Alpha-neurotoxine - Alpha-neurotoxin
Les α-neurotoxines sont un groupe de peptides neurotoxiques trouvés dans le venin des serpents des familles Elapidae et Hydrophiidae . Ils peuvent provoquer une paralysie , une insuffisance respiratoire et la mort. Membres de la famille des protéines toxiques à trois doigts , ce sont des antagonistes des récepteurs post-synaptiques de l'acétylcholine nicotinique (nAChR) dans la synapse neuromusculaire qui se lient de manière compétitive et irréversible, empêchant l' acétylcholine synaptique (ACh) d'ouvrir le canal ionique. Plus de 100 -neurotoxines ont été identifiées et séquencées.
Histoire
Le terme α-neurotoxine a été inventé par CC Chang , qui a désigné la bungarotoxine postsynaptique avec le préfixe parce qu'il s'agissait du déplacement le plus lent des bungarotoxines lors de l'électrophorèse de la zone d'amidon. Le préfixe « α- » en est venu par la suite à connoter toute toxine à action postsynaptique. Les membres de ce groupe sont parfois appelés « curarémimétiques » en raison de la similitude de leurs effets avec l' alcaloïde végétal curare .
Au fur et à mesure que de plus en plus de venins de serpents ont été caractérisés, beaucoup se sont avérés contenir des protéines homologues nAChR-antagonistes. Ceux-ci sont devenus collectivement connus sous le nom de -neurotoxines de venin de serpent.
Structure générale
Toutes les α-neurotoxines partagent la structure tertiaire de la toxine à trois doigts , constituée d'un petit noyau globulaire contenant quatre liaisons disulfure , trois boucles ou « doigts » et une queue C-terminale. La classe peut être divisée en deux groupes distingués par la longueur; les neurotoxines à chaîne courte ont 60 à 62 résidus et seulement les quatre liaisons disulfure centrales caractéristiques du pli, tandis que les neurotoxines à chaîne longue ont 66 résidus ou plus, comprenant souvent une extrémité C plus longue et une liaison disulfure supplémentaire dans le deuxième "doigt " boucle. Ces classes ont une homologie de séquence significative et partagent la même structure tridimensionnelle, mais ont des spécificités et des cinétiques d'association/dissociation différentes avec le récepteur. La mobilité localisée au bout des doigts I et II est essentielle pour la fixation. En conséquence, la mutation de ces résidus produit des effets importants sur la liaison. On pense également que la liaison disulfure supplémentaire dans la deuxième boucle des formes à longue chaîne influence la spécificité de liaison. Bien que les neurotoxines à chaîne courte et à longue chaîne se lient au même site sur leurs récepteurs cibles, les neurotoxines à chaîne courte ne bloquent pas puissamment les AChR neuronaux homo-oligomères α7, contrairement aux neurotoxines à longue chaîne. α-bungarotoxine et α-cobratoxine sont tous deux de type long.
Les fonctions
Pour plus de détails, voir Alpha-bungarotoxine et récepteur nicotinique de l'acétylcholine
Les -neurotoxines se lient étroitement et de manière non covalente aux nAChR des muscles squelettiques, bloquant ainsi l'action de l'ACh au niveau de la membrane postsynaptique, inhibant le flux ionique et conduisant à la paralysie. Les nAChR contiennent deux sites de liaison pour les neurotoxines du venin de serpent. Certaines études informatiques du mécanisme d'inhibition utilisant la dynamique du mode normal suggèrent qu'un mouvement de type torsion provoqué par la liaison à l'ACh peut être responsable de l'ouverture des pores, et que ce mouvement est inhibé par la liaison de la toxine.
Évolution
Bien que les domaines protéiques à trois doigts soient répandus, les toxines à trois doigts n'apparaissent que chez les serpents, et sont particulièrement enrichies chez les élapidés . Il existe des preuves que les alpha-neurotoxines ont évolué rapidement et sont soumises à une sélection positive , probablement en raison d'une course aux armements évolutive avec des espèces de proies.
Les nAchR de serpent ont des caractéristiques de séquence spécifiques qui en font de mauvais partenaires de liaison pour les alpha-neurotoxines. Certaines lignées de mammifères présentent également des mutations conférant une résistance aux alpha-neurotoxines ; on pense qu'une telle résistance a évolué de manière convergente au moins quatre fois chez les mammifères, reflétant deux mécanismes biochimiques différents d'adaptation. L'introduction de sites de glycosylation sur le récepteur, entraînant un encombrement stérique au niveau du site de liaison de la neurotoxine, est un mécanisme de résistance bien caractérisé trouvé chez les mangoustes , tandis que les lignées de blaireau à miel , de porc domestique et de hérisson remplacent les acides aminés aromatiques par des résidus chargés ; au moins dans certaines lignées, ces adaptations moléculaires reflètent probablement la prédation sur les serpents venimeux .