Canal BK - BK channel

KCNMA1
BK-cartoon wp.jpg
La structure de domaine des canaux BK
Identifiants
symbole KCNMA1
Alt. symboles SLO
gène NCBI 3778
HGNC 6284
OMIM 600150
RéfSeq NM_002247
UniProt Q12791
Autre informations
Lieu Chr. 10 q22
KCNMB1
Identifiants
symbole KCNMB1
gène NCBI 3779
HGNC 6285
OMIM 603951
RéfSeq NM_004137
UniProt Q16558
Autre informations
Lieu Chr. 5 q34
KCNMB2
Identifiants
symbole KCNMB2
gène NCBI 10242
HGNC 6286
OMIM 605214
RéfSeq NM_181361
UniProt Q9Y691
Autre informations
Lieu Chr. 3 q26.32
Diagramme de canal BK
Structure du canal BK
KCNMB3
Identifiants
symbole KCNMB3
Alt. symboles KCNMB2, KCNMBL
gène NCBI 27094
HGNC 6287
OMIM 605222
RéfSeq NM_171828
UniProt Q9NPA1
Autre informations
Lieu Chr. 3 q26.3-q27
KCNMB3L
Identifiants
symbole KCNMB3L
Alt. symboles KCNMB2L, KCNMBLP
gène NCBI 27093
HGNC 6288
RéfSeq NG_002679
Autre informations
Lieu Chr. 22 q11.1
KCNMB4
Identifiants
symbole KCNMB4
gène NCBI 27345
HGNC 6289
OMIM 605223
RéfSeq NM_014505
UniProt Q86W47
Autre informations
Lieu Chr. 12 q15
Sous-unité alpha du canal potassique BK activé par le calcium
Identifiants
symbole BK_channel_a
Pfam PF03493
InterPro IPR003929

Les canaux BK (grand potassium) sont des canaux potassiques activés par le calcium à grande conductance , également connus sous le nom de Maxi-K , slo1 ou Kca1.1 . Les canaux BK sont des canaux potassiques voltage-dépendants qui conduisent de grandes quantités d' ions potassium (K + ) à travers la membrane cellulaire , d'où leur nom, big potassium . Ces canaux peuvent être activés (ouverts) soit par des moyens électriques, soit en augmentant les concentrations de Ca 2+ dans la cellule. Les canaux BK aident à réguler les processus physiologiques, tels que les rythmes comportementaux circadiens et l'excitabilité neuronale. Les canaux BK sont également impliqués dans de nombreux processus dans le corps, car il s'agit d'un canal omniprésent. Ils ont une structure tétramère composée d'un domaine transmembranaire , d'un domaine de détection de tension, d'un domaine de canal potassique et d'un domaine cytoplasmique C-terminal , avec de nombreuses structures aux rayons X pour référence. Leur fonction est de repolariser le potentiel membranaire en permettant au potassium de s'écouler vers l'extérieur, en réponse à une dépolarisation ou à une augmentation des niveaux de calcium.

Structure

Structurellement, les canaux BK sont homologues à la tension - et ligand-dépendants canaux de potassium , comprenant un capteur de tension et les pores en tant que domaine transmembranaire et un domaine cytosolique de la liaison de intracellulaire du calcium et du magnésium . Chaque monomère de la sous-unité alpha formant le canal est le produit du gène KCNMA1 (également connu sous le nom de Slo1). La sous-unité Slo1 a trois domaines structurels principaux, chacun ayant une fonction distincte : le domaine de détection de tension (VSD) détecte le potentiel membranaire à travers la membrane, le domaine cytosolique (détecte la concentration de calcium, les ions Ca²⁺) et le domaine de grille de pores (PGD ) qui s'ouvre et se ferme pour réguler la perméation du potassium . La porte d'activation réside dans le PGD, qui est situé du côté cytosolique de S6 ou du filtre de sélectivité (la sélectivité est la préférence d'un canal pour conduire un ion spécifique). Le domaine et le domaine de pores-dépendants de détection de tension sont désignés collectivement sous le nom transmembranaires domaines et sont formés par des transmembranaires segments S1-S4 et S5-S6, respectivement. L'hélice S4 contient une série de résidus chargés positivement qui servent de capteur de tension primaire .

Les canaux BK sont assez similaires aux canaux K⁺ dépendants de la tension, cependant, dans les canaux BK, un seul résidu chargé positivement (Arg213) est impliqué dans la détection de la tension à travers la membrane. Un segment S0 supplémentaire est également unique aux canaux BK, ce segment est requis pour la modulation de la sous-unité . et sensibilité à la tension.

Le domaine cytosolique est composé de deux domaines RCK (régulateur de conductance potassique), RCK1 et RCK2. Ces domaines contiennent deux sites de liaison Ca²⁺ de haute affinité : l'un dans le domaine RCK1 et l'autre dans une région appelée bol Ca²⁺ qui consiste en une série de résidus d' acide aspartique (Asp) situés dans le domaine RCK2. Le site de liaison Mg²⁺ est situé entre le VSD et le domaine cytosolique, qui est formé par : les résidus Asp dans la boucle S0-S1, les résidus Asparagine à l'extrémité cytosolique de S2 et les résidus Glutamine dans RCK1. En formant le site de liaison Mg²⁺, deux résidus proviennent du RCK1 d'une sous-unité Slo1 et les deux autres résidus proviennent du VSD de la sous-unité voisine. Pour que ces résidus coordonnent l'ion Mg²⁺, le VSD et le domaine cytosolique des sous-unités voisines doivent être à proximité. Les sous-unités bêta modulatrices (codées par KCNMB1 , KCNMB2 , KCNMB3 ou KCNMB4 ) peuvent s'associer au canal tétramérique . Il existe quatre types de sous-unités (β1-4), dont chacune a des modèles d'expression différents qui modifient les propriétés de déclenchement du canal BK. La sous-unité 1 est principalement responsable de l' expression des cellules musculaires lisses , les deux sous-unités β2 et 3 sont exprimées neuronalement, tandis que β4 est exprimée dans le cerveau . Le VSD s'associe au PGD via trois interactions majeures :

  1. Connexion physique entre le VSD et le PGD via l'éditeur de liens S4-S5.
  2. Interactions entre le linker S4-S5 et le côté cytosolique de S6.
  3. Interactions entre S4 et S5 d'une sous-unité voisine.

Régulation

Les canaux BK sont associés et modulés par une grande variété de facteurs intra et extracellulaires, tels que les sous-unités auxiliaires (β, γ), les Slobs (slo binding protein), la phosphorylation , la tension membranaire , les ligands chimiques (Ca²⁺, Mg²⁺), PKC , Les sous-unités BK s'assemblent 1:1 avec quatre types auxiliaires différents de sous-unités (β1, β2, β3 ou β4).

Le trafic et l'expression des canaux BK dans la membrane plasmique s'avèrent être régulés par des motifs d'épissage distincts situés dans les domaines RCK C-terminaux intracellulaires . En particulier, une variante d'épissage qui excluait ces motifs empêchait l'expression à la surface cellulaire des canaux BK et suggère qu'un tel mécanisme affecte la physiologie et la physiopathologie .

Les canaux BK dans le système vasculaire sont modulés par des agents produits naturellement dans le corps, tels que l' angiotensine II (Ang II), l'hyperglycémie ou l'acide arachidonique (AA) qui est modulé dans le diabète par le stress oxydatif (ROS).

Une sensibilité à la tension plus faible permet aux canaux BK de fonctionner dans une large gamme de potentiels de membrane. Cela garantit que le canal peut remplir correctement sa fonction physiologique.

L'inhibition de l'activité du canal BK par phosphorylation de S695 par la protéine kinase C (PKC) dépend de la phosphorylation de S1151 dans l'extrémité C de la sous-unité alpha du canal. Une seule de ces phosphorylations dans la structure tétramère doit se produire pour que l'inhibition réussisse. La protéine phosphatase 1 neutralise la phosphorylation de S695. La PKC diminue la probabilité d'ouverture du canal en raccourcissant le temps d'ouverture du canal et en prolongeant l'état fermé du canal. La PKC n'affecte pas la conductance monocanal, la dépendance à la tension ou la sensibilité au calcium des canaux BK.

Mécanisme d'activation

Les canaux BK sont activés de manière synergique par la liaison des ions calcium et magnésium , mais peuvent également être activés via la dépendance à la tension. L'activation Ca²⁺ - dépendante se produit lorsque le Ca²⁺ intracellulaire se lie à deux sites de liaison de haute affinité : l'un situé dans l' extrémité C-terminale du domaine RCK2 (bol Ca²⁺), et l'autre situé dans le domaine RCK1. Le site de liaison dans le domaine RCK1 a une affinité quelque peu plus faible pour le calcium que le bol Ca²⁺, mais est responsable d'une plus grande partie de la sensibilité Ca²⁺. La tension et le calcium activent les canaux BK en utilisant deux mécanismes parallèles, les capteurs de tension et les sites de liaison Ca²⁺ se couplant indépendamment à la grille d'activation, à l'exception d'une faible interaction entre les deux mécanismes. Le bol de Ca²⁺ accélère la cinétique d'activation à de faibles concentrations de Ca²⁺ tandis que le site RCK1 influence à la fois les cinétiques d'activation et de désactivation. Un modèle de mécanisme a été initialement proposé par Monod, Wyman et Changeux, connu sous le nom de modèle MWC. Le modèle MWC pour les canaux BK explique qu'un changement de conformation de la porte d'activation dans l'ouverture du canal s'accompagne d'un changement de conformation du site de liaison Ca²⁺, ce qui augmente l'affinité de la liaison Ca²⁺.

L'activation dépendante du magnésium des canaux BK s'active via un site de liaison aux métaux de faible affinité qui est indépendant de l'activation dépendante du Ca²⁺. Le capteur Mg²⁺ active les canaux BK en déplaçant la tension d'activation vers une plage plus négative. Mg²⁺ active le canal uniquement lorsque le domaine du capteur de tension reste à l'état activé. Le domaine de queue cytosolique (CTD) est un capteur chimique qui possède plusieurs sites de liaison pour différents ligands . Le CTD active le canal BK lorsqu'il est lié au Mg²⁺ intracellulaire pour permettre l'interaction avec le domaine du capteur de tension (VSD). Le magnésium est principalement coordonné par six oxygène atomes des chaînes latérales des résidus contenant de l' oxygène, la chaîne principale des groupes carbonyle dans les protéines ou les molécules d'eau . D99 à l'extrémité C-terminale de la boucle S0-S1 et N172 dans la boucle S2-S3 contiennent des oxygènes de chaîne latérale dans le domaine du capteur de tension qui sont essentiels pour la liaison du Mg²⁺. Tout comme le modèle d'activation dépendant du Ca²⁺, l'activation dépendante du Mg²⁺ peut également être décrite par un modèle de déclenchement allostérique MCW. Alors que le calcium active le canal en grande partie indépendamment du capteur de tension, le magnésium active le canal par canal par une interaction électrostatique avec le capteur de tension. Ceci est également connu sous le nom de modèle Nudging, dans lequel le magnésium active le canal en poussant le capteur de tension via des interactions électrostatiques et implique les interactions entre les chaînes latérales dans différents domaines structurels. L'énergie fournie par la tension, la liaison Ca²⁺ et Mg²⁺ se propagera jusqu'à la grille d'activation des canaux BK pour initier la conduction ionique à travers le pore.

Effets sur le neurone, l'organe, le corps dans son ensemble

Niveau cellulaire

Les canaux BK aident à réguler à la fois le déclenchement des neurones et la libération des neurotransmetteurs . Cette modulation de la transmission synaptique et de la décharge électrique au niveau cellulaire est due à l'expression des canaux BK en conjonction avec d'autres canaux potassium-calcium. L'ouverture de ces canaux provoque un déplacement vers le potentiel d'équilibre potassique et joue ainsi un rôle dans l'accélération de la repolarisation des potentiels d'action . Cela permettrait effectivement une stimulation plus rapide. Il y a aussi un rôle joué dans la formation de la repolarisation générale des cellules, et donc après l'hyperpolarisation (AHP) des potentiels d'action. Le rôle des canaux BK dans la phase rapide de l'AHP a été largement étudié dans l'hippocampe. Il peut également jouer un rôle dans l'inhibition de la libération de neurotransmetteurs. Il existe de nombreux canaux BK dans les cellules de Purkinje du cervelet , soulignant ainsi leur rôle dans la coordination et la fonction motrices . De plus, les canaux BK jouent un rôle dans la modulation de l'activité des dendrites ainsi que des astrocytes et de la microglie . Ils jouent non seulement un rôle dans le SNC ( système nerveux central ) mais aussi dans les contractions des muscles lisses , la sécrétion des cellules endocrines , et la prolifération des cellules. Diverses sous-unités γ au cours du développement précoce du cerveau sont impliquées dans l'excitabilité neuronale et dans les cellules non excitables, elles sont souvent responsables en tant que force motrice du calcium. Par conséquent, ces sous-unités peuvent être des cibles pour des traitements thérapeutiques en tant qu'activateurs des canaux BK. Il existe d'autres preuves que l'inhibition des canaux BK empêcherait l'efflux de potassium et réduirait ainsi l'utilisation d' ATP , permettant ainsi la survie des neurones dans des environnements à faible teneur en oxygène. Les canaux BK peuvent également fonctionner comme un protecteur neuronal en limitant l'entrée du calcium dans les cellules par l' oxydation de la méthionine .

Niveau d'orgue

Les canaux BK jouent également un rôle dans l' audition . Cela a été trouvé lorsque la sous-unité de BK a été éliminée chez la souris et qu'une perte progressive des cellules ciliées de la cochlée, et donc une perte auditive, a été observée. Les canaux BK ne sont pas seulement impliqués dans l'audition, mais aussi dans les rythmes circadiens . Les protéines de liaison Slo (Slobs) peuvent moduler les canaux BK en fonction des rythmes circadiens dans les neurones. Les canaux BK sont exprimés dans le noyau suprachiasmatique (SCN), qui est caractérisé pour influencer la physiopathologie du sommeil. Les ouvreurs de canaux BK peuvent également avoir un effet protecteur sur le système cardiovasculaire . A faible concentration de calcium, les canaux BK ont un impact plus important sur le tonus vasculaire . De plus, le système de signalisation des canaux BK dans le système cardiovasculaire a une influence sur le fonctionnement du flux sanguin coronaire . L'une des fonctions de la sous-unité dans le cerveau comprend l'inhibition des canaux BK, permettant le ralentissement des propriétés des canaux ainsi que la capacité d'aider à prévenir les crises dans le lobe temporal .

Niveau de fonction corporelle

Les mutations des canaux BK, entraînant une plus faible quantité d'expression dans l' ARNm , sont plus fréquentes chez les personnes atteintes de déficience mentale (par hypofonctionnement), schizophrènes ou autistes . De plus, une repolarisation accrue causée par des mutations des canaux BK peut entraîner une dépendance à l'alcool, l'initiation de dyskinésies , d' épilepsie ou de troubles du mouvement paroxystiques. Non seulement les canaux BK sont importants dans de nombreux processus cellulaires chez l'adulte, mais ils sont également cruciaux pour une alimentation adéquate du fœtus en développement . Ainsi, les œstrogènes peuvent provoquer une augmentation de la densité des canaux BK dans l' utérus . Cependant, une expression accrue des canaux BK a été trouvée dans les cellules tumorales , et cela pourrait influencer le futur traitement du cancer , discuté plus en détail dans la section pharmacologie. Les canaux BK sont omniprésents dans tout le corps et ont donc un impact important et vaste sur le corps dans son ensemble et à un niveau plus cellulaire, comme indiqué.

Pharmacologie

Problèmes potentiels

Plusieurs problèmes se posent lorsqu'il y a un déficit de chaînes BK. Les conséquences d'un dysfonctionnement du canal BK peuvent affecter le fonctionnement d'une personne de plusieurs manières, certaines plus mortelles que d'autres. Les canaux BK peuvent être activés par des polluants exogènes et des gazotransmetteurs endogènes, le monoxyde de carbone , l'oxyde nitrique et le sulfure d'hydrogène. Des mutations dans les protéines impliquées dans les canaux BK ou les gènes codant pour les canaux BK sont impliquées dans de nombreuses maladies. Un dysfonctionnement des canaux BK peut proliférer dans de nombreux troubles tels que : l' épilepsie , le cancer , le diabète , l' asthme et l' hypertension . Plus précisément, le défaut β1 peut augmenter la pression artérielle et la rétention d'hydrosaline dans le rein . Les mutations perte et gain de fonction sont toutes deux impliquées dans des troubles tels que l'épilepsie et la douleur chronique . De plus, l'augmentation de l'activation des canaux BK, par le biais de mutants à gain de fonction et d'amplification, a des liens avec l'épilepsie et le cancer. De plus, les canaux BK jouent un rôle dans les tumeurs ainsi que dans les cancers. Dans certains cancers, la gBK, un canal ionique variant appelé canal BK du gliome, peut être trouvé. Il est connu que les canaux BK influencent d'une manière ou d'une autre la division des cellules pendant la réplication , qui, lorsqu'elles ne sont pas régulées, peuvent entraîner des cancers et des tumeurs. De plus, un aspect étudié comprend la migration des cellules cancéreuses et le rôle dans lequel les canaux BK peuvent faciliter cette migration, bien que beaucoup soit encore inconnu. Une autre raison pour laquelle la compréhension du canal BK est importante concerne son rôle dans la chirurgie de transplantation d'organes . Ceci est dû à l'activation des canaux BK influençant la repolarisation du potentiel membranaire au repos . Ainsi, la compréhension est cruciale pour la sécurité d'une transplantation efficace.

Développements actuels

Les canaux BK peuvent être utilisés comme cibles pharmacologiques pour le traitement de plusieurs troubles médicaux, notamment les accidents vasculaires cérébraux et l' hyperactivité vésicale . Il y a eu des tentatives pour développer des molécules synthétiques ciblant les canaux BK, mais leurs efforts se sont avérés largement inefficaces jusqu'à présent. Par exemple, BMS-204352, une molécule développée par Bristol-Myers Squibb , n'a pas réussi à améliorer les résultats cliniques chez les patients victimes d' AVC par rapport au placebo . Cependant, il y a eu un certain succès de l' agoniste des canaux BKCa, BMS-204352, dans le traitement des déficits observés chez les souris knock-out Fmr1 , un modèle du syndrome de l'X fragile . Les canaux BK fonctionnent également comme un bloqueur dans l' ischémie et sont au centre de l'étude de son utilisation en tant que thérapie pour les accidents vasculaires cérébraux.

Directions futures

Les applications des stratégies thérapeutiques impliquant les canaux BK sont nombreuses. Des recherches ont montré qu'un blocage des canaux BK entraîne une augmentation de la libération de neurotransmetteurs, indiquant efficacement les futures possibilités thérapeutiques d' amélioration de la cognition , d'amélioration de la mémoire et de soulagement de la dépression . Une réponse comportementale à l'alcool est également modulée par les canaux BK. Par conséquent, une meilleure compréhension de cette relation peut faciliter le traitement des patients alcooliques . Le stress oxydatif sur les canaux BK peut entraîner les altérations négatives de l'abaissement de la pression artérielle par la relaxation cardiovasculaire sur le vieillissement et la maladie. Ainsi, le système de signalisation peut être impliqué dans le traitement de l' hypertension et de l' athérosclérose en ciblant la sous-unité pour prévenir ces effets néfastes. De plus, le rôle connu que les canaux BK peuvent jouer dans le cancer et les tumeurs est limité. Ainsi, il n'y a pas beaucoup de connaissances actuelles concernant les aspects spécifiques des canaux BK qui peuvent influencer les tumeurs et les cancers. Une étude plus approfondie est cruciale, car cela pourrait conduire à un développement considérable des traitements pour les personnes souffrant de cancer et de tumeurs. On sait que épilepsies sont dues à plus excitabilité des neurones, les canaux BK ont un impact important sur le contrôle hyperexcitabilité. Par conséquent, la compréhension pourrait influencer le traitement de l'épilepsie. Dans l'ensemble, les canaux BK sont une cible pour les futurs agents pharmacologiques qui peuvent être utilisés pour des traitements bienveillants de la maladie.

Voir également

Les références

Lectures complémentaires

Liens externes