Tutine (toxine) - Tutin (toxin)
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| Donnée clinique | |
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| code ATC | |
| Identifiants | |
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| Numero CAS | |
| CID PubChem | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| Tableau de bord CompTox ( EPA ) | |
| Carte d'information de l'ECHA |
100.236.780 
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| Données chimiques et physiques | |
| Formule | C 15 H 18 O 6 |
| Masse molaire | 294,303 g·mol -1 |
| Modèle 3D ( JSmol ) | |
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| (Vérifier) | |
La tutine est un dérivé végétal toxique trouvé dans les plantes tutu de Nouvelle-Zélande (plusieurs espèces du genre Coriaria ). Il agit comme un puissant antagoniste du récepteur de la glycine et a de puissants effets convulsifs . Il est utilisé dans la recherche scientifique sur le récepteur de la glycine. Il est parfois associé à des épidémies d' empoisonnement au miel toxique lorsque les abeilles se nourrissent d' exsudat de miellat de l' insecte suceur de sève de la vigne de la passion ( Scolypopa australis ), lorsque les cicadelles se nourrissent de la sève des buissons de tutu. Le miel toxique est un événement rare et est plus susceptible de se produire lorsque le miel de rayon est consommé directement dans une ruche qui a récolté le miellat des larves de la passionvine se nourrissant de plantes tutu.
Histoire
Tutin a été découvert pour la première fois comme contaminant du miel à la fin du 19ème siècle. Des missionnaires d'outre-mer ont introduit l' abeille mellifère occidentale ( Apis mellifera ) en Nouvelle-Zélande en 1839. Quelques décennies plus tard, les personnes qui mangeaient du miel local souffraient de symptômes tels que vomissements, maux de tête et confusion. À ce stade, la neurotoxine a été étudiée et, au début des années 1900, ses effets toxiques ont été pleinement caractérisés. La toxine était connue pour provenir de la plante tutu. Or, ni le nectar ni le pollen de la plante tutu ne contiennent cette toxine, les deux parties ingérées par les abeilles mellifères. Finalement, il a été découvert que la cicadelle de la passion ( Scolypopa australis ), un insecte nuisible, extrait la sève des jeunes pousses de la plante tutu et libère des sécrétions, du miellat, qui contiennent la toxine tutine. Les abeilles consomment du miellat comme source de nourriture supplémentaire, contaminant ainsi le miel qu'elles produisent avec cette toxine. D'autres épidémies d'empoisonnement à la tutine apparaîtraient périodiquement à partir de ce moment. Pas plus tard qu'en 2008, une famille a dû être hospitalisée en raison de symptômes graves causés par le miel cultivé sur place avec des contaminations de tutine.
Structure et propriétés chimiques
La tutine est un sesquiterpène polycyclique polyoxygéné de la famille des picrotoxanes . La tutine fait partie d'une série de composés chimiquement et pharmacologiquement similaires dont la picrotoxinine et la coriamyrtine ont été principalement étudiées. Conroy a proposé la structure de la picrotoxinine, qui a été confirmée par des études cristallographiques aux rayons X et a également déterminé la configuration absolue de la molécule. Karyone et Okuda ont proposé la structure de la tutine basée sur la structure de la pictrotoxinine et des études de dégradation chimique. La structure de la tutine, y compris la stéréochimie absolue, a été confirmée par analyse cristalline aux rayons X avec des moyens chimiques et chiroptiques. Tutin a un squelette très tendu, comprenant deux anneaux époxydes et une lactone , qui est sensible à divers réarrangements. Tutin a un goût intensément amer caractéristique. La tutine est très soluble dans l' acétone , mais se dissout modérément dans le chloroforme et est insoluble dans le sulfure de carbone ou le benzène . L'ajout d'acide sulfurique fort à quelques gouttes d'une solution aqueuse saturée de tutine entraîne une coloration rouge sang.
Isolement de la nature
En 1901, la tutine a été isolée pour la première fois par Easterfield et Aston et identifiée comme le poison convulsif présent chez l'espèce néo-zélandaise de Coriaria (''tutu'' ou ''toitoi'' en maori). Easterfield et Aston ont utilisé 1,5 kilogramme de graines et 11 kilogrammes de Coriaria thymifolia séchée à l'air (sans racines) de Dunedin au moment de la floraison en janvier. Les graines ont été pulvérisées et épuisées par du disulfure de carbone éliminant une huile siccative verte. La plante a été passée dans un coupe-paille et bouillie avec de l'eau. Le mélange a été foulé avec un grand volume d' éthanol . L'éthanol a précipité des sels inorganiques, de l'acide ellagique et une grande quantité de matière noire. Après distillation, le résidu a été extrait avec de l'éther diéthylique . Les cristaux ont été recristallisés plusieurs fois dans l'eau, ce qui a entraîné la séparation de la substance sous forme d'aiguilles caractéristiques et la recristallisation de l'éthanol dans des prismes à extrémités obliques. Le produit final contenait la tutine glucoside non azotée très toxique caractéristique sous forme de cristaux incolores fondant à 204–205 °C (399–401 °F).
Synthèse chimique de la (+)-tutine
En 1989, Wakamatsu et ses collègues ont rapporté en détail la première synthèse totale de (+)-tutine d'une manière stéréocontrôlée. La (+)-tutine peut être synthétisée dans un processus de réaction en neuf étapes. Tout d'abord, un (-)-bromo alcool a été protégé par silylation . Après cette étape, la conversion de la fraction bromure allylique en l'alcool allylique a été réalisée par les conditions de Corey. Ensuite, la fraction hydroxyle a été introduite en C-2, de manière régio- et stéréosélective de la réaction intramoléculaire était due à l'utilisation de la fonction hydroxyle C-14 pour obtenir l'éther cyclique souhaité. Ensuite, la liaison éthérée a été clivée pour fournir le bromure allylique. Par la suite, le groupe de protection silyle a été éliminé en utilisant du fluorure de tétra- n- butylammonium dans du THF. La réaction intramoléculaire S N 2 au niveau de la fraction bromure allylique a conduit à la formation de l'époxyoléfine. Ensuite, l'époxyoléfine a été convertie en bisépoxyde en trois étapes, d'abord une hydrolyse alcaline pour donner l'alcool, une seconde estérification pour former du carbonate de 2,2,2-trichloroéthyle et comme dernière époxydation. Ensuite, le bisépoxyde a été oxydé avec de l'oxyde de ruthénium(VII) donnant la 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyl-α-bromotutine. La dernière partie de la synthèse de (+)-tutine est une réduction avec du zinc et du chlorure d'ammonium.
Réactions chimiques
L'acylation de l'alcool secondaire 2-OH et la double acétylation à la fois au niveau du 2-OH et du C6-OH de la tutine ont été rapportées. Dans le miel de toxine de Nouvelle-Zélande, deux structures principales de conjugués de tutine ont été trouvées; 2-(β-D-glucopyranosyl)-tutine et 2-[6'-(α-D-glucopyranosyl)-β-D-glucopyranosyl]-Tutine. La synthèse chimique de la 2-(β-D-glucopyranosyl)-tutine pourrait être réalisée via la réaction de -O- glycosylation entre la tutine et un donneur de sucre activé. Plusieurs méthodes de O- glycosylation ont été publiées sur la synthèse de glycosides complexes avec une -stéréosélectivité anomérique.
Mécanisme d'action
Le GABA (acide γ-aminobutyrique) est un neurotransmetteur inhibiteur majeur du système nerveux central des mammifères. La tutine est un antagoniste des récepteurs GABA . En inhibant ces récepteurs, l'effet sédatif de ce neurotransmetteur est atténué, entraînant une stimulation intensive du système nerveux. Sur la base de nombreuses données, la tutine a été déterminée comme un antagoniste non compétitif utilisant un mécanisme allostérique .
Outre l'inhibition des récepteurs GABA, des études in vitro ont également montré que la tutine avait un effet inhibiteur sur les récepteurs de la glycine des neurones de la moelle épinière. Ces récepteurs ont des fonctions inhibitrices comparables à celles des récepteurs GABA.
Enfin, l'enquête sur des toxines similaires a montré qu'elles étaient des bloqueurs d'autres canaux ioniques ligand-dépendants . Par conséquent, on soupçonne que la tutine pourrait également posséder des propriétés antagonistes contre d'autres canaux ioniques.
Métabolisme
Des études sur des animaux de laboratoire sur l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion de la tutine ne sont pas disponibles. Selon Fitchett et Malcolm 1909, McNaughton et Goodwin 2008, l'absorption systémique de la tutine purifiée après une ingestion orale semble rapide chez les animaux en tant que signes cliniques compatibles avec la neurotoxicité lorsqu'ils apparaissent en moins de 15 minutes chez la souris et après environ une heure. chez les chiens. Les animaux qui ont reçu des doses non létales ont montré une récupération rapide suggérant une élimination rapide. Le temps d'apparition de la toxicité suite à la consommation de tutine contenant du miel est au contraire très variable. En 2008, un temps d'apparition médian de 7,5 heures a été trouvé pour les 11 cas confirmés avec des temps d'apparition allant d'une demi-heure à 17 heures après l'ingestion.
Effets biologiques
Tutin a un effet toxique sur les mammifères et les insectes. Il a été examiné s'il ferait ou non un rodenticide utile . Chez le rat, il a eu un effet létal en une heure à un débit de dose de 55 mg/kg de poids corporel. Cependant, il a été recommandé d'utiliser une toxine plus spécifique.
Chez l'homme, il a également un effet toxique. Bien que les doses exactes restent inconnues, des personnes ont été frappées d'incapacité, hospitalisées ou même décédées d'avoir reçu de la tutine dans leur système. Une étude a été menée dans laquelle six hommes ont reçu une dose de tutin de 1,8 g/kg de poids corporel. Bien que les effets aient été à peine ressentis par les volontaires, des concentrations sériques inhabituelles ont été observées. Un pic de concentration de tutine a été observé une heure après l'ingestion, et un deuxième pic, plus important et prolongé, a été observé environ 15 heures après l'ingestion. Les raisons de cette observation restent à déterminer. Les effets secondaires de l'intoxication à la tutine comprennent : maux de tête, nausées, vomissements, étourdissements et convulsions.
Les activités biologiques de la tutine sont presque identiques à celles des autres picrotoxane sesquiterpènes; picrotoxinine et coriamyrtine. Les symptômes d'une intoxication à la tutine sont par exemple : une dépression préliminaire, une salivation , une baisse de la fréquence du pouls , une respiration accélérée, et des convulsions . L'effet est dû à une action sur la moelle allongée et les noyaux gris centraux du cerveau.
Toxicité
Les effets de l'empoisonnement à la tutine ont été décrits comme étant la salivation, une diminution du rythme cardiaque, une augmentation de l'activité respiratoire et plus tard, principalement des crises cliniques qui sont à leurs premiers stades limités à la partie antérieure du corps. Les résultats des études de toxicité aiguë publiées sur divers animaux sont d'une valeur limitée en raison de l'incertitude du profil d'impureté de la tutine administrée. Par exemple, Palmer-Jones (1947) a rapporté une DL50 de 20 mg/kg de tutine par administration orale chez le rat. L'administration par voie sous-cutanée (SC) et intrapéritonéale (IP) a montré une toxicité aiguë plus élevée avec une DL50 d'environ 4 et 5 mg/kg. On sait peu de choses sur la dose létale chez l'homme moyen, bien que des tests aient été effectués sur diverses espèces animales. Par exemple, l' injection intrapéritonéale de tutine chez le rat a montré que des concentrations de 3, 5 et 8 mg/kg étaient létales tandis que 1 mg/kg était non létale, tous les rats présentant des symptômes tels que des spasmes musculaires et des convulsions générales. L'exposition humaine documentée à la tutine impliquait qu'une dose d'environ un milligramme provoquait des nausées et des vomissements chez un homme adulte en bonne santé.
Effets sur les animaux
Tutin a été connu pour causer la mort chez les moutons et les bovins appartenant aux colons de la Nouvelle-Zélande. Par conséquent, des recherches approfondies sur les effets de la tutine sur différentes espèces animales ont été menées au début du 20e siècle. Les symptômes après injection étaient plus ou moins les mêmes chez tous les animaux, et comprenaient une respiration rapide, une salivation, des convulsions et finalement la mort. La dose létale minimale chez les chats et les chiens était d'environ 1 mg/kg. Chez les petits rongeurs comme les rats, les lapins et les cobayes, la dose létale minimale était un peu plus élevée, autour de 2,5 mg/kg. Chez les jeunes animaux, la dose létale minimale est plus faible. On pensait que les oiseaux étaient immunisés contre l'empoisonnement à la tutine, car ils se nourrissaient des baies de la plante tutinienne. Après des recherches, il est devenu clair que les oiseaux ont une dose létale minimale élevée (environ 10,25 mg/kg), mais pas d'immunité absolue. L'immunité apparente dans des circonstances naturelles est due au fait que pour atteindre une dose de 10,25 mg/kg, les oiseaux doivent manger plus de baies qu'ils le peuvent physiquement. La dose létale relativement élevée peut s'expliquer par la façon dont les oiseaux digèrent la nourriture. À partir du jabot (une partie de la gorge chez de nombreux oiseaux où la nourriture est stockée avant d'aller dans l'estomac), les veines vont directement à la circulation systémique, au lieu de passer d'abord par le foie comme chez les mammifères.