Delta atracotoxine - Delta atracotoxin
| Delta Atracotoxine | |||||||||
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 Modèle 3D en bâtonnet de delta-atracotoxine-Ar1 (robustoxine)
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| Identifiants | |||||||||
| symbole | Atracotoxine | ||||||||
| Pfam | PF05353 | ||||||||
| InterPro | IPR008017 | ||||||||
| SCOP2 | 1qdp / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| superfamille OPM | 112 | ||||||||
| protéine OPM | 1vtx | ||||||||
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La delta atracotoxine ( -ACTX-Ar1 , robustoxine ou robustotoxine ) est un polypeptide neurotoxique de faible poids moléculaire présent dans le venin de l' araignée à toile d'entonnoir de Sydney ( Atrax robustus ).
La delta atracotoxine produit des symptômes neurotoxiques potentiellement mortels chez les primates , en ralentissant l' inactivation des canaux ioniques sodium dans les neurones autonomes et moteurs . Dans les proies d' insectes visées par les araignées , la toxine exerce cette même activité sur les canaux ioniques potassium et calcium .
La structure de l'atracotoxine comprend une région bêta centrale avec un motif de nœud de cystine , une caractéristique observée dans d'autres polypeptides neurotoxiques.
Histoire
Depuis 1927, des enregistrements sont tenus des envenimations humaines par l'araignée à toile d'entonnoir de Sydney, et 14 décès ont été signalés dans la littérature médicale entre 1927 et 1981, lorsque l' antivenin est devenu disponible. Dans tous les cas où le sexe de l'araignée a été déterminé, la mort est survenue après une morsure d'une araignée mâle.
Structure
La delta atracotoxine est une toxine peptidique à 42 résidus de formule chimique C 206 H 313 N 59 O 59 S 9 . La séquence d'acides aminés de l'atracotoxine delta est inhabituelle en ce qu'elle contient trois résidus cystéine consécutifs aux positions 14-16. La séquence d'acides aminés de la delta atracotoxine est :
- CAKKRNWCGK NEDCCCPMKC IYAWYNQQGS CQTTITGLFK KC
Des ponts cystéine existent entre Cys1 et Cys15, Cys8 et Cys20, Cys14 et Cys31, et Cys16 et Cys42.
La structure est constituée d'un petit feuillet bêta triple brin stabilisé par un nœud disulfure, suivi d'une extension C-terminale comprenant trois tours y classiques ou inverses. Le nœud disulfure est un anneau constitué de deux liaisons disulfure (1-15 et 8-20) et du squelette de connexion, à travers lequel passe une troisième liaison disulfure (14-31). Le feuillet β, défini sur la base des liaisons hydrogène inter-feuillets , est constitué des résidus 6-8 (brin I), 19-21 (brin II) et 29-32 (brin III), avec une topologie de +2x, -1. Les deux liaisons hydrogène (dont une amide a un proton amide à échange lent) entre les brins I et III sont déformées (distance NH à CO comprise entre 2,5 et 3,0 A). Il existe quatre liaisons hydrogène entre les brins II et III (qui ont tous des protons amides à échange lent correspondants), trois étant présentes dans la plupart des structures et une dans la moitié des structures. La structure contient un certain nombre d'inversions de chaîne. Le premier n'est pas bien défini et est soit un tour de type II (Lys3-Asn6) soit un tour y centré sur Arg5. L'inversion de chaîne II est ay tour centrée sur Gly9. L'inversion de chaîne III n'est pas bien définie, étant soit un tour β de type I (Asnn-Cys14) soit un tour y inverse centré sur Asn11. L'inversion de chaîne IV (Cys15-Met18) n'est pas stabilisée par une liaison hydrogène mais possède une liaison peptidique cis entre Cys16 et Pro17 et ressemble à un virage de type Via. La cinquième inversion de chaîne se produit dans la région des résidus 22 à 28, qui remplissent les critères d'une boucle i2. L'extension C-terminale, stabilisée par la liaison disulfure Cys16-Cys42, est constituée de trois spires Y, VI-VIII, qui sont respectivement une spire inverse, centrée sur Thr33, une spire classique centrée sur Ile35 et une spire inverse centrée sur Phe39. Les trois liaisons hydrogène de la spire y ont des protons amide à échange lent (bien que ce ne soit pas le cas pour les autres spires). Le seul proton amide à échange lent non pris en compte par les liaisons hydrogène consensus dans aucun élément de structure secondaire est celui de Gly37 (qui se lie à Thr34 dans l'une des structures). Les conformations des liaisons disulfure Cys1-Cys15 et Cys8-Cys20 sont bien définies et ont respectivement Xss négatif et positif ; les deux autres liaisons ont des paramètres d'ordre inférieur. Le noyau hydrophobe de RBX est limité, composé essentiellement de résidus de cystine à nœud disulfure et de Met18 enfoui. Cependant, la boucle 22-28 contient un résidu apolaire, Ala23, et trois aromatiques, Tyr22, Trp24 et Tyr25, et est flanquée par Ile21 à son extrémité N-terminale et Trp7 près de son extrémité C-terminale, donc cette région représente un non-significatif. surface polaire sur la molécule. RBX est fortement chargé positivement, avec un résidu Arg (position de séquence 5) et six résidus Lys (3, 4, 10, 19, 40 et 41), équilibrés uniquement par Glu12 et Asp13. Ces résidus chargés forment trois taches à la surface. Le patch A comprend les résidus chargés positivement 3, 4 et 5, le patch B des résidus 10, 12, 13 et l'extrémité N (y compris les ponts salins possibles entre Lys10 et Glu12 et Asp13 et l'extrémité N) et le patch C de 19, 40, 41 et l'extrémité C-terminale.
Mécanisme d'action
Mécanisme
L'atracotoxine delta est responsable du syndrome d'envenimation potentiellement mortelle observé à la suite d'une envenimation d'araignées en entonnoir. Les d-atracotoxines induisent une décharge spontanée et répétitive et une prolongation des potentiels d'action, ce qui entraîne la libération continue de neurotransmetteurs acétylcholine par les terminaisons nerveuses somatiques et autonomes. Cela conduira à une inactivation plus lente des canaux sodiques voltage-dépendants et à un décalage hyperpolarisant de la dépendance à la tension de l'activation. Cette action est due à une liaison dépendant de la tension au récepteur de neurotoxine site-3 d'une manière similaire, mais pas identique, aux toxines a de scorpion et aux toxines d'anémone de mer. Dans les toxines de l' anémone de mer et du scorpion , des combinaisons de chaînes latérales chargées (en particulier cationiques) et hydrophobes sont importantes pour la liaison à leur site récepteur (site 3) sur le canal sodique. Il ne sera donc pas surprenant de constater qu'il en va de même pour la delta atracotoxine et la versutoxine (un proche homologue de la delta atracotoxine). La delta atracotoxine présente trois taches distinctes chargées à sa surface, ainsi qu'une région non polaire centrée sur la boucle 22-28. Ces deux caractéristiques structurelles peuvent jouer un rôle dans sa liaison au canal sodique voltage-dépendant, mais des études supplémentaires sont nécessaires pour définir quels résidus sont importants pour l'interaction avec le canal sodique afin qu'un modèle plausible puisse être construit de son site de liaison.
Mécanisme d'action du d-ACTX synthétique
La disponibilité de la toxine synthétique a permis aux scientifiques d'explorer davantage l'activité biologique de la toxine, ce qui a permis d'observer que le d-ACTX-Ar1a provoque des tirs répétitifs et une prolongation du potentiel d'action. Ces actions sous-tendent les symptômes cliniques observés après une envenimation et contribuent en outre à la compréhension de la base moléculaire de l'activité de cette puissante neurotoxine sur les canaux sodiques voltage-dépendants.
Dans des conditions de voltage-clamp dans les neurones du ganglion de la racine dorsale (DRG), on a constaté que les effets de la toxine synthétique sur les courants sodiques n'étaient pas significativement différents de ceux précédemment rapportés pour la toxine native. Ni le d-ACTX-Ar1a natif ni le d-ACTX-Ar1a n'ont eu d'effet sur les courants sodiques résistants à la TTX, mais les deux exerçaient une puissante modulation sélective des courants sodiques sensibles à la TTX, compatible avec les actions sur le site-3 du récepteur de neurotoxine. Cela comprend un ralentissement de l'inactivation des canaux sodiques, un décalage hyperpolarisant de la dépendance à la tension de l'activation et un décalage hyperpolarisant de l'inactivation des canaux sodiques à l'état d'équilibre.
Le d-ACTX-Ar1a provoque un allongement de la durée du potentiel d'action, accompagné de tirs répétitifs spontanés, mais ne dépolarise pas le potentiel membranaire au repos. Les effets sur le système nerveux autonome, y compris les vomissements, la transpiration abondante, la salivation, le larmoiement, une hypertension marquée suivie d'une hypotension, ainsi qu'un effet sur le système nerveux somatique provoquant une fasciculation musculaire et une dyspnée (essoufflement) sont vraisemblablement dus à une libération excessive de transmetteurs. Pour identifier la surface de liaison aux canaux sodiques de d-ACTX-Ar1a, le scientifique doit synthétiser des analogues avec des changements de résidus sélectionnés. Les études contribueront à une cartographie plus détaillée du site-3, le site récepteur de la neurotoxine sur le canal sodique et fourniront des données structure-activité essentielles pour déterminer les actions phylaspécifiques de cette atracotoxine et des atracotoxines apparentées.
Signes et symptômes
La morsure d'une araignée en entonnoir de Sydney est d'abord douloureuse, en raison des gros crocs et du pH acide du venin. S'il n'y a pas de traitement immédiat, des symptômes peuvent apparaître 10 minutes après la morsure. Une hypertension peut survenir, souvent suivie d'une hypotension prolongée et d'une insuffisance circulatoire. D'autres symptômes comprennent une dyspnée et, finalement, une insuffisance respiratoire, une fasciculation généralisée des muscles squelettiques , une salivation , un larmoiement , une transpiration, des nausées, des vomissements, une diarrhée , un œdème pulmonaire et des douleurs.
La progression de l'envenimation est précisément étudiée chez les primates, dont les symptômes sont très proches de ceux de l'homme. Au cours des 25 premières minutes après l'envenimation, des troubles de la respiration surviennent, qui s'aggravent progressivement. Certains singes avaient besoin d'une ventilation artificielle. Initialement, la pression artérielle a diminué, mais a ensuite augmenté rapidement, après quoi la pression artérielle a progressivement diminué. Après 40 à 100 minutes, une hypotension sévère est survenue. Les larmoiements ont commencé après 6 à 15 minutes et ont été suivis d'une salivation. Ces symptômes étaient plus sévères pendant 15 à 35 minutes après l'envenimation. La fasciculation des muscles squelettiques a commencé après 8 à 10 minutes et a atteint son maximum entre 20 et 45 minutes. Elle s'accompagnait d'une augmentation de la température corporelle.
L'envenimation avec le venin mâle a produit pour la plupart les mêmes symptômes, bien que l'apparition des symptômes ait été un peu retardée. Le venin féminin produit également les mêmes symptômes, mais beaucoup moins graves.
Toxicité
La toxicité du venin de l'araignée est affectée par le sexe de l'araignée. Le venin de l'araignée à toile d'entonnoir mâle semble être six fois plus puissant que celui de l'araignée femelle, sur la base des déterminations de dose létale minimale. De plus, différentes espèces d'animaux ont tendance à réagir au venin de diverses manières. Par exemple, les rats, les lapins et les chats ne sont pas affectés par la morsure d'une femelle araignée à toile d'entonnoir, alors que pour 20 pour cent des souris et des cobayes, la morsure d'une femelle était mortelle. Une morsure d'une araignée mâle en forme d'entonnoir, cependant, a entraîné la mort de presque toutes les souris et tous les cobayes. Bien que le venin de l'araignée mâle semble être plus puissant, les morsures d'araignées mâles provoquent de légers effets transitoires chez les chiens et les chats. La plupart des primates, y compris les humains, semblent être extrêmement sensibles au venin de l'araignée en forme d'entonnoir.
Les valeurs de DL 50 ont été déterminées chez la souris, pour le venin d'araignée mâle 3,3 mg/kg de poids corporel de la souris et pour le venin d'araignée femelle 50 mg/kg de poids corporel ont été trouvés. La valeur DL 50 de l'atracotoxine delta pure qui a été isolée d'une araignée mâle, 0,15 mg/kg de poids corporel, a été trouvée.
Antivenin
L'antivenin a été développé par une équipe dirigée par Struan Sutherland au Commonwealth Serum Laboratories à Melbourne. Depuis que l'antivenin est devenu disponible en 1981, aucun décès n'a été enregistré par morsure d' araignée à toile d'entonnoir de Sydney . En septembre 2012, il a été signalé que les stocks d'antivenin s'épuisaient et des membres du public ont été invités à attraper les araignées afin qu'elles puissent être traites pour leur venin. Le venin est prélevé sur les araignées en caressant délicatement leurs crocs et en collectant les minuscules gouttelettes du venin mortel. Le venin est nécessaire pour produire l'antivenin. Une dose d'antivenin nécessite environ 70 traites d'une araignée.
L'antivenin d'araignée en entonnoir est préparé à partir du plasma de lapins immunisés avec le venin de l'araignée en entonnoir mâle ( Atrax robustus ). Chaque flacon du produit contient 125 unités d'antivenin qui a été standardisé pour neutraliser 1,25 mg de venin d'araignée en entonnoir. Le produit contient également de la glycine et d'autres protéines plasmatiques de lapin.
L'antivenin d'araignée en entonnoir est une immunoglobuline purifiée (principalement l'immunoglobuline G), dérivée du plasma de lapin, qui contient des anticorps spécifiques contre les substances toxiques présentes dans le venin de l'araignée en entonnoir, Atrax robustus . Il existe des preuves pour montrer que l'antivenin est efficace dans le traitement des patients mordus par d'autres araignées à toile d'entonnoir du genre Hadronyche (anciennement Atrax ).
Voir également
Les références
Liens externes
- Physiopathologie de l'envenimation - effets des delta-atracotoxines de venin, de Medscape Reference