Zafirlukast - Zafirlukast
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| Donnée clinique | |
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| Appellations commerciales | Accoler |
| AHFS / Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a697007 |
Catégorie de grossesse |
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| Voies d' administration |
Oral |
| Code ATC | |
| Statut légal | |
| Statut légal | |
| Données pharmacocinétiques | |
| Biodisponibilité | Inconnue |
| Liaison protéique | > 99% (albumine) |
| Métabolisme | Hépatique ( médiée par le CYP2C9 ) |
| Métabolites | métabolites hydroxylés |
| Demi-vie d' élimination | 10 heures |
| Excrétion | Fécale |
| Identifiants | |
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| Numero CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Tableau de bord CompTox ( EPA ) | |
| Carte Info ECHA |
100.189.989 
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| Données chimiques et physiques | |
| Formule | C 31 H 33 N 3 O 6 S |
| Masse molaire | 575,68 g · mol −1 |
| Modèle 3D ( JSmol ) | |
| Point de fusion | 138 à 140 ° C (280 à 284 ° F) |
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| (Vérifier) | |
Zafirlukast est un antagoniste des récepteurs des leucotriènes administré par voie orale (LTRA) utilisé pour le traitement chronique de l' asthme . Bien que le zafirlukast soit généralement bien toléré, des maux de tête et des maux d'estomac surviennent souvent. Certains effets indésirables rares peuvent survenir, pouvant mettre la vie en danger, tels qu'une insuffisance hépatique . Le syndrome de Churg-Strauss a été associé au zafirlukast, mais on ne pense pas que la relation soit de nature causale. Les surdoses de zafirlukast ont tendance à être spontanément résolutives.
Zafirlukast, comme les autres LTRA, agit en inhibant le système immunitaire. Par son action sur les cellules inflammatoires des poumons, le zafirlukast réduit la production de médiateurs inflammatoires impliqués dans la pathogenèse de l' asthme . Le zafirlukast est largement métabolisé hépatiquement par une enzyme appelée CYP2C9 . Le zafirlukast inhibe l'action du CYP3A4 , entraînant des interactions médicamenteuses avec d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4. Les différences génétiques dans la LTC4 synthase et le CYP2C9 peuvent prédire comment une personne réagit au traitement par zafirlukast.
Le Zafirlukast (marque Accolate) a été le premier antagoniste des récepteurs du cystéinyl leucotriène approuvé aux États-Unis. Il est maintenant approuvé dans de nombreux autres pays sous d'autres noms de marque.
Utilisations médicales
Zafirlukast est approuvé par la FDA pour la prévention et le traitement de l'asthme chez les adultes et les enfants de plus de 5 ans. Comme les autres antagonistes des récepteurs des leucotriènes, le zafirlukast est considéré comme utile pour le traitement à long terme de l'asthme, mais il est généralement moins efficace que les glucocorticoïdes inhalés en monothérapie (qui sont la norme de soins) ou les bêta-2 agonistes à action prolongée en association thérapie. Notamment, le zafirlukast est inefficace en cas de crise d'asthme aiguë.
Formulaires disponibles
Il existe deux formes posologiques pour le zafirlukast, qui se distinguent par leur ajustement en fonction de l'âge. Le comprimé à 20 mg est destiné aux adultes et aux enfants de plus de 12 ans, tandis que le comprimé à 10 mg est destiné aux enfants de 5 à 12 ans. Les comprimés doivent être conservés à température ambiante, à l'abri de la lumière directe du soleil et à l'abri de toute source d'humidité.
Les comprimés sont destinés à une administration orale uniquement.
Populations spécifiques
Pédiatrie
En règle générale, les antagonistes des récepteurs des leucotriènes comme le zafirlukast sont plus efficaces chez les enfants plus jeunes et dont l'asthme est moins atopique . L'atopie fait référence à une prédisposition à développer des conditions allergiques, notamment l' asthme , le rhume des foins et l' eczéma .
Gériatrie
La clairance hépatique du zafirlukast est altérée chez les adultes de 65 ans et plus, ce qui entraîne une augmentation de 2 à 3 fois de la concentration plasmatique maximale et de l' aire totale sous la courbe . Le zafirlukast peut augmenter le risque d'infections (7,0% vs 2,9%, incidence de zafirlukast vs placebo respectivement), en particulier d'infections des voies respiratoires inférieures, chez les personnes âgées, bien que les infections notées ne soient pas graves.
Grossesse
Zafirlukast est considéré comme la « catégorie de grossesse B». Cela est dû, en partie, à la large marge de sécurité du zafirlukast dans les études animales portant sur la tératogénicité. Aucune tératogénicité n'a été observée à des doses allant jusqu'à 2000 mg / kg / jour chez le singe cynomolgus, ce qui représente une exposition équivalente 20x à la dose orale quotidienne maximale recommandée chez l'adulte humain. Cependant, des avortements spontanés sont survenus chez des singes cynomolgus à 2000 mg / kg / jour, bien que la dose elle-même soit toxique pour la mère.
Lactation
Il existe peu de recherches sur l'utilisation du zafirlukast chez les femmes qui allaitent. Sur la base des données du fabricant, on s'attend à ce que 0,6% de la dose maternelle ajustée au poids atteigne un nourrisson allaité, bien que les effets chez le nourrisson soient inconnus.
Insuffisance rénale
L'insuffisance rénale ne semble pas affecter le profil pharmacocinétique du zafirlukast.
Insuffisance hépatique
La clairance hépatique du zafirlukast est altérée par une insuffisance hépatique significative. La cirrhose du foie peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique maximale et de l' aire totale sous la courbe (une mesure de l'exposition au médicament) de 50 à 60%.
Contre-indications
Zafirlukast est contre-indiqué chez les personnes qui y sont hypersensibles ou allergiques.
Effets indésirables
Le zafirlukast est généralement bien toléré, bien que des maux de tête et des troubles gastro-intestinaux (GI) puissent survenir. L'incidence des céphalées est comprise entre 12 et 20%, ce qui est similaire à l'incidence des céphalées retrouvées chez les patients prenant des placebos dans les études ayant conduit à l'approbation du zafirlukast. Les troubles gastro-intestinaux peuvent inclure des nausées, des malaises / douleurs d'estomac et de la diarrhée. Les troubles gastro-intestinaux peuvent être atténués en prenant du zafirlukast avec de la nourriture, bien que cela puisse considérablement altérer la quantité de médicament absorbée par l'organisme (voir la section sur les interactions médicament-aliment ci - dessous).
D'autres effets secondaires courants comprennent des symptômes pseudo-grippaux, des troubles du sommeil (rêves anormaux, insomnie), des hallucinations et une somnolence diurne.
Effets neuropsychiatriques
Des effets secondaires neuropsychiatriques ont été rapportés avec l'utilisation de zafirlukast et d'autres LTRA. Alors que certains effets secondaires sont moins graves (par exemple, des rêves anormaux), d'autres sont plus graves (par exemple, hallucinations, tremblements, suicidalité). Ces effets ont été découverts dans les rapports post-commercialisation, car les essais initiaux n'étaient pas conçus pour surveiller les effets secondaires neuropsychiatriques.
Hépatotoxicité
Zafirlukast peut également provoquer des effets secondaires rares mais graves tels que des lésions hépatiques aiguës. L'hépatotoxicité induite par le zafirlukast survient généralement dans les 2 à 6 premiers mois suivant le début du traitement, bien que des cas aient été rapportés jusqu'à 13 mois après le début du zafirlukast. L'hépatotoxicité induite par le zafirlukast est caractérisée par un spectre de symptômes de lésions hépatiques, y compris la fatigue, la nausée et la douleur du quadrant supérieur droit suivis d'une urine foncée, de la jaunisse et du prurit. Les élévations des enzymes hépatiques sont courantes et le schéma reflète généralement des lésions hépatocellulaires, ressemblant à une hépatite virale aiguë. On ne sait pas comment l'hépatotoxicité se produit, mais elle peut être due à un intermédiaire métabolique du zafirlukast, car il est métabolisé dans le foie par l'enzyme CYP2C9 . Lorsque cela se produit, cela peut être mortel et une nouvelle exposition au zafirlukast peut entraîner une blessure plus grave. Le passage du zafirlukast à un autre médicament de la même classe (par exemple le montélukast ) ou de la classe apparentée des inhibiteurs de la 5-lipoxygénase peut être tenté, mais la prudence est de mise.
Selon la lettre «Cher fournisseur de soins de santé» d'AstraZeneca, l'hépatotoxicité induite par le zafirlukast s'est produite principalement chez les femmes.
Syndrome de Churg-Strauss
Plusieurs cas de Churg-Strauss syndrome, également connu sous le nom allergique angéite et granulomatose , ont été rapportés avec l'utilisation de zafirlukast, montélukast , pranlukast , et d' autres médicaments contre l'asthme. Lorsque le syndrome de Churg-Strauss survient, il a tendance à survenir chez les personnes souffrant d'asthme de longue date et d' inflammation des sinus , l' utilisation chronique de corticostéroïdes oraux et l'initiation récente d'un nouveau traitement anti-asthmatique (comme le zafirlukast) en association avec une diminution des corticostéroïdes. Bien que l'étiologie exacte du développement des symptômes de Churg-Strauss à proximité de l'initiation du zafirlukast soit inconnue, on pense que le sevrage des corticostéroïdes chroniques «démasque» la maladie non détectée auparavant. Parce que le sevrage des corticostéroïdes se produit souvent lors du démarrage d'un nouveau médicament anti-asthme (comme le zafirlukast), cela explique l'association rare mais notable. Ces cas peuvent représenter un asthme mal diagnostiqué, car le syndrome de Churg-Strauss peut induire des symptômes d'obstruction des voies respiratoires qui s'apparentent à une exacerbation aiguë de l'asthme. Comme ces symptômes de type asthme sont réduits par le zafirlukast, les symptômes de Churg-Strauss (par exemple, neuropathie) augmentent en raison du manque de couverture anti-inflammatoire plus large fournie par le stéroïde.
Surdosage
Le surdosage le plus élevé signalé avec le zafirlukast est de 200 mg. Tous les patients en surdose ont survécu. Les symptômes rapportés comprenaient des éruptions cutanées et des maux d'estomac.
Les interactions
Interactions médicamenteuses
Le zafirlukast est un inhibiteur de l'enzyme hépatique métabolisant les médicaments, le cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, membre 4 (CYP3A4). Le zafirlukast peut augmenter la concentration de médicaments métabolisés par le CYP3A4, tels que le médicament anticoagulant warfarine et les médicaments antiépileptiques phénytoïne et carbamazépine .
Interactions médicament-aliment
L'absorption orale (biodisponibilité) du zafirlukast est diminuée de 40% lorsqu'il est pris avec des repas riches en graisses ou en protéines. Pour éviter cette interaction, le zafirlukast doit être pris à jeun. Un estomac vide est classé comme une heure avant ou deux heures après la consommation d'un repas.
Pharmacologie
Pharmacodynamique
Le zafirlukast est un antagoniste du récepteur 1 du cystéinyl leucotriène (CysLT1) , un récepteur présent dans tout le muscle lisse des poumons , dans les macrophages pulmonaires interstitiels (globules blancs qui opèrent dans l'espace interstitiel des poumons), et rarement dans les cellules épithéliales. CystLT1 est un récepteur pour une classe spécifique de leucotriènes qui contiennent l'acide aminé cystéine . Ces cystéinyl leucotriènes comprennent le leucotriène C4 , le leucotriène D4 et le leucotriène E4 , tous produits par des cellules inflammatoires telles que les éosinophiles , les basophiles et les macrophages dans les poumons. Par leur action sur CysLT1, ces leucotriènes peuvent déclencher une bronchoconstriction , un état dans lequel les voies bronchiques des poumons se contractent, conduisant aux symptômes caractéristiques et réactifs des voies respiratoires associés à l' asthme bronchique . On pense que les autres effets pro-inflammatoires des leucotriènes, tels que leur inhibition de la clairance du mucus et leur stimulation de la sécrétion de mucus et de l'œdème, jouent un rôle dans les symptômes caractéristiques de la rhinite allergique (également appelée rhume des foins). En inhibant l'action de ces leucotriènes spécifiques, on pense que le zafirlukast exerce un effet anti-inflammatoire contre les états inflammatoires à médiation par les leucotriènes.
Pharmacocinétique
Absorption
Le zafirlukast est rapidement absorbé dans la circulation sanguine après administration orale, atteignant des concentrations plasmatiques maximales dans les 3 heures suivant la prise de la dose. Le taux plasmatique maximal est la concentration maximale de zafirlukast dans le sang.
Distribution
Le zafirlukast est modérément distribué dans les tissus de l'organisme, avec un volume de distribution apparent à l' état d'équilibre de 70 litres. Le zafirlukast est fortement lié aux protéines plasmatiques, 99% lié à l' albumine . L'albumine est la protéine la plus abondante trouvée dans le plasma humain et est capable de transporter et de transporter des médicaments (comme le zafirlkast) dans tout le corps. La recherche in vivo indique que le zafirlukast a une faible pénétration de la barrière hémato-encéphalique . La barrière hémato-encéphalique est un système protecteur qui empêche de nombreux produits chimiques de pénétrer dans le cerveau.
Métabolisme
Le zafirlukast subit un métabolisme hépatique important en métabolites inactifs. Le zafirlukast est principalement métabolisé par l'enzyme CYP2C9 en un métabolite hydroxylé .
Élimination
Zafirlukast est principalement éliminé par excrétion biliaire à un taux de 20 litres / heure. Zafirlukast est indétectable dans l'urine. La demi-vie terminale moyenne varie de 8 à 16 heures, suivant une cinétique linéaire jusqu'à des doses de 80 mg.
Pharmacogénomique
LTC4 synthase
Les polymorphismes génétiques du promoteur LTC4 synthase peuvent prédire la réponse au zafirlukast. Il a été démontré que le polymorphisme mononucléotidique (SNP) A444C (l' adénine de base d'ADN de type sauvage , à la 444e position sur le gène, est muté; la cytosine est là à la place), qui est associé à un phénotype d'asthme sévère, a été montré pour diminuer le réponse clinique au zafirlukast (les deux lorsque l'altération génétique était hétérozygote ou homozygote).
CYP2C9
Le zafirlukast est métabolisé par l'enzyme hépatique CYP2C9 . Les SNP qui diminuent la fonction du CYP2C9 (comme le CYP2C9 * 3 et le CYP2C9 * 13 ) peuvent diminuer la clairance hépatique du zafirlukast, entraînant une exposition accrue au zafirlukast. Notamment, le polymorphisme CYP2C9 * 3 est plus fréquemment rencontré chez les personnes d'ascendance sud / asiatique centrale (10,165%) par rapport aux personnes de race blanche (7,083%), afro-américaine (1,170%), africaine (1,033%), du Moyen-Orient (9,312 %) et ascendance asiatique (3,365%).
Chimie
Synthèse
Zafirlukast peut être synthétisé par la méthode suivante:
Propriétés physiochimiques
Le zafirlukast pur est décrit comme une poudre amorphe fine, blanche à jaune pâle. Il est pratiquement insoluble dans l'eau, légèrement soluble dans le méthanol et librement soluble dans le tétrahydrofurane , le diméthylsulfoxyde et l' acétone .
L'histoire
Le zafirlukast a été le premier antagoniste des récepteurs du cystéinyl leucotriène approuvé aux États-Unis. Zafirlukast a été approuvé en 1996.
Société et culture
Économie
Alors que les preuves préliminaires suggèrent que le zafirlukast peut réduire les coûts des soins de santé, le rapport coût-efficacité de l'utilisation du zafirlukast n'a pas été établi.
Les noms de marques
| UNE | Accolate, Accoleit, Aeronix |
| B | Benalucost |
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| ré | |
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| F | Freesy |
| g | |
| H | |
| je | |
| J | |
| K | |
| L | |
| M | Monokast |
| N | |
| O | Olmoran |
| P | |
| Q | |
| R | |
| S | |
| T | |
| U | |
| V | Ventair |
| W | |
| X | |
| Oui | |
| Z | Zafnil, Zalukast, Zukast |
Recherche
Mécanisme d'action
Certaines recherches suggèrent que le zafirlukast agit en fait comme un agoniste inverse partiel du récepteur CysLT1, bien que le zafirlukast soit toujours classé comme un antagoniste de ce récepteur. La signification clinique possible de cet effet, si elle est vraie, est inconnue.
Autres indications
Il existe certaines preuves suggérant que le zafirlukast peut être bénéfique dans le traitement de l'urticaire chronique (urticaire), que ce soit en raison d'une cause connue telle que l'exposition au froid ou en raison d'une cause inconnue (idiopathique). Une étude pilote a indiqué que le zafirlukast peut être bénéfique dans la fibrose kystique . Dans le cadre du trouble pulmonaire obstructif chronique (MPOC), une maladie caractérisée par une inflammation chronique des poumons, il a été démontré que le zafirlukast améliore la fonction pulmonaire.
Usage vétérinaire
Zafirlukast est parfois utilisé pour le traitement de l'asthme bronchique chez les chats.
Références
Liens externes
- "Zafirlukast" . Bibliothèque nationale de médecine des États-Unis .