Canal chlorure - Chloride channel

Canal de chlorure dépendant de la tension
1ots opm.png
Canal chlorure Clc ( PDB : 1OTS ​)
Identifiants
symbole Tension_CLC
Pfam PF00654
InterPro IPR014743
SCOP2 1kpl / SCOPe / SUPFAM
TCDB 2.A.49
superfamille OPM dix
protéine OPM 1 lot
CDD cd00400

Les canaux chlorure sont une superfamille de canaux ioniques mal compris spécifiques au chlorure . Ces canaux peuvent conduire de nombreux ions différents, mais sont nommés pour le chlorure car sa concentration in vivo est beaucoup plus élevée que celle des autres anions. Plusieurs familles de canaux voltage-dépendants et de canaux ligand-dépendants (par exemple, les familles CaCC ) ont été caractérisées chez l'homme.

Les canaux chlorure voltage-dépendants affichent une variété de rôles physiologiques et cellulaires importants qui incluent la régulation du pH, l'homéostasie du volume, le transport des solutés organiques, la migration cellulaire, la prolifération et la différenciation cellulaires. Sur la base de l'homologie de séquence, les canaux chlorure peuvent être subdivisés en un certain nombre de groupes.

Fonctions générales

Les canaux chlorure voltage-dépendants sont importants pour définir le potentiel de la membrane au repos des cellules et maintenir un volume cellulaire approprié. Ces canaux conduisent Cl−
ou d'autres anions tels que HCO−
3, JE−
, RCS−
, et non−
3. La structure de ces canaux n'est pas comme les autres canaux connus. Les sous-unités des canaux chlorure contiennent entre 1 et 12 segments transmembranaires. Certains canaux chlorure ne sont activés que par le voltage (c'est-à-dire, voltage-dépendants), tandis que d'autres sont activés par Ca 2+ , d'autres ligands extracellulaires ou le pH.

famille CVX

La famille des canaux chlorure CLC contient 10 ou 12 hélices transmembranaires . Chaque protéine forme un seul pore. Il a été montré que certains membres de cette famille forment des homodimères . En termes de structure primaire, ils ne sont pas liés aux canaux cationiques connus ou à d'autres types de canaux anioniques. On trouve trois sous-familles de CLC chez les animaux. CLCN1 est impliqué dans l'établissement et la restauration du potentiel membranaire au repos du muscle squelettique, tandis que d'autres canaux jouent un rôle important dans les mécanismes de concentration de soluté dans le rein. Ces protéines contiennent deux domaines CBS . Les canaux chlorure sont également importants pour maintenir des concentrations d' ions sûres dans les cellules végétales.

Structure et mécanisme

La structure du canal CLC n'a pas encore été résolu, mais la structure des CLC échangeurs a été résolu par cristallographie aux rayons X . Étant donné que la structure primaire des canaux et des échangeurs est si similaire, la plupart des hypothèses concernant la structure des canaux sont basées sur la structure établie pour les échangeurs bactériens.

Une représentation de bande dessinée d'un canal chlorure CLC. Les flèches indiquent l'orientation de chaque moitié de la sous-unité individuelle. Chaque canal CLC est formé de deux monomères, chaque monomère contenant le domaine transmembranaire antiparallèle. Chaque monomère a son propre pore à travers lequel le chlorure et d'autres anions peuvent être conduits.

Chaque canal ou échangeur est composé de deux sous-unités similaires - un dimère - chaque sous-unité contenant un pore. Les protéines sont formées à partir de deux copies de la même protéine, un homodimère, bien que les scientifiques aient artificiellement combiné des sous-unités de différents canaux pour former des hétérodimères. Chaque sous-unité lie les ions indépendamment les uns des autres, ce qui signifie que la conduction ou l'échange se produit indépendamment dans chaque sous-unité.

Une représentation de bande dessinée d'un monomère de canal CLC. Deux de ces sous-unités se réunissent pour former le canal CLC. Chaque monomère a trois sites de liaison pour les anions, Sext, Scen et Sint. Les deux domaines CBS se lient aux nucléotides d'adénosine pour modifier la fonction du canal

Chaque sous-unité se compose de deux moitiés liées orientées dans des directions opposées, formant une structure « antiparallèle ». Ces moitiés se réunissent pour former le pore anionique. Le pore a un filtre à travers lequel le chlorure et d'autres anions peuvent passer, mais ne laisse pas passer grand-chose d'autre. Ces pores remplis d'eau filtrent les anions via trois sites de liaison —S int , Scen et S ext — qui lient le chlorure et d'autres anions. Les noms de ces sites de liaison correspondent à leurs positions au sein de la membrane. S int est exposé au liquide intracellulaire, S cen se trouve à l'intérieur de la membrane ou au centre du filtre et S ext est exposé au liquide extracellulaire. [4] Chaque site de liaison lie simultanément différents anions chlorure. Dans les échangeurs, ces ions chlorures n'interagissent pas fortement entre eux, du fait d'interactions compensatrices avec la protéine. Dans les canaux, la protéine ne protège pas les ions chlorure sur un site de liaison des chlorures voisins chargés négativement. Chaque charge négative exerce une force répulsive sur les charges négatives à côté d'elle. Les chercheurs ont suggéré que cette répulsion mutuelle contribue au taux élevé de conduction à travers le pore.

Les transporteurs CLC transportent H + à travers la membrane. La voie H + dans les transporteurs CLC utilise deux résidus glutamate - un du côté extracellulaire, Glu ex , et un du côté intracellulaire, Glu in . Glu ex sert également à réguler les échanges de chlorure entre la protéine et la solution extracellulaire. Cela signifie que le chlorure et le proton partagent une voie commune du côté extracellulaire, mais divergent du côté intracellulaire.

Les canaux CLC dépendent également de H + , mais pour la porte plutôt que l' échange Cl - . Au lieu d'utiliser des gradients pour échanger deux Cl - contre un H + , les canaux CLC transportent un H + tout en transportant simultanément des millions d'anions. Cela correspond à un cycle de la porte lente.

Les canaux CLC eucaryotes contiennent également des domaines cytoplasmiques . Ces domaines ont une paire de motifs CBS, dont la fonction n'est pas encore complètement caractérisée. Bien que la fonction précise de ces domaines ne soit pas entièrement caractérisée, leur importance est illustrée par les pathologies résultant de leur mutation. La maladie de Thomsen , la maladie de Dent , maligne infantile ostéopétrose , et le syndrome de Bartter sont tous les troubles génétiques en raison de ces mutations.

Au moins un rôle des domaines CBS cytoplasmiques concerne la régulation via les nucléotides d' adénosine . Des transporteurs et des protéines CLC particuliers ont une activité modulée lorsqu'ils sont liés à l' ATP , l' ADP , l' AMP ou l'adénosine au niveau des domaines CBS. L'effet spécifique est unique à chaque protéine, mais l'implication est que certains transporteurs et protéines CLC sont sensibles à l'état métabolique de la cellule.

Sélectivité

Le S cen agit comme le filtre de sélectivité primaire pour la plupart des protéines CLC, permettant aux anions suivants de passer, du plus sélectionné au moins : SCN - , Cl - , Br - , NO−
3, je - . La modification d'un résidu sérine au niveau du filtre de sélectivité, étiqueté Sercen , en un acide aminé différent modifie la sélectivité.

Gating et cinétique

Le déclenchement se produit par le biais de deux mécanismes : le protopore ou déclenchement rapide et le déclenchement commun ou lent. La gating commune implique que les deux sous-unités protéiques ferment leurs pores en même temps (coopération), tandis que la gating protopore implique l'ouverture et la fermeture indépendantes de chaque pore. Comme leurs noms l'indiquent, le déclenchement rapide se produit à un rythme beaucoup plus rapide que le déclenchement lent. Les mécanismes moléculaires précis du déclenchement sont encore à l'étude.

Pour les canaux, lorsque la porte lente est fermée, aucun ion ne traverse le pore. Lorsque le portail lent est ouvert, les portails rapides s'ouvrent spontanément et indépendamment les uns des autres. Ainsi, la protéine pourrait avoir les deux portes ouvertes, ou les deux portes fermées, ou une seule des deux portes ouverte. Des études de patch-clamp à canal unique ont démontré cette propriété biophysique avant même que la structure à double pores des canaux CLC n'ait été résolue. Chaque porte rapide s'ouvre indépendamment l'une de l'autre et la conductance ionique mesurée lors de ces études reflète une distribution binomiale.

Le transport H + favorise l'ouverture de la grille commune dans les canaux CLC. Pour chaque ouverture et fermeture de la grille commune, un H + est transporté à travers la membrane. La porte commune est également affectée par la liaison des nucléotides d'adénosine aux domaines CBS intracellulaires. L'inhibition ou l'activation de la protéine par ces domaines est spécifique à chaque protéine.

Fonction

Les canaux CLC permettent au chlorure de s'écouler le long de son gradient électrochimique, lorsqu'il est ouvert. Ces canaux sont exprimés sur la membrane cellulaire. Les canaux CLC contribuent à l'excitabilité de ces membranes ainsi qu'au transport des ions à travers la membrane.

Les échangeurs CLC sont localisés dans les composants intracellulaires comme les endosomes ou les lysosomes et aident à réguler le pH de leurs compartiments.

Pathologie

Le syndrome de Bartter , qui est associé à une fonte rénale de sel et à une alcalose hypokaliémique , est dû au transport défectueux des ions chlorure et des ions associés dans l'épaisse boucle ascendante de Henle . CLCNKB a été impliqué.

Une autre maladie héréditaire qui affecte les organes rénaux est la maladie de Dent , caractérisée par une protéinurie de bas poids moléculaire et une hypercalciurie où des mutations dans CLCN5 sont impliquées.

La maladie de Thomsen est associée à des mutations dominantes et la maladie de Becker à des mutations récessives dans CLCN1 .

Gènes

Famille E-ClC

CLCA, N-terminal
Identifiants
symbole CLCA_N
Pfam PF08434
InterPro IPR013642
TCDB 1.A.13

Les membres de la famille des canaux chlorure épithéliaux (E-ClC) (TC# 1.A.13) catalysent le transport bidirectionnel des ions chlorure. Les mammifères ont plusieurs isoformes (au moins 6 produits géniques différents plus des variantes d'épissage) de protéines épithéliales des canaux chlorure, cataloguées dans la famille des accessoires des canaux chlorure (CLCA). Le premier membre de cette famille à être caractérisé était une protéine du canal chlorure de l' épithélium respiratoire, régulée par le Ca 2+ , isolée des membranes apicales de la trachée bovine. Il a été caractérisé biochimiquement comme un complexe de 140 kDa. La protéine EClC bovine a 903 acides aminés et quatre segments transmembranaires putatifs. Le complexe purifié, lorsqu'il est reconstitué dans une bicouche lipidique plane, s'est comporté comme un canal sélectif pour les anions. Elle était régulée par le Ca 2+ via un mécanisme dépendant de la calmoduline kinase II. Des homologues distants peuvent être présents dans les plantes, les ciliés et les bactéries, Synechocystis et Escherichia coli , de sorte qu'au moins certains domaines au sein des protéines de la famille E-ClC ont une origine ancienne.

Gènes

Famille CLIC

Canal ionique intracellulaire chlorure
Identifiants
symbole CLIC
InterPro IPR002946
TCDB 1.A.12

La famille Chloride Intracellular Ion Channel (CLIC) (TC# 1.A.12) se compose de six protéines conservées chez l'homme ( CLIC1 , CLIC2 , CLIC3 , CLIC4 , CLIC5 , CLIC6 ). Les membres existent à la fois sous forme de protéines solubles monomères et de protéines membranaires intégrales où ils fonctionnent comme des canaux ioniques sélectifs pour le chlorure. On pense que ces protéines fonctionnent dans la régulation du potentiel membranaire et dans l'absorption et la sécrétion transépithéliales des ions dans le rein. Ils font partie de la superfamille de la glutathion S-transférase (GST).

Structure

Ils possèdent un ou deux segments -hélicoïdaux transmembranaires putatifs (TMS). La protéine p64 bovine a une longueur de 437 résidus aminoacyle et possède les deux TMS putatifs aux positions 223-239 et 367-385. Les terminaisons N et C sont cytoplasmiques et la grande boucle luminale centrale peut être glycosylée . La protéine nucléaire humaine (CLIC1 ou NCC27) est beaucoup plus petite (241 résidus) et n'a qu'un seul TMS putatif aux positions 30-36. Il est homologue à la seconde moitié de p64.

Des études structurales ont montré que sous la forme soluble, les protéines CLIC adoptent un repliement GST avec un site actif présentant un motif glutarédoxine monothiol conservé, similaire aux GST de la classe oméga. Al Khamici et al. ont démontré que les protéines CLIC ont une activité enzymatique oxydoréductase dépendante du glutathion de type glutarédoxine . Les CLIC 1, 2 et 4 démontrent une activité typique de type glutarédoxine en utilisant le disulfure de 2-hydroxyéthyle comme substrat. Cette activité peut réguler la fonction des canaux ioniques CLIC.

Réaction de transport

La réaction de transport généralisée que l'on pense être des canaux chlorure catalysés est :

Cl − (cytoplasme) → Cl − (espace intra-organellaire)

CFTR

CFTR est un canal chlorure appartenant à la superfamille des transporteurs ABC . Chaque canal a deux domaines transmembranaires et deux domaines de liaison nucléotidique. La liaison de l'ATP aux deux domaines de liaison des nucléotides provoque des changements dans l'association de ces domaines, provoquant en outre des changements qui ouvrent le pore ionique. Lorsque l'ATP est hydrolysé, les domaines de liaison aux nucléotides se dissocient à nouveau et le pore se ferme.

Pathologie

La mucoviscidose est causée par des mutations du gène CFTR sur le chromosome 7, la mutation la plus courante étant deltaF508 (une délétion d'un codon codant pour la phénylalanine, qui occupe la 508e position d'acide aminé dans le polypeptide CFTR normal). N'importe laquelle de ces mutations peut empêcher le bon repliement de la protéine et induire sa dégradation ultérieure, entraînant une diminution du nombre de canaux chlorure dans le corps. Cela provoque l'accumulation de mucus dans le corps et des infections chroniques.

Autres canaux et familles chlorure

Les références

Lectures complémentaires

Liens externes

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