Étude 329 - Study 329

Étude 329
Paroxetine , vendu comme Paxil et Seroxat
Type d'étude	Essai clinique randomisé en double aveugle , contrôlé par placebo , de huit semaines comparant la paroxétine à l' imipramine chez des adolescents souffrant d' un trouble dépressif majeur
Rendez-vous	1994-1998
Emplacements	10 centres aux États-Unis, deux au Canada
Chercheur principal	Martin Keller , alors professeur de psychiatrie, Brown University
Financement	SmithKline Beecham, maintenant GlaxoSmithKline (GSK)
Protocole	"Study drug: BRL29060/Paroxetine (Paxil)" , SmithKline Beecham, 20 août 1993, amendé le 24 mars 1994.
Publié	Juillet 2001
Article contesté	Martin B. Keller, et al. (juillet 2001). « Efficacité de la paroxétine dans le traitement de la dépression majeure chez les adolescents : un essai contrôlé randomisé » , Journal de l'Académie américaine de psychiatrie pour enfants et adolescents , 40 (7), pp. 762-772. PMID  11437014
Appel à la rétractation	Mai 2003, avril 2013
Rétracté	Non
Sanction légale	GSK condamné à une amende en 2012 par le ministère américain de la Justice
Réanalyse de l'étude	Joanna Le Noury, et al. (16 septembre 2015). « Restauration de l'étude 329 : efficacité et inconvénients de la paroxétine et de l'imipramine dans le traitement de la dépression majeure à l'adolescence » , BMJ , 351, 16 septembre 2015. PMID  26376805

L' étude 329 était un essai clinique mené en Amérique du Nord de 1994 à 1998 pour étudier l' efficacité de la paroxétine , un antidépresseur ISRS , dans le traitement des jeunes de 12 à 18 ans diagnostiqués avec un trouble dépressif majeur . Dirigée par Martin Keller , alors professeur de psychiatrie à l'Université Brown , et financée par la société pharmaceutique britannique SmithKline Beecham - connue depuis 2000 sous le nom de GlaxoSmithKline (GSK) -, l'étude a comparé la paroxétine à l' imipramine , un antidépresseur tricyclique et à un placebo (une pilule inerte). . SmithKline Beecham avait lancé la paroxétine en 1991, la commercialisant sous le nom de Paxil en Amérique du Nord et de Seroxat au Royaume-Uni. Le médicament a attiré des ventes de 11,7 milliards de dollars rien qu'aux États-Unis de 1997 à 2006, dont 2,12 milliards de dollars en 2002, l'année avant qu'il ne perde son brevet .

Publiée en juillet 2001 dans le Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry ( JAACAP ), qui a cité Keller et 21 autres chercheurs comme co-auteurs, l'étude 329 est devenue controversée lorsqu'il a été découvert que l'article avait été écrit par une société de relations publiques. embauché par SmithKline Beecham; avait fait des allégations inappropriées sur l'efficacité du médicament; et avait minimisé les problèmes de sécurité. La controverse a conduit à plusieurs poursuites et a renforcé les appels aux sociétés pharmaceutiques pour qu'elles divulguent toutes leurs données de recherche clinique. New Scientist a écrit en 2015 : « Vous n'en avez peut-être jamais entendu parler, mais l'étude 329 a changé la médecine.

SmithKline Beecham a reconnu en interne en 1998 que l'étude n'avait pas démontré l'efficacité de la paroxétine dans la dépression chez les adolescents. De plus, davantage de patients du groupe prenant de la paroxétine ont eu des pensées et des comportements suicidaires . Bien que l' article du JAACAP ait inclus ces résultats négatifs, il n'en a pas tenu compte dans sa conclusion ; au contraire, il a conclu que la paroxétine était « généralement bien tolérée et efficace pour la dépression majeure chez les adolescents ». La société s'est appuyée sur l' article du JAACAP pour promouvoir la paroxétine pour une utilisation hors indication chez les adolescents.

En 2003, l' Agence britannique de réglementation des médicaments et des produits de santé (MHRA) a analysé l'étude 329 et d'autres études GSK sur la paroxétine, concluant que, bien qu'il n'y ait aucune preuve de l'efficacité de la paroxétine chez les enfants et les adolescents, il existait des « preuves solides » d'un lien de causalité entre la drogues et comportements suicidaires. Le mois suivant, la MHRA et la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont conseillé aux médecins de ne pas prescrire de paroxétine aux moins de 18 ans. La MHRA a lancé une enquête pénale sur la conduite de GSK, mais a annoncé en 2008 qu'il n'y aurait aucune accusation. En 2004, le procureur de l'État de New York, Eliot Spitzer, a poursuivi GSK pour avoir retenu des données, et en 2012, le ministère de la Justice des États-Unis a condamné l'entreprise à une amende de 3 milliards de dollars, dont une somme pour avoir retenu des données sur la paroxétine, en avoir fait la promotion illégale auprès des moins de 18 ans et préparé un article trompeur sur l'étude 329. La société a nié avoir dissimulé des données et a déclaré que ce n'est que lorsque les données de ses neuf essais pédiatriques sur la paroxétine ont été analysées ensemble qu'une "augmentation du taux de pensées suicidaires ou de tentatives de suicide [a été] révélée".

L' article du JAACAP sur l'étude 329 n'a jamais été retiré. Les éditeurs du journal disent que les résultats négatifs sont inclus dans un tableau et qu'il n'y a donc aucune raison de retirer l'article. En septembre 2015, le BMJ a publié une nouvelle analyse de l'étude. Cela a conclu que ni la paroxétine ni l'imipramine n'avaient différé d'efficacité par rapport au placebo dans le traitement de la dépression, que le groupe paroxétine avait connu plus d'idées et de comportements suicidaires et que le groupe imipramine avait connu plus de problèmes cardiovasculaires.

Essai clinique

Aperçu

Plus de deux millions d'ordonnances de paroxétine ont été rédigées pour des enfants ou des adolescents aux États-Unis en 2002.

Financé par SmithKline Beecham, la phase aiguë de l' étude 329 était un, de huit semaines à double insu , essai clinique randomisé mené dans 12 départements psychiatriques université ou un hôpital aux États-Unis et au Canada entre 1994 et 1997. L'étude a comparé la paroxétine, un sélectif inhibiteur de la recapture de la sérotonine commercialisé sous le nom de Paxil et Seroxat, avec l' imipramine , un antidépresseur tricyclique commercialisé sous le nom de Tofranil, chez les adolescents âgés de 12 à 18 ans avec un diagnostic de trouble dépressif majeur d'une durée d'au moins huit semaines. Martin Keller , alors professeur de psychiatrie à l'Université Brown , avait proposé l'essai à la société en 1992 comme la plus grande étude jusque-là pour examiner l'efficacité des ISRS chez les enfants.

Après une phase de dépistage à partir d'avril 1994, 275 patients masculins et féminins ont reçu au hasard de la paroxétine, de l'imipramine ou un placebo (une pilule inerte). Sur les 275, 93 ont reçu de la paroxétine, 95 de l'imipramine et 89 un placebo. Le groupe paroxétine a reçu 20 mg par jour pendant quatre semaines, passant à 30 mg à la cinquième semaine et à 40 mg à la sixième semaine si le clinicien le jugeait approprié. La dernière visite d'étude a eu lieu en mai 1997, et le store a été brisé en octobre.

Efficacité

Le protocole de l'essai avait décrit deux critères de jugement principaux et six critères secondaires permettant de mesurer l'efficacité. Les données ont montré que, selon ces huit résultats, la paroxétine n'était pas plus efficace que le placebo. Selon Melanie Newman, écrivant pour le BMJ , "[l]e médicament n'a produit un résultat positif que lorsque quatre nouvelles mesures de résultats secondaires, qui ont été introduites à la suite de l'analyse initiale des données, ont été utilisées à la place. Quinze autres nouvelles mesures de résultats secondaires n'ont pas réussi à lancer des résultats positifs. "

Sécurité

Onze sujets sous paroxétine, contre cinq sous imipramine et deux sous placebo, ont présenté des événements indésirables graves (EIG), notamment des problèmes de comportement et une labilité émotionnelle . Les chercheurs ont défini un événement comme un EIG s'il entraînait une hospitalisation, impliquait des gestes suicidaires ou était considéré comme grave par le médecin du sujet. Sur les 93 patients prenant de la paroxétine, les EIG consistaient en un sujet souffrant de maux de tête en diminuant progressivement, et 10 souffrant de problèmes psychiatriques. Sept des 10 ont été hospitalisés. Deux des 10 ont connu une aggravation de la dépression ; deux problèmes de conduite tels que l'agression; une euphorie ; et cinq labilité émotionnelle, y compris les idées et le comportement suicidaires. Sur les 95 patients sous imipramine et les 89 sous placebo, un dans chaque groupe a présenté une labilité émotionnelle. Pourtant, l'article de Keller dans le Journal de l'Académie américaine de psychiatrie de l'enfant et de l'adolescent a conclu que, sur les 11 patients qui avaient subi des EIG pendant qu'ils prenaient de la paroxétine, "seul le mal de tête (1 patient) a été considéré par l'investigateur traitant comme étant lié au traitement par la paroxétine". .

Document de synthèse de SmithKline Beecham 1998

Siège social mondial de GlaxoSmithKline , Brentford , à l'ouest de Londres

En octobre 1998, la division des neurosciences du département Central Medical Affairs (CMAT) de SmithKline Beecham a distribué un document de position, "Seroxat/Paxil Adolescent Depression: Position piece on the phase III clinical studies", qui traitait des études 329 et 377. Cette dernière était une étude de 12 essai d'une semaine comparant la paroxétine et un placebo chez des adolescents, mené de 1995 à 1998.

Le document de position de SmithKline Beecham expliquait que la société avait décidé de ne pas soumettre les données d'essai des études 329 et 377 aux régulateurs, et expliquait comment « gérer efficacement la diffusion de ces données afin de minimiser tout impact commercial négatif potentiel ». Une note jointe notait que les résultats étaient décevants et ne soutiendraient pas une affirmation sur l'étiquette selon laquelle la paroxétine pourrait être utilisée pour traiter les adolescents : « Le mieux qui aurait pu être obtenu était une déclaration selon laquelle, bien que les données d'innocuité soient rassurantes, l'efficacité n'avait pas été démontrée. " Le document a déclaré: "il serait commercialement inacceptable d'inclure une déclaration selon laquelle l'efficacité n'a pas été démontrée, car cela saperait le profil de la paroxétine."

L'étude 329 avait montré "des tendances d'efficacité en faveur de Seroxat/Paxil sur tous les indices de dépression ...", selon l'article, "[mais n'avait] pas réussi à démontrer une différence statistiquement significative par rapport au placebo sur les principales mesures d'efficacité". L'étude 377 avait montré un taux élevé de réponse au placebo et avait «échoué [à] démontrer une séparation de Seroxat / Paxil du placebo». SmithKline Beecham a décidé de publier l'étude 329 mais pas 377, et de ne soumettre aucun des deux essais aux régulateurs, car ils étaient « insuffisamment robustes pour soutenir un changement d'étiquette » pour une utilisation par les adolescents ».

Le document a été divulgué lors d'un procès et publié pour la première fois par le Journal de l'Association médicale canadienne en mars 2004. En réponse, un porte-parole de GSK a déclaré que "la note de service tire une conclusion inappropriée et n'est pas conforme aux faits ... GSK a respecté toutes les exigences réglementaires. pour la soumission de données de sécurité. Nous avons également communiqué des données de sécurité et d'efficacité aux médecins par le biais d'affiches, de résumés et d'autres publications.

JAACAP article

Paternité

Bien que l' article du JAACAP ait cité ses auteurs comme Martin Keller et 21 autres médecins ou chercheurs, l'article avait en fait été écrit par Scientific Therapeutics Information (STI), une société de relations publiques à Springfield, New Jersey, spécialisée dans les communications pour l'industrie pharmaceutique. L' article du JAACAP ne mentionnait pas les IST ; la seule mention de Laden était : " L'assistance éditoriale a été fournie par Sally K. Laden, MS " La liste des auteurs comprenait James P. McCafferty de GSK, mais l'article ne révélait pas son affiliation à la société.

STI travaillait avec SmithKline Beecham sur sa promotion de la paroxétine depuis le début des années 1990. En avril 1998, Sally K. Laden et John A. Romankiewicz de STI ont envoyé à SmithKline Beecham une estimation de 17 250 dollars pour travailler sur six projets du document d'étude 329, y compris le projet final, pour couvrir la période allant jusqu'en mars 1999. La somme était payable en plusieurs versements : 8 500 $ au début, 5 125 $ après la troisième ébauche et 3 625 $ lors de la soumission à la revue.

L'estimation couvrait toute la rédaction, l'édition, la recherche en bibliothèque, l'édition de copie, le travail artistique et la coordination avec les médecins et autres qui seraient nommés comme auteurs. Martin Keller serait répertorié comme l'auteur principal. La première ébauche était prête en décembre 1998. Les documents de SmithKline Beecham montrent que Laden et STI ont coordonné l'ensemble du processus de publication, y compris la rédaction de la lettre d'accompagnement à la revue qui a publié l'article, JAACAP , qu'elle a envoyée à Keller avec l'instruction qu'il le transfère. à son propre papier à en-tête.

Publication

STI a d'abord soumis l'article au Journal of the American Medical Association ( JAMA ), qui l'a rejeté en novembre 1999. Les inquiétudes citées par les examinateurs du JAMA comprenaient que « la principale conclusion de l'étude est le taux élevé de réponse au placebo ». Ils ont également suggéré que les auteurs nommés confirment qu'ils avaient "un accès complet à l'ensemble de données pour vérifier l'exactitude du rapport".

Les premières versions du document pour JAMA ne mentionnaient pas les événements indésirables graves (EIG). Un scientifique de SmithKline Beecham, James McCafferty, a ajouté un paragraphe à ce sujet en juillet 1999, ajoutant que 11 patients sous paroxétine avaient subi des EIG, contre deux sous placebo : « l'aggravation de la dépression, la labilité émotionnelle, les maux de tête et l'hostilité étaient considérés comme liés ou peut-être liés à traitement." Cela a été modifié dans la version finale comme suit : « Sur les 11 patients, seule la céphalée (1 patient) a été considérée par l'investigateur traitant comme étant liée au traitement par la paroxétine."

En décembre 1999, Laden a soumis l'article réécrit au JAACAP , dirigé à l'époque par Mina K. Dulcan, rédactrice en chef. Selon Melanie Newman dans le BMJ , les examinateurs du JAACAP ont écrit que les résultats ne « démontraient pas clairement l'efficacité de la paroxétine », et ont demandé si, en raison du taux élevé de réponse au placebo, les ISRS devraient être considérés comme un traitement de première intention. Le JAACAP a accepté l'article en janvier 2001 et l'a publié en juillet.

L'article concluait : « La paroxétine est généralement bien tolérée et efficace pour la dépression majeure chez les adolescents. Le paragraphe de McCafferty sur l'aggravation de la dépression et de la labilité émotionnelle pouvant être liées au traitement avait été supprimé. Le seul EIG attribué à la paroxétine dans l' article du JAACAP concernait un patient qui avait signalé des maux de tête. L'article poursuivait : "Parce que ces événements indésirables graves ont été jugés par l'investigateur comme étant liés au traitement chez seulement 4 patients (paroxétine, 1 ; imipramine, 2 ; placebo, 1), la causalité ne peut pas être déterminée de manière concluante." Il a conclu: "Les résultats de cette étude fournissent des preuves de l'efficacité et de l'innocuité de l'ISRS, la paroxétine, dans le traitement de la dépression chez les adolescents."

2001 Note de vente GlaxoSmithKline, utilisation hors indication

GSK a utilisé l' article du JAACAP pour promouvoir la paroxétine auprès des médecins afin qu'elle soit utilisée chez leurs patients adolescents. Le médicament n'avait pas été approuvé pour une utilisation chez les enfants et les adolescents. Il est interdit aux sociétés pharmaceutiques de promouvoir des médicaments pour des utilisations non approuvées, mais les médecins sont autorisés à prescrire des médicaments pour ce que l'on appelle une utilisation hors AMM . Au Royaume-Uni, 32 000 prescriptions de paroxétine ont été rédigées pour des enfants et des adolescents en 1999, et aux États-Unis, ce chiffre est passé à 2,1 millions en 2002, rapportant à GSK 55 millions de dollars.

Le 7 août 2001, Sally Laden de STI, apparemment l'auteur principal de l' article du JAACAP , a demandé à GSK d'acheter 500 réimpressions de l'article — 300 pour Keller et 200 pour Zachary Hawkins de l'équipe de gestion des produits Paxil de GSK — pour les distribuer aux force de vente en neurosciences. Le 16 août 2001, Zachary Hawkins a envoyé une note sur l'étude 329 à « All Sales Representatives Selling Paxil », qualifiant l'étude 329 d'« étude de pointe », la première à comparer l'efficacité d'un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine et d'un antidépresseur tricyclique. avec un placebo dans le traitement des adolescents déprimés. " Paxil démontre une efficacité et une sécurité REMARQUABLES dans le traitement de la dépression chez les adolescents ", écrit-il.

La note poursuivait que la paroxétine était « significativement plus efficace que le placebo » sur certains critères de jugement : « Paxil était généralement bien toléré dans cette population d'adolescents et la plupart des événements indésirables n'étaient pas graves. Les événements indésirables les plus fréquents se sont produits à des taux similaires à ceux observés dans le groupe placebo." Il s'est terminé par :

En conclusion, les résultats de cette étude fournissent des preuves de l'efficacité et de l'innocuité de Paxil dans le traitement de la dépression chez les adolescents. Voici un autre exemple de l'engagement de GlaxoSmithKline envers la psychiatrie en fournissant des données scientifiques « de pointe ». Paxil est vraiment un produit REMARQUABLE qui continue de démontrer son efficacité, même dans cette population peu étudiée."

Enquêtes au Royaume-Uni

Panorama de la BBC , MHRA

La journaliste écossaise Shelley Jofre a présenté quatre programmes d'investigation sur la paroxétine pour BBC Panorama entre 2002 et 2007, dont un consacré à l'étude 329, "Secrets of the Drug Trials", en janvier 2007. Le programme 2007 était basé sur des milliers de documents internes de l'entreprise produits pendant poursuites intentées contre GSK par des patients et des familles.

L'intérêt de Jofre pour la paroxétine a été déclenché par l'affaire de juillet 2001 de Timothy J. Tobin contre SmithKline Beecham Pharmaceuticals aux États-Unis. La famille de Donald Schell, 60 ans, a poursuivi l'entreprise après que Schell a tué sa femme, sa fille et sa petite-fille, puis s'est suicidé, 48 heures après avoir commencé une cure de paroxétine en 1998. Un jury du Wyoming a accordé 6,4 millions de dollars aux plaignants.

Le premier des programmes de Jofre, "Les secrets de Seroxat", a été diffusé le 13 octobre 2002, et couvrait le cas Schell, l'étude 329, et les efforts de GSK pour commercialiser le médicament pour une utilisation chez les enfants. (Au moment où le Résumé des Caractéristiques du Produit de la paroxétine en Europe indiquait que son utilisation chez les enfants n'était "pas recommandée car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies dans cette population".) Discutant de l'étude 329 et de l'utilisation pédiatrique de la paroxétine, Alistair Benbow, responsable de la psychiatrie européenne de GlaxoSmithKline, a déclaré à Jofre que, lors de l'étude 329, la paroxétine avait été "généralement bien tolérée par cette population difficile à traiter".

La paroxétine est vendue au Royaume-Uni sous le nom de Seroxat.

Pour examiner les questions soulevées par Panorama , l' Agence britannique de réglementation des médicaments et des produits de santé (MHRA) a mis en place un groupe d'experts ad hoc, qui a tenu une réunion avec GSK le 14 novembre 2002. La MHRA a interrogé GSK sur ses essais cliniques chez l'enfant. GSK prévoyait de demander des indications pédiatriques pour la paroxétine. Selon la MHRA, "GSK n'a soulevé aucune préoccupation concernant le manque d'efficacité ou les effets indésirables dans les essais cliniques dans la population pédiatrique lors de cette réunion."

La deuxième émission Panorama de Jofre sur la paroxétine, "Emails from the edge" (11 mai 2003) s'est concentrée sur les 67 000 appels et 1 400 e-mails que la BBC a reçus, après la première émission, de personnes prenant le médicament. Ils ont signalé des symptômes de sevrage, ainsi que des actes de violence et d'automutilation qui, selon eux, étaient attribuables à la paroxétine. Au cours de ce programme, Benbow a déclaré à Jofre: «Les autorités réglementaires nous ont demandé de fournir toutes nos informations relatives aux suicides et je peux vous dire que les données que nous leur fournissons ne montrent clairement aucun lien entre Seroxat et un risque accru de suicide. pas de lien."

Mai 2003 Document d'information GlaxoSmithKline

En février 2003, le comité de la MHRA sur la sécurité des médicaments (CSM) a mis en place un groupe de travail d'experts pour enquêter sur les ISRS et la sécurité. En préparation de sa première réunion, la MHRA a rencontré GSK le 21 mai 2003 pour s'assurer que GSK avait fourni toutes les informations relatives à la paroxétine et à la sécurité, et pour discuter du deuxième programme Panorama de Jofre .

Vers la fin de la réunion, GSK a remis un document d'information de 79 pages, "Paroxetine: Critical evaluation of paroxetine hydrochloride for the treatment of Pediatric Obsessive Compulsive Disorder and Social Anxiety Disorder in children and adolescents", daté du 20 mai 2003. Le document inclus les données de neuf essais cliniques menés par GSK sur la paroxétine et les enfants entre avril 1994 et septembre 2002 :

Le document d'information a conclu que "l'analyse des données d'innocuité démontre que la paroxétine est généralement bien tolérée par les patients pédiatriques ...", mais a suggéré un changement d'étiquette indiquant que l'efficacité n'avait pas été établie chez les enfants atteints de trouble dépressif majeur, et que les effets indésirables les réactions pourraient inclure l' hyperkinésie , l'hostilité, la labilité émotionnelle et l'agitation. Le document a déclaré que ceux-ci s'étaient produits environ deux fois plus dans le groupe paroxétine que dans ceux prenant un placebo.

Par « labilité émotionnelle », l'article faisait notamment allusion à des pensées et comportements suicidaires. Sur 20 rapports d'événements indésirables dans les groupes paroxétine, 12 avaient été des pensées suicidaires ou des tentatives de suicide (aucune réussite), trois automutilations et cinq labilité émotionnelle générale. Il y avait eu huit événements indésirables chez les patients prenant le placebo, dont quatre étaient des pensées ou des comportements suicidaires, une automutilation et trois labilité émotionnelle.

Le document a suggéré un changement d'étiquette concernant les symptômes de sevrage, qui, selon lui, s'étaient produits avec la paroxétine à environ deux fois le taux du placebo.

Réponse de la MHRA

Alasdair Breckenridge , alors président de la MHRA, a déclaré à Panorama que le document d'information de GSK avait provoqué "un changement très radical dans notre réflexion sur Seroxat et les enfants". La MHRA a demandé à GSK de soumettre les données cliniques complètes, ce qu'ils ont fait le 27 mai 2003. Les données ont fourni des « preuves solides » d'un lien de causalité entre la paroxétine et les tendances suicidaires, et aucune preuve que la paroxétine était efficace dans le traitement de la dépression chez les enfants. La MHRA a écrit :

Lors de l'examen des données complètes des essais cliniques chez les enfants soumises par GSK d'urgence le 27 mai 2003 en réponse aux demandes de l'Agence, il est apparu clairement que la base de preuves pour le problème de sécurité d'un risque accru de comportement suicidaire était dérivée d'une analyse groupée de tous les essais (une méta-analyse). Ce n'est que lorsque les essais ont été analysés ensemble que le problème de sécurité est devenu apparent. Ces essais avaient été menés sur plusieurs années et certains avaient été publiés en partie, mais les publications donnaient une image incomplète et partielle des données complètes. Il est important de noter que les essais menés dans diverses affections chez les enfants et les adolescents n'ont pas réussi à démontrer que Seroxat était efficace dans le traitement de la maladie dépressive.

L'analyse a suggéré un taux accru de pensées et de comportements suicidaires de 3,4 pour cent sous paroxétine contre 1,2 pour cent sous placebo. Le comité a conclu que les risques l'emportaient sur les avantages et, le 10 juin 2003, a émis un avis aux médecins de ne pas prescrire de paroxétine aux moins de 18 ans. La Food and Drug Administration des États-Unis a emboîté le pas neuf jours plus tard.

Enquête pénale

Les bureaux de la MHRA sur Buckingham Palace Road , Londres. La MHRA a annoncé en 2008 que GSK ne serait pas poursuivi.

La MHRA a ouvert une enquête pénale en octobre 2003 sur la conduite de GSK. Cette décision était fondée sur deux préoccupations : (a) la durée entre la fin des essais et le transfert par GSK des problèmes de sécurité à la MHRA ; et b) la manière dont le matériel a été remis. Plutôt que d'alerter la MHRA d'un risque, GSK avait fourni les données relatives à une demande d'extension des indications de la paroxétine aux enfants. La MHRA a jugé cela inapproprié pour un problème de sécurité urgent en raison du temps que de telles applications peuvent prendre.

Les éthiciens médicaux Linsey McGoey et Emily Jackson ont fait valoir que le document de position de SmithKline Beecham de 1998 , dans lequel la société déclarait avoir décidé de ne pas montrer les études 329 et 377 aux régulateurs, représentait une violation prima facie de la loi sur les médicaments de 1968 et des règlements sur les médicaments à usage humain. , qui obligeait les sociétés pharmaceutiques à transmettre au régulateur les données d'essai ayant des implications sur la sécurité et l'efficacité.

La MHRA a examiné environ un million de pages de documents au cours de l'enquête. Après une enquête de quatre ans, un avocat indépendant mandaté par la MHRA a indiqué, selon un rapport de la MHRA, qu'"aucune infraction n'a été commise contrairement aux règlements de 1994 [ Medicaments for Human Use (Marketing Authorizations Etc.) Regulations 1994 ] ", car les essais cliniques de GSK et le prétendu défaut de fournir des données à partir de ceux-ci "ne relevaient probablement pas du régime mis en œuvre par ces règlements". Si le règlement de 1994 s'appliquait, selon le rapport, "les dispositions pertinentes n'étaient pas suffisamment claires pour permettre une sanction pénale pour leur violation". La MHRA a annoncé en mars 2008 qu'il n'y aurait pas de poursuites. En octobre 2008, le règlement de 1994 a été modifié pour éviter une répétition de l'affaire.

Enquêtes aux États-Unis

Le Boston Globe

En novembre 1995, Alison Bass du Boston Globe a commencé à enquêter sur le département de psychiatrie de l' Université Brown , présidé par Martin Keller , qui a dirigé l'étude 329. Il y avait des allégations selon lesquelles le département avait pris 218 000 $ de fonds gouvernementaux pour des recherches qui n'avaient apparemment pas été menées. En octobre 1999, elle a signalé la relation financière de Keller avec l'industrie pharmaceutique, qui comprenait la réception de 500 000 $ en honoraires de consultation l'année précédente. Le travail de Bass est devenu un livre sur GlaxoSmithKline, la paroxétine et l'étude 329, Effets secondaires : un procureur, un lanceur d'alerte et un antidépresseur à succès lors d'un procès (2008).

Examen mandaté par la FDA

En mars 2004, la FDA a demandé aux sociétés pharmaceutiques d'examiner l'utilisation de leurs ISRS chez les enfants. En 2006, les chercheurs de GSK ont publié une revue de cinq de leurs essais impliquant de la paroxétine et des adolescents ou des enfants, y compris l'étude 329 et l'étude non publiée 377. Ils ont écrit que des idées ou des comportements suicidaires s'étaient produits chez 22 des 642 patients sous paroxétine (3,4 %) contre cinq sur 549 sous placebo (0,9 pour cent). L'article concluait : « Les adolescents traités par la paroxétine présentaient un risque accru d'événements liés au suicide. ... La présence de facteurs de risque de suicide non contrôlés, l'incidence relativement faible de ces événements et leur prédominance chez les adolescents atteints de TDM rendent difficile l'identification une cause unique de suicide chez ces patients pédiatriques.

Personnes contre GlaxoSmithKline

Eliot Spitzer

En juin 2004, le procureur de l'État de New York, Eliot Spitzer, a déposé une plainte contre GSK devant la Cour suprême de l' État de New York pour avoir retenu des données d'essais cliniques sur la paroxétine, y compris de l'étude 329. GSK a nié tout acte répréhensible et a déclaré avoir divulgué les données aux régulateurs, et aux médecins lors de congrès médicaux et par d'autres moyens.

GSK a réglé l'affaire en août 2004, acceptant de payer 2,5 millions de dollars, de rendre ses données d'essai sur la paroxétine et les enfants disponibles sur son site Web et d'établir un registre d'essais cliniques qui hébergerait les résumés de tous les essais parrainés par l'entreprise remontant au 27 décembre 2000. En octobre 2004, d'autres sociétés pharmaceutiques, dont Pfizer , Eli Lilly et Merck , avaient accepté de créer leurs propres registres. En 2013, GSK a rejoint AllTrials , une campagne britannique pour que tous les essais cliniques soient enregistrés et que les résultats soient rapportés.

Autres poursuites

En 2009, GSK avait payé près d'un milliard de dollars pour régler des poursuites liées à la paroxétine liées à 450 suicides, à la rétention de données, ainsi qu'à la toxicomanie, aux lois antitrust et autres. 600 autres réclamations non réglées liées à des malformations congénitales. Les poursuites ont produit des milliers de documents internes de l'entreprise, dont certains sont tombés dans le domaine public. Ceux-ci ont constitué la base de certains travaux d'Alison Bass et de Shelley Jofre pour la BBC.

États-Unis c. GlaxoSmithKline

En octobre 2011, le ministère de la Justice des États-Unis a déposé une plainte en vertu du False Claims Act accusant GSK de promouvoir des médicaments à des fins non approuvées, de ne pas avoir communiqué de données de sécurité, de signaler de faux prix à Medicaid et de verser des pots-de-vin aux médecins sous forme de cadeaux, de voyages et des honoraires de consultation factices. La plainte comprenait la préparation de l' article du JAACAP sur l'étude 329, l'exagération de l'efficacité de la paroxétine tout en minimisant les risques et l'utilisation de l'article pour promouvoir le médicament à l'usage des adolescents, qui n'a pas été approuvé par la FDA.

GSK a plaidé coupable en 2012 et a payé un règlement de 3 milliards de dollars, dont une amende pénale de 1 milliard de dollars. L'amende comprenait un montant pour « la préparation, la publication et la distribution d'un article de journal médical trompeur qui rapportait à tort qu'un essai clinique de Paxil avait démontré son efficacité dans le traitement de la dépression chez les patients de moins de 18 ans, lorsque l'étude n'a pas réussi à démontrer son efficacité ».

Appels à la rétractation

Jon Jureidini

Le pédopsychiatre Jon Jureidini de l' hôpital pour femmes et enfants d' Adélaïde et Ann Tonkin de l' Université d'Adélaïde ont demandé au JAACAP en 2003 de retirer le document de l'étude 329.

En 2005, le philosophe Leemon McHenry s'est plaint à la rédactrice en chef de JAACAP , Mina Dulcan, que Keller et certains des autres chercheurs nommés comme auteurs avaient travaillé pour GSK mais n'avaient pas déclaré leur conflit d'intérêts et avaient violé la politique de la revue concernant la paternité. Keller avait agi en tant que consultant pour plusieurs sociétés pharmaceutiques. Le Boston Globe a rapporté en 1999 qu'il avait gagné 500 000 $ l'année précédente grâce à un travail de consultant, ce qu'il n'a pas divulgué aux journaux qui ont publié son travail ni à l' American Psychiatric Association . Dulcan a répondu à McHenry que "à moins qu'il n'y ait une accusation spécifique de fraude à la recherche, ce n'est pas le rôle des revues scientifiques de contrôler la paternité."

Jureidini et McHenry ont de nouveau demandé la rétractation du journal en 2009. Le rédacteur en chef Andrés Martin a répondu qu'il n'y avait aucune justification pour une rétractation et que la revue s'était « conformée aux meilleures pratiques de publication en vigueur à l'époque ». En avril 2013, Jureidini a demandé au PDG de GSK, Andrew Witty, de demander sa rétractation.

RIAT réanalyse de l'étude 329

En juillet 2013, Jureidini a annoncé son intention de produire une nouvelle rédaction de l'étude 329 conformément à l'initiative RIAT (restauration des procès invisibles et abandonnés). Les chercheurs du RIAT—Joanna Le Noury, John M. Nardo, David Healy , Jon Jureidini, Melissa Raven, Catalin Tufanaru et Elia Abi-Jaoude—ont publié leur ré-analyse dans le BMJ en septembre 2015. Ils ont conclu que "[t] L'efficacité de la paroxétine et de l'imipramine n'était pas statistiquement ou cliniquement significativement différente de celle du placebo pour aucun critère d'évaluation d'efficacité primaire ou secondaire prédéfini » et qu'il y a eu « des augmentations cliniquement significatives des … idées et comportements suicidaires et d'autres événements indésirables graves dans le groupe paroxétine et des problèmes cardiovasculaires dans le groupe imipramine."

Antidépresseurs et suicidabilité chez les jeunes

En 2007, la FDA a exigé que tous les antidépresseurs incluent un avertissement encadré d'un risque accru d'idées et de comportements suicidaires chez les jeunes adultes (18-24 ans) au cours des un à deux premiers mois de traitement. Une revue Cochrane de 2012 sur l'utilisation des ISRS chez les enfants et les adolescents a conclu qu'il existe des preuves d'un risque accru de suicide chez les patients traités par antidépresseurs. Il a ajouté: "Cependant, étant donné les risques de dépression non traitée en termes de suicide réussi et d'impacts sur le fonctionnement, si la décision d'utiliser un médicament est acceptée, la fluoxétine pourrait être le médicament de premier choix compte tenu des recommandations des directives."

Voir également

• Tous les essais
• ClinicalTrials.gov
• Archives de documents de l'industrie pharmaceutique
• Portail des essais cliniques de l'IFPMA
• Liste des cas d'éthique médicale
• Pharmacovigilance

Remarques

Les références

Lectures complémentaires

Des lettres