Récepteur de l' adénosine A 2A -Adenosine A2A receptor
L' adénosine A 2A récepteur , également connu sous le nom ADORA2A , est un récepteur de l' adénosine , et désigne également l'humain gène codant pour elle.
Structure
Cette protéine fait partie de la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) qui possède sept hélices alpha transmembranaires , ainsi qu'une extrémité N-terminale extracellulaire et une extrémité C-terminale intracellulaire. De plus, située du côté intracellulaire près de la membrane se trouve une petite hélice alpha, souvent appelée hélice 8 (H8). La structure cristallographique du récepteur d'adénosine A2A révèle une poche de liaison de ligand distincte de celle d'autres GPCR structurellement déterminés (c'est-à-dire le récepteur adrénergique bêta-2 et la rhodopsine ). Sous cette poche de reliure primaire ( orthostérique ) se trouve une poche de reliure secondaire ( allostérique ). La structure cristalline de A 2A liée à l'antagoniste ZM241385 (code PDB : 4EIY) a montré qu'un ion sodium peut être trouvé à cet endroit de la protéine, lui donnant ainsi le nom de « poche de liaison de l'ion sodium ».
Hétéromères
Les actions du récepteur A 2A sont compliquées par le fait qu'une variété d' hétéromères fonctionnels composés d'un mélange de sous-unités A 2A avec des sous-unités d'autres récepteurs couplés aux protéines G non apparentés ont été trouvés dans le cerveau, ajoutant un degré supplémentaire de complexité à le rôle de l'adénosine dans la modulation de l'activité neuronale. Des hétéromères constitués d'adénosine A 1 /A 2A , de dopamine D 2 /A 2A et D 3 /A 2A , de glutamate mGluR 5 /A 2A et de cannabinoïde CB 1 /A 2A ont tous été observés, ainsi que CB 1 /A 2A / D 2 hétérotrimères, et la signification fonctionnelle et le rôle endogène de ces récepteurs hybrides commencent seulement à être démêlés.
Le rôle du récepteur dans l'immunomodulation dans le contexte du cancer a suggéré qu'il s'agit d'une molécule de point de contrôle immunitaire importante .
Fonction
Le gène code pour une protéine qui est l'un des nombreux sous-types de récepteurs de l' adénosine . L'activité de la protéine codée, un membre de la famille des récepteurs couplés aux protéines G , est médiée par des protéines G qui activent l' adénylylcyclase , qui induisent la synthèse d' AMPc intracellulaire . Le récepteur A 2A se lie à la protéine G s au site intracellulaire du récepteur. La protéine G s est constituée de trois sous-unités ; G s , G s et G s γ. Une structure cristalline du récepteur A 2A lié à l'agoniste NECA et à un imitateur de protéine G a été publiée en 2016 ( code PDB : 5g53).
La protéine codée (le récepteur A 2A ) est abondante dans les noyaux gris centraux , le système vasculaire , les lymphocytes T et les plaquettes et c'est une cible majeure de la caféine , qui est un antagoniste compétitif de cette protéine.
Rôle physiologique
On pense que les récepteurs A 1 et A 2A régulent la demande en oxygène du myocarde et augmentent la circulation coronarienne par vasodilatation . De plus, le récepteur A 2A peut supprimer les cellules immunitaires , protégeant ainsi les tissus de l' inflammation .
Le récepteur A 2A est également exprimé dans le cerveau, où il joue un rôle important dans la régulation de la libération de glutamate et de dopamine, ce qui en fait une cible thérapeutique potentielle pour le traitement d'affections telles que l'insomnie, la douleur, la dépression et la maladie de Parkinson.
Ligands
Un certain nombre de ligands sélectifs A 2A ont été développés, avec plusieurs applications thérapeutiques possibles.
Des recherches plus anciennes sur la fonction des récepteurs de l'adénosine et les antagonistes non sélectifs des récepteurs de l'adénosine, tels que l' aminophylline , se sont principalement concentrées sur le rôle des récepteurs de l'adénosine dans le cœur et ont conduit à plusieurs essais contrôlés randomisés utilisant ces antagonistes des récepteurs pour traiter l' arrêt bradyasystolique .
Cependant, le développement de ligands A 2A plus sélectifs a conduit à d'autres applications, l'axe de recherche le plus important étant actuellement le rôle thérapeutique potentiel des antagonistes A 2A dans le traitement de la maladie de Parkinson .
Agonistes
- ATL-146e
- YT-146/2-octynyladénosine
- CGS-21680
- DPMA (N6-(2-(3,5-diméthoxyphényl)-2-(2-méthylphényl)éthyl)adénosine)
- Régadénoson
- Royaume-Uni-432 097
- Limonène
- Zéatine riboside
- NECA (5′-(N-éthylcarboxamido)adénosine)
- binodénoson
- Cannabidiol
Antagonistes
- ATL-444
- Istradefylline (KW-6002)
- MSX-3
- Prélassant (SCH-420 814)
- SCH-58261
- SCH-412 348
- SCH-442 416
- ST-1535
- Caféine
- VER-6623
- VER-6947
- VER-7835
- Vipadenant (BIIB-014)
- ZM-241,385
Interactions
Il a été démontré que le récepteur de l'adénosine A2A interagit avec le récepteur de la dopamine D2 . En conséquence, le récepteur de l'adénosine A2A diminue l'activité des récepteurs de la dopamine D2.
En immunothérapie anticancéreuse
Il a également été démontré que le récepteur de l'adénosine A2A joue un rôle régulateur dans le système immunitaire adaptatif. Dans ce rôle, il fonctionne de manière similaire à la mort cellulaire programmée-1 (PD-1) et aux récepteurs cytotoxiques de la protéine 4 associée aux lymphocytes t ( CTLA-4 ), à savoir supprimer la réponse immunologique et prévenir les dommages tissulaires associés. L'adénosine extracellulaire se rassemble en réponse au stress cellulaire et à la dégradation par des interactions avec le HIF-1α induit par l'hypoxie . L'adénosine extracellulaire abondante peut alors se lier au récepteur A2A, ce qui entraîne une réponse couplée à la protéine G s , entraînant l'accumulation d'AMPc intracellulaire, qui fonctionne principalement par l'intermédiaire de la protéine kinase A pour réguler positivement les cytokines inhibitrices telles que le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β ) et des récepteurs inhibiteurs (c'est-à-dire PD-1). Les interactions avec FOXP3 stimulent les cellules T CD4+ en cellules T reg régulatrices , inhibant davantage la réponse immunitaire.
Le blocage de l'A2AR a été tenté à diverses fins, à savoir l' immunothérapie du cancer . Alors que plusieurs antagonistes des récepteurs A2A ont progressé vers des essais cliniques pour le traitement de la maladie de Parkinson , le blocage de l'A2AR dans le contexte du cancer est moins caractérisé. Les souris traitées avec des antagonistes A2AR, tels que le ZM241385 (énuméré ci-dessus) ou la caféine, présentent une croissance tumorale significativement retardée en raison des lymphocytes T résistants à l'inhibition. Ceci est encore mis en évidence par les souris knock-out A2AR qui présentent un rejet accru de tumeurs. Il a été démontré que l'inhibition de la voie de plusieurs points de contrôle a un effet additif, comme le montre une augmentation de la réponse avec le blocage de PD-1 et CTLA-4 via des anticorps monoclonaux par rapport au blocage d'une seule voie. Les chercheurs pensent que le blocage de l'A2AR pourrait encore augmenter l'efficacité de ces traitements. Enfin, l'inhibition de l'A2AR, par ciblage pharmacologique ou génétique, dans les cellules T du récepteur d'antigène chimérique (CAR) révèle des résultats prometteurs. Le blocage de l'A2AR dans ce contexte a montré qu'il augmentait la clairance tumorale grâce à la thérapie par cellules CAR T chez la souris. Le ciblage du récepteur A2A est une option intéressante pour le traitement d'une variété de cancers, en particulier avec le succès thérapeutique du blocage d'autres voies de contrôle telles que PD-1 et CTLA-4.
Les références
Lectures complémentaires
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Liens externes
- Emplacement du génome humain ADORA2A et page de détails du gène ADORA2A dans le navigateur de génome de l' UCSC .