Inhibiteur de l'activateur du plasminogène-1 - Plasminogen activator inhibitor-1
L'inhibiteur de l'activateur du plasminogène-1 (PAI-1) également connu sous le nom d' inhibiteur de l'activateur du plasminogène endothélial ou serpine E1 est une protéine qui est codée chez l'homme par le gène SERPINE1 . Un PAI-1 élevé est un facteur de risque de thrombose et d' athérosclérose
PAI-1 est un inhibiteur de sérine protéase ( serpine ) qui fonctionne comme le principal inhibiteur de l'activateur tissulaire du plasminogène (tPA) et de l' urokinase (uPA), les activateurs du plasminogène et donc de la fibrinolyse (la dégradation physiologique des caillots sanguins ). Il s'agit d'une protéine inhibitrice de la sérine protéase (serpine) (SERPINE1).
L'autre PAI, l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène-2 (PAI-2) est sécrété par le placenta et n'est présent qu'en quantité significative pendant la grossesse . De plus, la protéase nexine agit comme un inhibiteur du tPA et de l'urokinase. PAI-1, cependant, est le principal inhibiteur des activateurs du plasminogène.
La génétique
Le gène PAI-1 est SERPINE1 , situé sur le chromosome 7 (7q21.3-q22). Il existe un polymorphisme commun connu sous le nom de 4G / 5G dans la région du promoteur. L'allèle 5G est légèrement moins actif sur le plan transcriptionnel que le 4G.
Fonction
La fonction principale de PAI-1 implique l'inhibition de l'activateur du plasminogène urokinase (uPA), une enzyme responsable du clivage du plasminogène pour former de la plasmine . La plasmine intervient dans la dégradation de la matrice extracellulaire seule ou en conjonction avec des métalloprotéinases matricielles. Dans ce scénario, PAI-1 inhibe l'uPA via la liaison au site actif, empêchant la formation de plasmine. Une inhibition supplémentaire est médiée par la liaison de PAI-1 au complexe récepteur uPA / uPA, entraînant la dégradation de ce dernier. Ainsi, on peut dire que PAI inhibe les sérine protéases tPA et uPA / urokinase, et par conséquent est un inhibiteur de la fibrinolyse , le processus physiologique qui dégrade les caillots sanguins. De plus, PAI-1 inhibe l'activité des métalloprotéinases matricielles, qui jouent un rôle crucial dans l'invasion des cellules malignes à travers la lame basale .
PAI-1 est principalement produit par l' endothélium (cellules qui tapissent les vaisseaux sanguins ), mais est également sécrété par d'autres types de tissus, tels que le tissu adipeux .
Rôle dans la maladie
Une carence congénitale en PAI-1 a été signalée; la fibrinolyse n'étant pas supprimée de manière adéquate, elle conduit à une diathèse hémorragique (tendance à l'hémorragie).
PAI-1 est présent à des niveaux accrus dans divers états pathologiques (tels qu'un certain nombre de formes de cancer ), ainsi que dans l' obésité et le syndrome métabolique . Il a été lié à la fréquence accrue de thrombose chez les patients atteints de ces conditions.
Dans les conditions inflammatoires dans lesquelles la fibrine est déposée dans les tissus, PAI-1 semble jouer un rôle significatif dans la progression vers la fibrose (formation pathologique du tissu conjonctif ). Vraisemblablement, des niveaux de PAI inférieurs conduiraient à moins de suppression de la fibrinolyse et inversement à une dégradation plus rapide de la fibrine.
L'angiotensine II augmente la synthèse de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène-1, de sorte qu'elle accélère le développement de l' athérosclérose .
Pharmacologie
- La tiplaxtinine (PAI-039) est un inhibiteur de petite molécule qui est à l'étude pour une utilisation dans l'atténuation du remodelage des vaisseaux sanguins, résultat de l' hypertension artérielle et de l'activation du système rénine-angiotensine .
- L'annonacinone est un inhibiteur naturel de PAI-1 trouvé dans les plantes de la famille des Annonacées .
Les interactions
Il a été démontré que l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène-1 interagit avec ORM1 .
Références
Lectures complémentaires
- Mimuro J (mai 1991). "[Type 1 inhibiteur d'activateur de plasminogène: son rôle dans les réactions biologiques]". [Rinshō Ketsueki] le Journal japonais d'hématologie clinique . 32 (5): 487–9. PMID 1870265 .
- Binder BR, Christ G, Gruber F, Grubic N, Hufnagl P, Krebs M, Mihaly J, Prager GW (avril 2002). "Inhibiteur d'activateur de plasminogène 1: rôles physiologiques et physiopathologiques". Nouvelles en sciences physiologiques . 17 : 56–61. PMID 11909993 .
- Eddy AA (août 2002). "Inhibiteur d'activateur de plasminogène-1 et le rein". Journal américain de physiologie. Physiologie rénale . 283 (2): F209–20. doi : 10.1152 / ajprenal.00032.2002 . PMID 12110504 .
- Wang J, Li J, Liu Q (août 2005). "Association entre l'activation plaquettaire et la fibrinolyse chez les patients d'AVC aigu". Neurosci. Lett . 384 (3): 305–9. doi : 10.1016 / j.neulet.2005.04.090 . PMID 15916851 . S2CID 22979258 .
- Schroeck F, Arroyo de Prada N, Sperl S, Schmitt M, Viktor M (2003). "L'interaction du type d'inhibiteur d'activateur de plasminogène-1 (PAI-1) avec la vitronectine (Vn): cartographie des sites de liaison sur PAI-1 et Vn". Chimie biologique . 383 (7–8): 1143–9. doi : 10.1515 / BC.2002.125 . PMID 12437099 . S2CID 37813055 .
- Gils A, Declerck PJ (mars 2004). "La base structurelle de la pertinence physiopathologique de PAI-I dans les maladies cardiovasculaires et le développement d'inhibiteurs potentiels de PAI-I". Thrombose et hémostase . 91 (3): 425–37. doi : 10.1160 / TH03-12-0764 . PMID 14983217 .
- Durand MK, Bødker JS, Christensen A, Dupont DM, Hansen M, Jensen JK, Kjelgaard S, Mathiasen L, Pedersen KE, Skeldal S, Wind T, Andreasen PA (mars 2004). "Inhibiteur d'activateur de plasminogène-I et croissance de tumeur, invasion et métastase". Thrombose et hémostase . 91 (3): 438–49. doi : 10.1160 / TH03-12-0784 . PMID 14983218 .
- Harbeck N, Kates RE, Gauger K, Willems A, Kiechle M, Magdolen V, Schmitt M (mars 2004). "L'activateur de plasminogène de type urokinase (uPA) et son inhibiteur PAI-I: nouveaux facteurs dérivés de tumeur avec un impact pronostique et prédictif élevé dans le cancer du sein". Thrombose et hémostase . 91 (3): 450–6. doi : 10.1160 / TH03-12-0798 . PMID 14983219 .
- Hertig A, Rondeau E (janvier 2004). "Inhibiteur d'activateur de plasminogène de type 1: les deux faces d'une même pièce". Opinion actuelle en néphrologie et hypertension . 13 (1): 39–44. doi : 10.1097 / 00041552-200401000-00006 . PMID 15090858 . S2CID 30785986 .
- Hoekstra T, Geleijnse JM, Schouten EG, Kluft C (mai 2004). "Inhibiteur d'activateur de plasminogène de type 1: ses déterminants plasmatiques et relation avec le risque cardiovasculaire". Thrombose et hémostase . 91 (5): 861–72. doi : 10.1160 / TH03-08-0546 . PMID 15116245 .
- Lijnen HR (janvier 2005). "Fonctions pléiotropiques de l'inhibiteur d'activateur de plasminogène-1" . Journal de la thrombose et de l'hémostase . 3 (1): 35–45. doi : 10.1111 / j.1538-7836.2004.00827.x . PMID 15634264 . S2CID 37085650 .
- De Taeye B, Smith LH, Vaughan DE (avril 2005). "Inhibiteur d'activateur de plasminogène-1: un dénominateur commun dans l'obésité, le diabète et les maladies cardiovasculaires". Opinion actuelle en pharmacologie . 5 (2): 149–54. doi : 10.1016 / j.coph.2005.01.007 . PMID 15780823 .
- Dellas C, Loskutoff DJ (avril 2005). "Analyse historique de PAI-1 de sa découverte à son rôle potentiel dans la motilité cellulaire et la maladie". Thrombose et hémostase . 93 (4): 631–40. doi : 10.1160 / TH05-01-0033 . PMID 15841306 .
- Könsgen D, Mustea A, Lichtenegger W, Sehouli J (juin 2005). "[Rôle de PAI-1 dans les tumeurs malignes gynécologiques]". Zentralblatt für Gynäkologie . 127 (3): 125–31. doi : 10.1055 / s-2005-836407 . PMID 15915389 .
- Hermans PW, Hazelzet JA (novembre 2005). "Le polymorphisme et la septicémie de gène de type 1 d'inhibiteur d'activateur de plasminogène" . Maladies infectieuses cliniques . 41 Suppl 7: S453–8. doi : 10.1086 / 431996 . PMID 16237647 .
- Alessi MC, Poggi M, Juhan-Vague I (juin 2007). "Inhibiteur d'activateur de plasminogène-1, tissu adipeux et résistance à l'insuline". Opinion actuelle en lipidologie . 18 (3): 240–5. doi : 10.1097 / MOL.0b013e32814e6d29 . PMID 17495595 . S2CID 27667588 .
Liens externes
- La base de données en ligne MEROPS pour les peptidases et leurs inhibiteurs: I04.020
- Plasminogène + Activateur + Inhibiteur + 1 à la US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Vue d'ensemble de toutes les informations structurelles disponibles dans le PDB pour UniProt : P05121 (inhibiteur de l'activateur du plasminogène 1) au PDBe-KB .