Récepteur d'adénosine - Adenosine receptor
| Partie d' une série sur |
| Signalisation purinergique |
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| Concepts |
| Transporteurs à membrane |
Les récepteurs d'adénosine (ou récepteurs P1 ) sont une classe de récepteurs couplés à la protéine G purinergiques avec l' adénosine comme ligand endogène . Il existe quatre types connus de récepteurs d'adénosine chez l'homme: A 1 , A 2A , A 2B et A 3 ; chacun est codé par un gène différent .
Les récepteurs de l'adénosine sont connus pour leurs antagonistes de la caféine et de la théophylline , dont l'action sur les récepteurs produit les effets stimulants du café , du thé et du chocolat .
Pharmacologie
Chaque type de récepteur d'adénosine a des fonctions différentes, bien qu'avec un certain chevauchement. Par exemple, les récepteurs A 1 et A 2A jouent tous deux des rôles dans le cœur, en régulant la consommation d'oxygène du myocarde et le flux sanguin coronaire , tandis que le récepteur A 2A a également des effets anti-inflammatoires plus larges dans tout le corps. Ces deux récepteurs ont également des rôles importants dans le cerveau, régulant la libération d'autres neurotransmetteurs tels que la dopamine et le glutamate , tandis que les récepteurs A 2B et A 3 sont situés principalement en périphérie et sont impliqués dans des processus tels que l'inflammation et les réponses immunitaires.
La plupart des composés plus anciens agissant sur les récepteurs de l'adénosine ne sont pas sélectifs, l'agoniste endogène adénosine étant utilisé dans les hôpitaux pour traiter la tachycardie sévère (rythme cardiaque rapide), et agissant directement pour ralentir le cœur en agissant également sur les quatre récepteurs de l'adénosine dans les tissus cardiaques. comme produisant un effet sédatif par action sur les récepteurs A 1 et A 2A dans le cerveau. Les dérivés de la xanthine tels que la caféine et la théophylline agissent comme des antagonistes non sélectifs des récepteurs A 1 et A 2A à la fois dans le cœur et le cerveau et ont ainsi l'effet opposé à l'adénosine, produisant un effet stimulant et une fréquence cardiaque rapide. Ces composés agissent également en tant qu'inhibiteurs de la phosphodiestérase , ce qui produit des effets anti-inflammatoires supplémentaires et les rend médicalement utiles pour le traitement d'affections telles que l' asthme , mais moins appropriés pour une utilisation dans la recherche scientifique.
Les nouveaux agonistes et antagonistes des récepteurs de l'adénosine sont beaucoup plus puissants et sélectifs au sous-type, et ont permis des recherches approfondies sur les effets du blocage ou de la stimulation des sous-types de récepteurs individuels de l'adénosine, ce qui aboutit maintenant à une nouvelle génération de médicaments plus sélectifs avec de nombreuses utilisations médicales potentielles. . Certains de ces composés sont encore dérivés de l'adénosine ou de la famille des xanthines, mais les chercheurs dans ce domaine ont également découvert de nombreux ligands sélectifs des récepteurs de l'adénosine qui sont entièrement structurellement distincts, donnant un large éventail de directions possibles pour les recherches futures.
Sous-types
Comparaison
| Récepteur | Gène | Mécanisme | Effets | Agonistes | Antagonistes |
|---|---|---|---|---|---|
| A 1 | ADORA1 |
G i / o → AMPc ↑ / ↓
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| Un 2A | ADORA2A | G s → AMPc ↑ |
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| Un 2B | ADORA2B |
G s → AMPc ↑
Également récemment découvert, A 2B a Gq → DAG et IP3 → Libère du calcium → active la calmoduline → active la kinase de la chaîne légère de la myosine → phosphorylate la chaîne légère de la myosine → la chaîne légère de la myosine plus l'actine → la bronchoconstriction |
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| A 3 | ADORA3 | G i / o → ↓ AMPc |
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Un récepteur d'adénosine 1
Le récepteur de l'adénosine A 1 s'est avéré être omniprésent dans tout le corps.
Mécanisme
Ce récepteur a une fonction inhibitrice sur la plupart des tissus dans lesquels il est exprimé. Dans le cerveau, il ralentit l'activité métabolique par une combinaison d'actions. Présynaptiquement, il réduit la libération de vésicules synaptiques tandis que post-synaptique, il s'est avéré stabiliser le magnésium sur le récepteur NMDA .
Antagonisme et agonisme
Les antagonistes A 1 spécifiques comprennent la 8-cyclopentyl-1,3-dipropylxanthine (DPCPX) et la cyclopentylthéophylline (CPT) ou la 8-cyclopentyl-1,3- dipropylxanthine (CPX), tandis que les agonistes spécifiques comprennent la 2-chloro-N (6) - cyclopentyladénosine ( CCPA ).
Le tecadénoson est un agoniste efficace de l' adénosine A 1 , tout comme le sélodénoson .
Dans le coeur
Le A 1 , ainsi que les récepteurs A 2A de l'adénosine endogène jouent un rôle dans la régulation de la consommation d'oxygène myocardique et du flux sanguin coronaire. La stimulation de la A 1 récepteur a un effet dépresseur du myocarde en réduisant la conduction des impulsions électriques et de suppression de stimulateur cardiaque fonction des cellules, ce qui entraîne une diminution de la fréquence cardiaque . Cela fait de l'adénosine un médicament utile pour traiter et diagnostiquer les tachyarythmies ou les fréquences cardiaques excessivement rapides. Cet effet sur le récepteur A 1 explique également pourquoi il y a un bref moment d'arrêt cardiaque lorsque l'adénosine est administrée sous forme de poussée IV rapide pendant la réanimation cardiaque . La perfusion rapide provoque un effet d'étourdissement myocardique momentané.
Dans les états physiologiques normaux, cela sert de mécanisme de protection. Cependant, en cas d'altération de la fonction cardiaque, telle qu'une hypoperfusion causée par une hypotension , une crise cardiaque ou un arrêt cardiaque causé par des bradycardies non perfusantes , l'adénosine a un effet négatif sur le fonctionnement physiologique en empêchant les augmentations compensatoires nécessaires de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle qui tentent de maintenir la perfusion cérébrale.
En médecine néonatale
Les antagonistes de l'adénosine sont largement utilisés en médecine néonatale ;
Une réduction de l' expression de A 1 semble empêcher la ventriculomégalie induite par l'hypoxie et la perte de substance blanche, ce qui soulève la possibilité que le blocage pharmacologique de A 1 puisse avoir une utilité clinique.
La théophylline et la caféine sont des antagonistes non sélectifs de l'adénosine qui sont utilisés pour stimuler la respiration chez les prématurés.
Homéostasie osseuse
Les récepteurs de l'adénosine jouent un rôle clé dans l'homéostasie osseuse. Il a été démontré que le récepteur A 1 stimule la différenciation et la fonction des ostéoclastes . Des études ont montré que le blocage du récepteur A 1 supprime la fonction des ostéoclastes, entraînant une augmentation de la densité osseuse.
Un récepteur d'adénosine 2A
Comme avec le A 1 , les récepteurs A 2A sont censés jouer un rôle dans la régulation de la consommation d'oxygène myocardique et du flux sanguin coronaire.
Mécanisme
L'activité du récepteur A 2A de l' adénosine, un membre de la famille des récepteurs couplés aux protéines G, est médiée par les protéines G qui activent l' adénylyl cyclase . Il est abondant dans les noyaux gris centraux, le système vasculaire et les plaquettes et c'est une cible majeure de la caféine.
Fonction
Le récepteur A 2A est responsable de la régulation du flux sanguin myocardique en vasodilatant les artères coronaires , ce qui augmente le flux sanguin vers le myocarde , mais peut entraîner une hypotension. Tout comme dans les récepteurs A1, cela sert normalement de mécanisme de protection, mais peut être destructeur en cas d'altération de la fonction cardiaque.
Agonistes et antagonistes
Les antagonistes spécifiques comprennent l' istradefylline (KW-6002) et SCH-58261 , tandis que les agonistes spécifiques comprennent le CGS-21680 et l'ATL-146e.
Homéostasie osseuse
Le rôle du récepteur A2A s'oppose à celui de A1 en ce qu'il inhibe la différenciation des ostéoclastes et active les ostéoblastes . Des études ont montré qu'il était efficace pour diminuer l'ostéolyse inflammatoire dans l'os enflammé. Ce rôle pourrait potentialiser un nouveau traitement thérapeutique en faveur de la régénération osseuse et de l'augmentation du volume osseux.
Un récepteur d'adénosine 2B
Cette protéine membranaire intégrale stimule l'activité de l'adénylate cyclase en présence d'adénosine. Cette protéine interagit également avec la nétrine-1 , qui est impliquée dans l'élongation des axones.
Homéostasie osseuse
De même que le récepteur A2A, le récepteur A2B favorise la différenciation des ostéoblastes. La cellule ostéoblastique est dérivée de la cellule souche mésenchymateuse (MSC) qui peut également se différencier en un chondrocyte. La signalisation cellulaire impliquée dans la stimulation du récepteur A2B dirige la voie de différenciation en ostéoblaste, plutôt qu'en chondrocytes via l'expression du gène Runx2. Application thérapeutique potentielle pour aider les maladies dégénératives osseuses, les changements liés à l'âge ainsi que la réparation des blessures.
Un récepteur 3 adénosine
Il a été démontré dans des études qu'il inhibe certaines voies de signal spécifiques de l'adénosine. Il permet l'inhibition de la croissance des cellules de mélanome humain. Les antagonistes spécifiques comprennent MRS1191 , MRS1523 et MRE3008F20 , tandis que les agonistes spécifiques comprennent Cl-IB-MECA et MRS3558.
Homéostasie osseuse
Le rôle du récepteur A3 est moins défini dans ce domaine. Des études ont montré qu'il joue un rôle dans la régulation négative des ostéoclastes. Sa fonction vis-à-vis des ostéoblastes reste ambiguë.
Les références
Liens externes
- "Récepteurs d'adénosine" . Base de données IUPHAR des récepteurs et des canaux ioniques . Union internationale de pharmacologie fondamentale et clinique.
- Adénosine + récepteurs à la US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)