapport à leur tronc. Fréquemment, le mouvement devient limité au niveau des articulations principales, en particulier au niveau des coudes et des hanches. Cependant, des articulations lâches du genou et des doigts peuvent survenir. Les signes d' arthrose commencent généralement au début de l'âge adulte.

Les enfants atteints de MED récessif ressentent des douleurs articulaires, en particulier des hanches et des genoux, et présentent généralement des déformations des mains, des pieds, des genoux ou de la colonne vertébrale (comme une scoliose). Environ 50 % des enfants atteints présentent des anomalies à la naissance (comme un pied bot ou des métatarses tordus, une fente palatine , des doigts courbés vers l'intérieur en raison d'os sous-développés et d'une brachydactylie, ou un gonflement des oreilles causé par une blessure pendant l'accouchement). La taille est dans la plage normale avant la puberté. En tant qu'adultes, les personnes atteintes de MED récessif ne sont que légèrement plus diminuées en taille, mais dans la plage normale. La radiographie latérale du genou peut montrer des rotules multicouches.

La génétique

La dysplasie épiphysaire multiple (DEM) englobe un éventail de troubles squelettiques , dont la plupart sont hérités sous une forme autosomique dominante . Cependant, il existe une forme autosomique récessive .

Les gènes associés comprennent COL9A1 , COL9A2 , COL9A3 , COMP et MATN3 .

Les types incluent :

Taper OMIM Gène
GED1 132400 COMP
GED2 600204 COL9A2
GED3 600969 COL9A3
EDM4 226900 DTDST
EDM5 607078 MATN3
EDM6 120210 COL9A1

Dans la forme dominante , des mutations dans cinq gènes sont causales : COMP ( chromosome 19 ), COL9A1 ( chromosome 6 ), COL9A2 ( chromosome 1 ), COL9A3 ( chromosome 20 ) et MATN3 ( chromosome 2 ). Cependant, dans environ 10 % à 20 % des échantillons analysés, une mutation ne peut être identifiée dans aucun des cinq gènes ci-dessus, ce qui suggère que des mutations dans d'autres gènes non encore identifiés sont impliquées dans la pathogenèse de la MED dominante.

Le gène COMP est muté chez 70 % des patients MED confirmés moléculairement. Les mutations se trouvent dans les exons codant pour les répétitions de type III (exons 8-14) et le domaine C-terminal (exons 15-19). Les mutations les plus courantes dans COL9A1 sont dans les exons 8-10, dans COL9A2 dans les exons 2-4 et dans COL9A3 dans les exons 2-4. Au total, ces mutations couvrent 10 % des patients. Les 20% restants des personnes affectées ont des mutations dans le gène MATN3, toutes trouvées dans l'exon 2. Le régime de test suivant a été recommandé par le réseau européen des dysplasies squelettiques :

  • Niveau 1 : COMP (exons 10-15) et MATN3 (exon 2)
  • Niveau 2 : COMP (exons 8 & 9 et 16-19)
  • Niveau 3 : COL9A1 (exon 8), COL9A2 et COL9A3 (exon 3)

Tous ces gènes sont impliqués dans la production de la matrice extracellulaire (MEC). Le rôle du gène COMP reste incertain. C'est une protéine non collagène de la MEC. Des mutations dans ce gène peuvent provoquer la pseudoachondroplasie (PSACH). Il devrait jouer un rôle dans l'intégrité structurelle du cartilage par son interaction avec d'autres protéines de la matrice extracellulaire et peut faire partie de l'interaction des chondrocytes avec la matrice et c'est également un puissant suppresseur de l'apoptose dans les chondrocytes. Un autre rôle est de maintenir une contraction des cellules musculaires lisses vasculaires sous des stimuli physiologiques ou pathologiques.

Depuis 2003, le réseau européen des dysplasies squelettiques utilise un système en ligne pour diagnostiquer les cas référés au réseau avant l'analyse des mutations pour étudier les mutations causant PSACH ou MED.

COL9A1 , COL9A2 , COL9A3 sont des gènes codant pour le collagène de type IX, qui est un composant du cartilage hyalin . La protéine MATN3 pourrait jouer un rôle dans la formation des réseaux filamenteux extracellulaires et dans le développement et l'homéostasie du cartilage et de l'os.

Dans la forme récessive , le gène DTDST , également connu sous le nom de SLC26A2 , est muté chez près de 90 % des patients, provoquant une dysplasie diastrophique . C'est un transporteur de sulfate, glycoprotéine transmembranaire impliquée dans plusieurs chondrodysplasies. Il est important pour la sulfatation des protéoglycanes et l'organisation de la matrice.

Diagnostic

Le diagnostic doit être basé sur les résultats cliniques et radiographiques et une analyse génétique peut être évaluée.

Traitement

Les personnes symptomatiques doivent être vues par un orthopédiste pour évaluer la possibilité d'un traitement (kinésithérapie pour le renforcement musculaire, utilisation prudente des médicaments antalgiques tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens). Bien qu'il n'y ait pas de remède, la chirurgie est parfois utilisée pour soulager les symptômes. Une intervention chirurgicale peut être nécessaire pour traiter un désalignement de la hanche (ostéotomie du bassin ou du collum fémoral) et, dans certains cas, une malformation (p. ex., genu varum ou genu valgum). Dans certains cas, une arthroplastie totale de la hanche peut être nécessaire. Cependant, la chirurgie n'est pas toujours nécessaire ou appropriée.

Les sports impliquant une surcharge articulaire sont à éviter, tandis que la natation ou le vélo sont fortement suggérés. Le cyclisme est à éviter chez les personnes présentant une laxité ligamentaire .

Le contrôle du poids est suggéré.

L'utilisation de béquilles, d'autres aides à la déambulation ou d'un fauteuil roulant est utile pour prévenir les douleurs à la hanche. La douleur dans la main lors de l'écriture peut être évitée à l'aide d'un stylo à prise large.

Histoire

La dysplasie épiphysaire multiple a été décrite séparément par Seved Ribbing et Harold Arthur Thomas Fairbank dans les années 1930.

En 1994, le groupe de Ralph Oehlmann a cartographié MED à la région péricentromérique du chromosome 19, en utilisant une analyse de liaison génétique. Le groupe de Michael Briggs a cartographié PSACH dans la même zone. Le gène COMP a été lié pour la première fois à MED et PSACH en 1995. En 1995, le groupe dirigé par Knowlton a réalisé une « cartographie génétique et physique à haute résolution des multiples mutations de la dysplasie épiphysaire et de la pseudoachondroplasie sur le chromosome 19p13.1-p12 ».

La recherche sur COMP a conduit à des modèles murins de la pathologie de MED. En 2002, le groupe de Svensson a généré une souris COMP-null pour étudier la protéine COMP in vivo. Ces souris ne présentaient aucune anomalie anatomique, histologique ou même ultrastructurale et aucun des signes cliniques de PSACH ou MED. L'absence de COMP n'a été compensée par aucune autre protéine de la famille des thrombospondines. Cette étude a confirmé que la maladie n'est pas causée par une expression réduite de COMP.

En 2007, le groupe de Piròg-Garcia a généré un autre modèle de souris portant une mutation précédemment trouvée chez un patient humain. Avec ce nouveau modèle, ils ont pu démontrer que la réduction de la prolifération cellulaire et l'augmentation de l'apoptose sont des mécanismes pathologiques importants impliqués dans MED et PSACH. En 2010, ce modèle murin a permis un nouvel éclairage sur la myopathie et la tendinopathie, qui sont souvent associées à PSACH et MED. Ces patients présentent une augmentation du stress musculaire squelettique, comme l'indique l'augmentation des myofibres avec des noyaux centraux. La myopathie chez la souris mutante résulte d'une tendinopathie sous-jacente, car la transmission des forces est altérée par rapport à l'état normal. Il y a une proportion plus élevée de fibrilles de collagène de plus grand diamètre, mais la surface transversale des tendons mutants entiers était également significativement inférieure à celle des tendons de type sauvage, provoquant une laxité et une rigidité articulaires, une fatigue et une faiblesse faciles. Cette étude est importante car ces maladies sont souvent confondues avec des problèmes neurologiques, puisque le médecin peut détecter une faiblesse musculaire. Cela comprend de nombreux examens neurologiques cliniques douloureux et inutiles avant le bon diagnostic. Dans ce travail, les chercheurs suggèrent au pédiatre de réaliser des radiographies avant de commencer le bilan neurologique, pour exclure la dysplasie.

La mutation COL91A a été découverte en 2001.

Culture

Personnes éminentes atteintes de cette condition

Les références

Liens externes

Classification
Ressources externes