Clofarabine - Clofarabine
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| Donnée clinique | |
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| Appellations commerciales | Clolaire, Evoltra |
| AHFS / Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a607012 |
| Données de licence | |
| Voies d' administration |
Intraveineux |
| Code ATC | |
| Statut légal | |
| Statut légal | |
| Identifiants | |
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| Numero CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Tableau de bord CompTox ( EPA ) | |
| Carte Info ECHA |
100.159.663 
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| Données chimiques et physiques | |
| Formule | C 10 H 11 Cl F N 5 O 3 |
| Masse molaire | 303,68 g · mol −1 |
| Modèle 3D ( JSmol ) | |
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| (Vérifier) | |
La clofarabine est un antimétabolite nucléosidique purique commercialisé aux États-Unis et au Canada sous le nom de Clolar . En Europe et en Australie / Nouvelle-Zélande, le produit est commercialisé sous le nom d' Evoltra . Il est approuvé par la FDA pour le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë (LAL) récidivante ou réfractaire chez les enfants après l'échec d'au moins deux autres types de traitement. Certaines études d'efficacité dans les cas de leucémie myéloïde aiguë (LMA) et de leucémie myélomonocytaire juvénile (JMML) ont été menées. Les essais en cours évaluent son efficacité dans la prise en charge d'autres cancers.
Approbation
Clolar a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) le 28 décembre 2004. (En vertu des règlements d'approbation accélérée exigeant des études cliniques supplémentaires.)
Effets secondaires
- Syndrome de lyse tumorale (TLS). La clofarabine tue rapidement les cellules leucémiques dans le sang. Le corps peut réagir à cela. Les signes comprennent l'hyperkaliémie, l'hyperuricémie et l'hyperphosphatémie. Le SLT est très grave et peut entraîner la mort s'il n'est pas traité immédiatement.
- Syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS): les symptômes comprennent une respiration rapide, un rythme cardiaque rapide, une pression artérielle basse et du liquide dans les poumons.
- Problèmes de moelle osseuse (suppression). La clofarabine peut empêcher la moelle osseuse de produire suffisamment de globules rouges , de globules blancs et de plaquettes . Les effets secondaires graves pouvant survenir en raison de la suppression de la moelle osseuse comprennent une infection grave ( septicémie ), des saignements et une anémie .
- Effets sur la grossesse et l' allaitement . Les filles et les femmes ne doivent pas devenir enceintes ou allaiter pendant le traitement, ce qui pourrait nuire au bébé.
- Déshydratation et pression artérielle basse . La clofarabine peut provoquer des vomissements et des diarrhées pouvant entraîner une baisse des liquides organiques (déshydratation). Les signes et symptômes de déshydratation comprennent des étourdissements, des vertiges, des évanouissements ou une diminution de la miction .
- Autres effets secondaires. Les effets indésirables les plus courants sont des problèmes d'estomac (y compris des vomissements, de la diarrhée et des nausées ) et des effets sur les cellules sanguines (y compris une faible numération des globules rouges, une faible numération des globules blancs, une faible numération plaquettaire, de la fièvre et une infection). La clofarabine peut également provoquer une tachycardie et peut affecter le foie et les reins .
Contre-indications
- grossesse ou grossesse planifiée
- allaitement maternel
- problèmes de foie
- problèmes rénaux
Interactions médicamenteuses
- médicaments néphrotoxiques
- médicaments hépatotoxiques
Livraison
- Par perfusion intraveineuse .
- La posologie est une perfusion de 2 heures (52 mg / m 2 ) tous les jours pendant cinq jours. Le cycle est répété toutes les 2 à 6 semaines.
- Des tests sanguins réguliers pour surveiller ses cellules sanguines, sa fonction rénale et sa fonction hépatique.
La biologie
La clofarabine est un analogue nucléosidique purique de deuxième génération conçu pour surmonter les limitations biologiques observées avec l'ara-A et la fludarabine. Un 2´ (S) -fluor dans la clofarabine a significativement augmenté la stabilité de la liaison glycosidique en solution acide et vers le clivage phosphorolytique par rapport à la fludarabine. Une substitution de chlore en position 2 de la base adénine évite la production d'un analogue de 2-fluoroadénine, un précurseur du 2-fluoro-adénosine-5´-triphosphate toxique et empêche la désamination de la base par rapport à l'ara-A.
La clofarabine peut être administrée par voie intraveineuse ou par voie orale. La clofarabine pénètre dans les cellules via hENT1, hENT2 et hCNT2, où elle est phosphorylée par la désoxycytidine kinase pour générer la clofarabine-5´-monophosphate. L'étape limitant la vitesse du métabolisme de la clofarabine est la clofarabine-5´-diphosphosphate. La clofarabine-5´-triphosphate est le métabolite actif et elle inhibe la ribonucléotide réductase, entraînant une diminution des concentrations cellulaires de dNTP, ce qui favorise une plus grande incorporation de clofarabine-5´-triphosphate pendant la synthèse de l'ADN. La clofarabine-5´-monophosphate incorporée dans l'ADN favorise l'arrêt de la polymérase à la fourche de réplication, déclenchant des mécanismes de réparation de l'ADN qui, sans réparation, conduisent à des ruptures de brins d'ADN in vitro et à une apoptose médiée par le cytochrome c in vitro. Des études utilisant des lignées cellulaires ont montré que la clofarabine-5´-triphosphate peut également être incorporée dans l'ARN.
Des mécanismes de résistance et de renouvellement ont été signalés. La résistance à la clofarabine résulte d'une diminution de l'activité de la désoxycytidine kinase in vitro. Le transporteur ABC ABCG2 favorise l'exportation de la clofarabine-5´-monophosphate et limite ainsi les effets cytotoxiques de cet analogue in vivo. Biochimiquement, la clofarabine-5'-triphosphate s'est avérée être un substrat de SAMHD1, limitant ainsi potentiellement la quantité de composé actif dans les cellules.
Les références
Liens externes
- «Clofarabine» . Portail d'information sur les médicaments . Bibliothèque nationale de médecine des États-Unis.