Auto-administration - Self-administration
| Auto-administration | |
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| Engrener | D012646 |
L'auto-administration est, dans son sens médical , le processus par lequel un sujet s'administre une substance pharmacologique . Un exemple clinique de ceci est l'« auto-injection » sous-cutanée d' insuline par un patient diabétique .
En expérimentation animale , l'auto-administration est une forme de conditionnement opérant où la récompense est un médicament. Ce médicament peut être administré à distance par voie intraveineuse implantée ou par injection intracérébroventriculaire. L'auto-administration de drogues potentiellement addictives est considérée comme l'un des modèles expérimentaux les plus valables pour étudier le comportement de recherche et de consommation de drogue. Plus la fréquence à laquelle un animal d'essai émet le comportement opérant est élevée , plus la substance d'essai est considérée comme gratifiante (et addictive ). L'auto-administration de drogues provoquant une dépendance a été étudiée sur des humains, des primates non humains, des souris, des invertébrés tels que des fourmis et, le plus souvent, des rats.
L'auto-administration d'héroïne et de cocaïne est utilisée pour dépister les effets possibles des drogues sur la réduction du comportement de consommation de drogue , en particulier la réintégration de la recherche de drogue après l' extinction . Les médicaments ayant cet effet peuvent être utiles pour traiter les personnes toxicomanes en les aidant à établir l'abstinence ou en réduisant leur probabilité de retomber dans la consommation de substances après une période d'abstinence.
Dans un modèle important d'auto-administration développé par George Koob , les rats sont autorisés à s'auto-administrer de la cocaïne pendant 1 heure par jour (accès court) ou 6 heures par jour (accès long). Les animaux autorisés à s'auto-administrer pendant 6 heures par jour présentent un comportement qui ressemble à une dépendance à la cocaïne, comme une augmentation de la dose totale prise au cours de chaque session et une augmentation de la dose prise lorsque la cocaïne est disponible pour la première fois.
Arrière-plan
Le paradigme comportemental « d'auto-administration » sert de modèle comportemental animal de la pathologie humaine de la toxicomanie. Au cours de la tâche, les sujets animaux sont conditionnés opérant pour effectuer une action, généralement une pression sur un levier, afin de recevoir un médicament. Le renforcement (grâce à l'utilisation de la drogue) se produit sous réserve que le sujet adopte le comportement souhaité. Le dosage du médicament dans les études d'auto-administration dépend de la réponse. Il s'agit d'un élément important de la création d'un modèle pathologique de toxicomanie chez l'homme, car l'administration de médicaments indépendante de la réponse est associée à une toxicité accrue et à différents effets neurobiologiques, neurochimiques et comportementaux. En résumé, les effets du dosage médicamenteux dépendant de la réponse diffèrent grandement de ceux du dosage médicamenteux indépendant de la réponse et les études d'auto-administration capturent de manière appropriée cette distinction.
Histoire
Dès le milieu du 20e siècle, des chercheurs ont enquêté sur la volonté des animaux de consommer des substances addictives afin de mieux comprendre les processus addictifs humains. Spragg a été l'un des premiers chercheurs à créer un modèle de morphinisme chronique chez un chimpanzé pour explorer le rôle du conditionnement opérant en relation avec une dépendance à la drogue. Lorsqu'ils étaient privés à la fois de nourriture et de morphine, les chimpanzés tentaient à plusieurs reprises de rechercher la drogue de leur choix, allant même jusqu'à tirer physiquement l'expérimentateur dans la pièce abritant la morphine et les seringues. Weeks (1962) a publié un compte rendu de la première véritable utilisation du paradigme d'auto-administration intraveineuse dans une étude visant à modéliser la dépendance à la morphine chez des rats non maîtrisés. Pour la première fois, une substance addictive a servi de renforçateur opérant et les rats se sont auto-administrés de la morphine jusqu'à satiété dans des schémas de réponse stéréotypés.
La communauté scientifique a rapidement adopté le paradigme de l'auto-administration comme moyen comportemental pour examiner les processus de dépendance et l'a adapté aux primates non humains. Thompson et Schuster (1964) ont étudié les propriétés de renforcement relatif de la morphine chez des singes rhésus immobilisés en utilisant l'auto-administration intraveineuse. Des changements significatifs en réponse à d'autres types de renforçateurs (c.-à-d. nourriture, évitement des chocs) ont été observés chez les sujets toxicomanes. En 1969, Deneau, Yanagita et Seevers ont fourni aux singes macaques un accès gratuit à une variété de substances addictives pour déterminer si les primates non humains initieraient volontairement l'auto-administration de ces substances. L'initiation et le maintien de l'auto-administration ont produit une dépendance et une toxicité chez les singes, se rapprochant ainsi plus étroitement des aspects importants de la toxicomanie chez l'homme et permettant la première des études modernes d'auto-administration.
La procédure consistant à tester l'efficacité d'un agent pharmacologique en tant que renforçateur deviendrait bientôt un test standard. Le plus souvent, des études ont été réalisées sur des primates non humains pour identifier le potentiel de dépendance, comme l'exige le processus de développement de médicaments. En 1983, Collins et al. a publié un article historique dans lequel des rats ont été exposés à une batterie de 27 substances psychoactives. L'équipe a comparé les taux d'auto-administration des médicaments testés avec les taux d'auto-administration des véhicules salins. Si les animaux s'auto-administraient à un taux significativement supérieur aux véhicules, le médicament était considéré comme un renforçateur actif avec un potentiel addictif. À quelques exceptions près, le risque d'abus observé chez les rats correspondait à celui observé lors de recherches antérieures chez les singes. À la lumière de ces similitudes entre les différents modèles animaux, il a été identifié que le potentiel addictif des substances psychoactives pourrait être étudié en utilisant des rats au lieu de primates non humains.
Technique
Acquisition
Le conditionnement opérant représente le paradigme comportemental sous-jacent aux études d'auto-administration. Bien que cela ne soit pas toujours nécessaire, les sujets peuvent d'abord être pré-entraînés pour effectuer certaines actions, telles qu'une pression sur un levier ou un coup de nez pour recevoir une récompense en nourriture ou en eau (dans des conditions de restriction alimentaire ou hydrique, respectivement). A l'issue de cette formation initiale, le renforçateur est remplacé par un médicament test à administrer par l'une des voies suivantes : orale, inhalation, intracérébrale, intraveineuse. Le cathétérisme intraveineux est le plus souvent utilisé car il maximise la biodisponibilité et a un début rapide, bien qu'il ne soit pas approprié pour les médicaments pris par voie orale, tels que l'alcool. Les humains souffrant de dépendance ont souvent recours à la consommation de drogues par voie intraveineuse pour des raisons similaires, de sorte que cette voie d'administration augmente la validité apparente du concept.
Maintenance
Lors de la présentation du médicament au sujet, un certain nombre de variables expérimentales peuvent être manipulées pour tester des hypothèses :
Relation dose-réponse
Les humains et les animaux ajusteront le taux et le nombre de perfusions de drogue pour maintenir des taux sanguins stables et enrichissants de drogues, comme la cocaïne. Une dose diluée de cocaïne sera administrée par voie intraveineuse à un rythme plus rapide qu'une dose concentrée de cocaïne.
Calendriers de renforcement
Renforcement continu : Une seule réponse opérante déclenche la distribution d'une seule dose de renforçateur. Une période de temporisation peut suivre chaque réponse opérante qui produit avec succès une dose de renforçateur ; pendant cette période, le levier utilisé pour le dressage peut être rétracté, empêchant l'animal de faire d'autres réponses. Alternativement, les réponses opérantes échoueront à produire une administration de médicament permettant aux injections précédentes de prendre effet. De plus, les temps morts aident également à empêcher les sujets de surdoser pendant les expériences d'auto-administration. Les études à rapport fixe nécessitent un nombre prédéfini de réponses opérantes pour distribuer une unité de renforçateur. Les programmes de renforcement à ratio fixe standard incluent FR5 et FR10, nécessitant 5 et 10 réponses opérantes pour distribuer une unité de renforçateur, respectivement. Les programmes de renforcement à rapport progressif utilisent une augmentation multiplicative du nombre de réponses opérantes requises pour distribuer une unité du renforçateur. Par exemple, des essais successifs peuvent nécessiter 5 réponses opérantes par unité de récompense, puis 10 réponses par unité de récompense, puis 15, et ainsi de suite. Le nombre de réponses opérantes requises par unité de renforçateur peut être modifié après chaque essai, chaque session ou toute autre période définie par l'expérimentateur. Les programmes de renforcement du ratio progressif fournissent des informations sur la mesure dans laquelle un agent pharmacologique se renforce jusqu'au point de rupture. Le point d'arrêt est le nombre de réponses opérantes auquel le sujet cesse de s'auto-administrer, défini par une certaine période de temps entre les réponses opérantes (généralement jusqu'à une heure). Les programmes à intervalle fixe (FI) nécessitent qu'un laps de temps défini s'écoule entre les perfusions de médicament, quel que soit le nombre de fois que la réponse souhaitée est effectuée. Cette période « réfractaire » peut empêcher l'animal de faire une surdose de médicament. Les programmes de renforcement à intervalles variables (VI) sont identiques aux programmes FI, sauf que la durée entre les réponses opérantes renforcées varie, ce qui rend plus difficile pour l'animal de prédire quand le médicament sera administré.
Les programmes de renforcement de second ordre s'appuient sur les programmes de renforcement de base en introduisant un stimulus conditionné qui a déjà été associé au renforçateur (comme l'éclairage d'une lumière). Les plannings de second ordre sont construits à partir de deux plannings plus simples ; l'achèvement du premier programme entraîne la présentation d'une version abrégée du stimulus conditionné, après l'achèvement d'un intervalle fixe, le médicament est administré, en même temps que le stimulus conditionné complet. Les schémas de second ordre entraînent un taux très élevé de réponse opérante à la présentation du renforçateur conditionné qui devient lui-même renforçant. Les avantages de ce calendrier incluent la capacité d'étudier la motivation à rechercher le médicament, sans l'interférence des propres effets pharmacologiques du médicament, le maintien d'un niveau élevé de réponse avec relativement peu de perfusions de médicament, un risque réduit de surdosage auto-administré et une validité externe pour les populations humaines où le contexte environnemental peut fournir un fort effet de renforcement pour l'usage de drogues.
Extinction et rétablissement
L'extinction implique l'arrêt d'un renforçateur particulier en réponse à un comportement opérant, tel que le remplacement d'une perfusion de médicament renforçant par un véhicule salin. Lorsque l'élément de renforcement du paradigme opérant n'est plus présent, une réduction graduelle des réponses opérantes entraîne l'arrêt éventuel ou « l'extinction » du comportement opérant. La réintégration est la restauration du comportement opérant pour acquérir un renforçateur, souvent déclenchée par des événements/indices externes ou l'exposition au renforçateur d'origine lui-même. La réintégration peut être divisée en quelques grandes catégories :
Rétablissement induit par le médicament : l'exposition à un médicament renforçant après l'extinction du comportement opérant de recherche de drogue peut souvent rétablir la recherche de drogue, et peut même se produire lorsque le nouveau médicament d'exposition est différent du renforçateur d'origine. On pense que cela est fortement lié à la sensibilisation aux médicaments. Réintégration induite par des signaux : les signaux environnementaux associés à l'administration de médicaments peuvent déclencher la réintégration du médicament en agissant comme des stimuli conditionnés, même pendant l'abstinence de drogue.
1. L'environnement environnemental, ainsi que les comportements ou les actions associés à la drogue, peuvent fonctionner comme des signaux environnementaux.
2. Rétablissement induit par le stress : dans de nombreux cas, un facteur de stress peut rétablir la recherche de drogue chez un animal abstinent. Cela peut inclure (mais sans s'y limiter) des facteurs de stress aigus tels que le choc au pied ou le stress de la défaite sociale. Dans de nombreux cas, il semble que le stress social puisse potentialiser le rétablissement du médicament tout aussi fortement que l'exposition au médicament lui-même.
Appareil
Les expériences d'auto-administration chez l'animal sont typiquement réalisées dans des chambres de conditionnement opérant standard adaptées aux cathéters utilisés pour administrer un médicament par voie intraveineuse. Le cathéter est fixé à l'animal par un harnais ou une plaque arrière et est attaché à une laisse protectrice qui s'étend vers le haut à travers un trou dans le haut d'une chambre, où il se fixe à un pivot rotatif sur un bras mécanique qui permet au sujet de se déplacer librement. La chambre abrite deux leviers : l'un dont l'enfoncement entraîne la délivrance d'un médicament, l'autre dont l'enfoncement ne fait rien. L'activité sur ces leviers peut être utilisée pour mesurer l'administration du médicament (via l'activité au niveau du levier inducteur du médicament) ainsi que les changements de comportement non spécifique qui reflètent les effets à court et à long terme du médicament (via l'activité au niveau du levier non inducteur) . Le cathéter intraveineux stérile utilisé pour administrer le médicament dans la circulation sanguine du sujet est généralement composé d'un plastique flexible, d'un tube en silastic et d'un filet de nylon placé en sous-cutané. Il est relié à une pompe mécanique qui peut être calibrée pour délivrer une quantité spécifique de médicament lors de l'enfoncement de l'un des leviers de la chambre. D'autres modifications de la chambre sont nécessaires si le médicament doit être administré par voie orale ou par inhalation, telles que des conteneurs de liquide ou un mécanisme de distribution d'aérosol.
Conclusions importantes
Les études d'auto-administration ont longtemps été considérées comme la « norme » dans la recherche sur la toxicomanie utilisant à la fois des modèles animaux et humains. La conduite d'études d'auto-administration dans des modèles animaux offre un niveau de flexibilité expérimentale beaucoup plus élevé que chez l'homme, car l'étude des effets de nouveaux traitements médicamenteux pharmacologiques pose beaucoup moins d'obstacles éthiques et pratiques. En 1999, Pilla et ses collègues ont publié dans Nature une étude documentant l'efficacité d'un agoniste D3 partiel (BP-897) pour réduire le besoin de cocaïne induit par des signaux environnementaux et la vulnérabilité à la rechute. Un aspect intéressant de cette étude était l'utilisation de programmes de renforcement de second ordre pour identifier une dissociation des effets du BP-897 en ce sens que le médicament inhibe la recherche de cocaïne induite par les signaux mais n'a pas d'effet de renforcement primaire. Cette dernière condition est importante pour tout agent pharmacologique à utiliser dans le traitement de la toxicomanie - les médicaments utilisés pour traiter la toxicomanie devraient être moins renforçants que le médicament dont ils traitent la toxicomanie et, de manière optimale, n'avoir aucun effet renforçant.
Une étude de 2010 publiée dans Nature a montré une régulation positive du microARN-212 dans le striatum dorsal de rats précédemment exposés à la cocaïne pendant de longues périodes. Les animaux infectés par un vecteur viral surexprimant miR-212 dans le striatum dorsal ont produit les mêmes niveaux initiaux de consommation de cocaïne ; cependant, la consommation de drogue diminuait progressivement à mesure que l'exposition nette à la cocaïne augmentait. Les auteurs de l'étude ont noté que les animaux infectés par le virus présentaient une diminution de la réponse opérante pendant la période de temporisation post-infusion et ont proposé que cela démontrait une réduction du comportement compulsif de recherche de médicaments. (Hollander et al. ) miR-212 agit via Raf1 améliorer la réponse du CREB ; CREB-TORC est connu pour réguler négativement les effets renforçants de la cocaïne. (Hollander et al. ) Cette étude fournit un exemple (miR-212, en raison de son amplification de CREB) d'une étude d'auto-administration qui peut fournir des cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement de la dépendance à la cocaïne. L'une des avancées les plus importantes issues des études d'auto-administration provient d'un modèle comportemental de la dépendance chez les animaux. Ce modèle repose sur l'observation de trois phénomènes distincts pour classer un rat comme « addicté » : 1) ' Persistance dans la recherche de drogue : Dépend des tentatives des rats pour obtenir de la drogue pendant le temps mort ou sans période dans l'appareil d'auto-administration . 2) Résistance à la punition : Mesurée par le nombre de rats qui maintiennent des taux d'auto-administration lorsque l'infusion de cocaïne est associée à un choc électrique. 3) Motivation pour le médicament : Mesurée par le point d'arrêt dans le renforcement du ratio progressif. (Deroche-Gamonet et al.)
Les chercheurs ont utilisé un test supplémentaire pour étayer davantage la classification d'un rat comme "accro" en mesurant les taux de rechute pendant les paradigmes de réintégration. Les toxicomanes humains rechuteraient à un taux de > 90 % tel que mesuré à partir du diagnostic initial. Les rats qui ont répondu à des taux élevés après une certaine forme de réintégration induite par des signaux pourraient être considérés comme susceptibles de rechuter. (Deroche-Gamonet et al.) Ce modèle a fourni une avancée importante pour la méthode d'auto-administration car il permet aux modèles animaux de mieux se rapprocher les aspects physiologiques et comportementaux de la toxicomanie chez l'homme.
Les expériences d'auto-administration peuvent également être associées à des méthodes telles que l'électrophysiologie in vitro ou la biologie moléculaire pour comprendre les effets de la dépendance sur les circuits neuronaux. Des études d'auto-administration ont permis aux chercheurs de localiser un nombre impressionnant de changements dans la signalisation cérébrale qui se produisent dans la toxicomanie. Un exemple d'une telle étude impliquait l'examen de la plasticité synaptique chez des rats subissant un changement de comportement vers la dépendance. En utilisant les critères de classification des rats comme « addicts » ou « non-addicts » tels que proposés par Deroche-Gamonet et al., il a été constaté que les rats dépendants présentent une altération prolongée et persistante de la dépression à long terme dépendante du mGluR2/3. Malgré l'exposition au même paradigme d'auto-administration, les rats témoins ont récupéré cette forme de plasticité synaptique. Les auteurs de l'étude proposent une explication importante de leurs résultats en ce que cette perte spécifique de plasticité sur une période prolongée est responsable de la perte progressive de l'usage contrôlé de drogues. (Kasanetz et al.) Cela représente un mécanisme moléculaire potentiel par lequel les toxicomanes pourraient diffèrent des non-addicts et subissent des processus d'apprentissage pathologiques au cours du développement de l'addiction.
Tout comme les études sur les animaux, les expériences humaines qui associent des études d'auto-administration à des techniques neuroscientifiques supplémentaires fournissent un aperçu unique de la maladie de la toxicomanie. Les études sur l'auto-administration humaine ont pris de l'ampleur avec l'utilisation généralisée de la technologie IRMf pour mesurer les signaux BOLD. L'imagerie cérébrale couplée à des études d'auto-administration humaine avec le laboratoire ont conduit au développement d'un modèle en trois étapes de neurocircuits humains de la dépendance : frénésie/intoxication, préoccupation/anticipation et sevrage/effet négatif. Koob, Lloyd et Mason ont passé en revue les modèles de laboratoire se rapprochant de chaque étape du modèle de dépendance humaine. (Koob et al.) La phase d'intoxication excessive a traditionnellement été modélisée par l'auto-administration de drogue ou d'alcool ; les effets psychologiques de la dépendance pourraient être modélisés par la motivation accrue pour l'auto-administration observée chez les animaux toxicomanes. Les études d'auto-administration modélisent avec compétence les effets somatiques de la toxicomanie, mais bon nombre des effets les plus délétères liés à la toxicomanie peuvent être considérés comme de nature psychologique. (Koob et al.) Des modèles comme celui publié par Deroche-Gamonet et ses collègues en 2004 se rapprochent mieux des effets de la dépendance sur la physiologie et la psychologie, mais les modèles animaux sont intrinsèquement limités dans leur capacité à reproduire le comportement humain.
L'utilisation de la méthodologie d'auto-administration pour modéliser la toxicomanie humaine fournit un aperçu puissant des effets physiologiques et comportementaux de la maladie. Alors que les expériences d'auto-administration chez l'homme ou l'animal posent chacune des obstacles uniques à une compréhension complète de la toxicomanie, la communauté scientifique continue d'investir beaucoup d'efforts dans les deux voies de recherche dans l'espoir d'améliorer la compréhension et le traitement de la toxicomanie.