Causes de la maladie de Parkinson - Causes of Parkinson's disease
La maladie de Parkinson (PD) est une maladie dégénérative du système nerveux central . La plupart des personnes atteintes de la MP souffrent de la maladie de Parkinson idiopathique (sans cause connue spécifique). Une faible proportion des cas, cependant, peut être attribuée à des facteurs génétiques connus . D'autres facteurs tels que les toxines environnementales, les herbicides, les pesticides et les fongicides ont été associés au risque de développer la MP, mais aucune relation causale n'a été prouvée.
Facteurs génétiques
Traditionnellement, la maladie de Parkinson a été considérée comme une maladie non génétique. Cependant, environ 15 % des personnes atteintes de la MP ont un parent au premier degré atteint de la maladie. Au moins 5 % à 15 % des cas sont connus pour se produire en raison d'une mutation dans l'un de plusieurs gènes spécifiques, transmis selon un mode autosomique dominant ou autosomique récessif
Il a été démontré de manière concluante que des mutations dans des gènes spécifiques provoquent la MP. Un grand nombre de ces gènes sont liés à la traduction . Les gènes qui ont été impliqués dans la MP autosomique dominante comprennent PARK1 et PARK4, PARK5, PARK8, PARK11 et GIGYF2 et PARK13 qui codent pour l' alpha-synucléine (SNCA), UCHL1, la kinase répétée 2 riche en leucine ( LRRK2 ou dardarine) ( LRRK2 et Htra2 respectivement Des gènes tels que PARK2, PARK6, PARK7 et PARK9 qui codent respectivement pour la parkin (PRKN), la kinase putative 1 induite par PTEN ( PINK1 ), DJ-1 et ATP13A2 ont été impliqués dans le développement de la MP autosomique récessive En outre, des mutations dans les gènes, y compris ceux qui codent pour SNCA, LRRK2 et la glucocérébrosidase (GBA) se sont avérés être des facteurs de risque de MP sporadique Dans la plupart des cas, les personnes atteintes de ces mutations développeront une MP. petite minorité de cas de MP.Les gènes liés à la MP les plus étudiés sont SNCA et LRRK2.
gène SNCA
Le rôle du gène SNCA est important dans la MP car la protéine alpha-synucléine est le composant principal des corps de Lewy , qui apparaissent comme un biomarqueur primaire dans la maladie. Des mutations faux -sens du gène (dans lequel un seul nucléotide est modifié) et des duplications et des triplications du locus le contenant ont été trouvées dans différents groupes atteints de MP familiale. Le niveau d'expression de l'alpha-synucléine est en corrélation avec l'apparition et la progression de la maladie, la triplication du gène SNCA progressant plus tôt et plus rapidement que la duplication. Les mutations faux-sens dans la SNCA sont rares. En revanche, les multiplications du locus SNCA représentent environ 2% des cas familiaux. Des multiplications ont été trouvées chez des porteurs asymptomatiques , ce qui indique que la pénétrance est incomplète ou dépendante de l'âge.
Gène LRRK2
Le gène LRRK2 (PARK8) code pour une protéine appelée dardarine . Le nom dardarin est tiré d'un mot basque pour tremblement, car ce gène a été identifié pour la première fois dans des familles d'Angleterre et du nord de l'Espagne. Un nombre important de cas de maladie de Parkinson à transmission autosomique dominante sont associés à des mutations du gène LRRK2 Les mutations de LRRK2 sont la cause connue la plus courante de MP familiale et sporadique, représentant environ 5 % des personnes ayant des antécédents familiaux de la maladie et 3 % de cas sporadiques. Il existe de nombreuses mutations différentes décrites dans LRRK2, mais une preuve sans équivoque de causalité n'existe que pour un petit nombre. Des mutations dans PINK1, PRKN et DJ-1 peuvent provoquer un dysfonctionnement mitochondrial, un élément à la fois idiopathique et génétique de la MP. Les mutations du gène de la progranuline qui se sont avérées provoquer une dégénérescence corticobasale observée dans la démence présentent un intérêt connexe. Cela pourrait être pertinent dans les cas de MP associés à la démence.
gène GBA
Les mutations de la GBA sont connues pour provoquer la maladie de Gaucher . Les études d'association à l'échelle du génome , qui recherchent des allèles mutés à faible pénétrance dans des cas sporadiques, ont maintenant donné de nombreux résultats positifs. La génétique mendélienne n'est pas strictement observée dans les mutations GBA trouvées dans le parkinsonisme héréditaire. Incidemment, il est proposé que les mutations GBA gain de fonction et perte de fonction contribuent au parkinsonisme par le biais d'effets tels que l'augmentation des niveaux d'alpha-synucléine. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, l'OR pour porter une mutation GBA était de 5,43 (IC à 95 % 3,89-7,57), confirmant que les mutations de ce gène sont un facteur de risque courant de la maladie de Parkinson.
Gènes sous-jacents à la maladie de Parkinson familiale
| Symbole HGNC | Gène | Lieu | Une fonction | Mutation | Présentations cliniques | Neuropathologie | Âge de début | Héritage |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| PARC1/PARC4 | SNCA ( -synucléine ) | 4q21 | Fonction synaptique inconnue | Duplications | MP idiopathique ; certains tremblements posturaux; progression lente | Kg | Mi 20 - 30 | Dominant |
| SNCA | 4q22 | instructions pour fabriquer une petite protéine appelée alpha-synuclei
peut jouer un rôle dans le maintien de l'approvisionnement en vésicules synaptiques dans les terminaisons présynaptiques; peut réguler la libération de dopamine |
Triplications | MP (maladie de Parkinson); MP avec démence ; maladie LB diffuse ; évolution agressive ; peut développer un dysfonctionnement cognitif, une insuffisance autonome et une myoclonie | LB et neurites de Lewy ; ± inclusions gliales ; perte hippocampique CA2 et CA3 | Milieu des années 20 - 30 | ||
| A53T, A30P E46K | MP idiopathique ; tôt ensemble parkinsonisme et LBs diffus | LB et LN; ± inclusions tau ; plaques amyloïdes | 30 - 60 | |||||
| PARC2 | Parkin | E3 ubiquitine ligase | Plus de 200 mutations possibles, dont :
- Inactivation des mutations somatiques - Délétions intragéniques fréquentes |
Parkinsonisme précoce ; MP à progression lente | présence variable de LB | Juvénile à 40 ans | Récessif | |
| PARC5 | UCHL1 | enzyme désubiquitinante | Faux-sens : Ile93Met | DP ; parkinsonisme tardif sur le plateau | Inconnu; diverses agrégations de protéines anormales | 30 - 50 | Dominant | |
| PARC6 | ROSE1 | Ser-Thr Kinase mitochondriale | 40+ mutations
-Principalement des mutations ponctuelles -Suppressions sur le domaine C-terminal Kinase |
Parkinsonisme | Inconnu | 30 - 50 | Récessif | |
| PARC7 | DJ-1 | réponse au stress oxydatif ? | -10 mutations ponctuelles, y compris les régions C46A, C53A, C106 et WT
- Suppression importante dans L166P |
Parkinsonisme précoce | Inconnu | 20 - 40 | Récessif | |
| PARC8 | LRRK2 (dardarine) | 12q12 | protéine kinase inconnue | G2019S le plus courant | maladie de Parkinson tardive | LB diffus ; LNs ; ± inclusions tau; ± plaques amyloïdes | 40 - 60 | Dominant |
Facteurs environnementaux
L'exposition aux pesticides, aux métaux, aux solvants et à d'autres substances toxiques a été étudiée comme facteur de développement de la maladie de Parkinson. Aucune relation causale définitive n'a encore été établie. Des études récentes révèlent également que les personnes qui subissent des blessures légères à la tête (commotions cérébrales) ont également un risque accru de contracter la maladie. Comme discuté ci-dessous, l'exercice et la consommation de caféine sont connus pour aider à réduire les risques d'acquisition.
Pesticides
Des preuves provenant d' études épidémiologiques , animales et in vitro suggèrent que l'exposition aux pesticides augmente le risque de maladie de Parkinson. Une méta-analyse a révélé un rapport de risque de 1,6 pour une exposition à un pesticide, les herbicides et les insecticides présentant le plus de risques. La vie rurale, la consommation d'alcool et l'agriculture étaient également associées à la maladie de Parkinson, ce qui peut s'expliquer en partie par l'exposition aux pesticides. Les pesticides organochlorés (qui comprennent le DDT ) ont reçu le plus d'attention, plusieurs études indiquant que l'exposition à de tels pesticides est associée à un doublement du risque de maladie de Parkinson.
Métaux
Le plomb , qui a été utilisé dans l'essence jusqu'en 1995 et la peinture jusqu'en 1978, est connu pour endommager le système nerveux de diverses manières. Quelques études ont montré que les personnes ayant des niveaux élevés de plomb dans leur corps avaient deux fois plus de risques de contracter la maladie de Parkinson. Des études épidémiologiques sur le plomb ont cependant trouvé peu de preuves d'un lien avec la maladie de Parkinson. Le fer a été impliqué dans l'étiologie de la maladie de Parkinson, mais il n'y a aucune preuve solide que l'exposition environnementale à celui-ci soit associée à la maladie de Parkinson.
Blessures à la tête
Une étude de 2018 note que « même une blessure à la tête légère, communément appelée commotion cérébrale, rend les vétérans plus susceptibles de contracter la maladie de Parkinson plus tard dans la vie », il s'agit « du même type de blessure subie par de nombreux Américains sur le terrain de sport ou dans un accident de véhicule à moteur chaque année. Une étude antérieure, publiée en 2012, suggère que jouer dans la NFL triple le risque de maladie d'Alzheimer et de Parkinson.
Exercer
Alors que de nombreux facteurs environnementaux peuvent exacerber la maladie de Parkinson, l'exercice est considéré comme l'un des principaux facteurs de protection contre les troubles neurodégénératifs, y compris la maladie de Parkinson. Les types d'interventions d'exercice qui ont été étudiés peuvent être classés en aérobie ou en fonction d'objectifs. L'exercice aérobie comprend une activité physique qui augmente la fréquence cardiaque. L'exercice aérobie est bénéfique pour l'ensemble du cerveau grâce à des mécanismes qui favorisent la neuroplasticité, ou le recâblage des circuits cérébraux. Les exercices basés sur des objectifs sont souvent développés avec les conseils d'un physiothérapeute pour utiliser le mouvement afin d'améliorer les performances des tâches motrices et d'améliorer l'apprentissage moteur. Bien que l'exercice ait toujours été bénéfique, le bénéfice interventionnel optimal fait toujours l'objet de recherches.
Consommation de caféine
Des études ont été menées avec des groupes de personnes où des individus (fumeurs et non-fumeurs) avec différents taux de consommation de caféine ont été surveillés pour leur susceptibilité à la MP. Les résultats de ces découvertes ont indiqué qu'une consommation plus élevée de café/caféine est associée à une incidence significativement plus faible de MP et que cet effet semble être indépendant du tabagisme.
Facteurs environnementaux-génétiques
Polymorphisme du gène CYP2D6 et exposition aux pesticides
Le gène CYP2D6 est principalement exprimé dans le foie et est responsable de l'enzyme cytochrome P450 2D6. Une étude a montré que ceux qui avaient une mutation de ce gène et étaient exposés à des pesticides étaient deux fois plus susceptibles de développer la maladie de Parkinson ; ceux qui avaient la mutation et n'étaient pas exposés aux pesticides ne présentaient pas un risque accru de développer la MP ; les pesticides n'avaient qu'un « effet modeste » pour ceux qui n'avaient pas la mutation du gène.