Stress du réticulum endoplasmique dans les cellules bêta - Endoplasmic reticulum stress in beta cells
Les cellules bêta sont fortement impliquées dans la synthèse et la sécrétion de l' insuline . Ils sont donc particulièrement sensibles au stress du réticulum endoplasmique (RE) et à la réponse protéique dépliée (UPR) qui en découle. Des épisodes sévères ou prolongés de stress du RE peuvent entraîner la mort des cellules bêta, ce qui peut contribuer au développement du diabète de type I et de type II .
Le stress du RE dans les cellules bêta lie l'obésité au diabète de type 2 et l'inflammation au diabète de type 1.
Le stress du RE dans les cellules périphériques a également été lié à la résistance à l' insuline , un précurseur du diabète de type 2 .
Activation du stress du RE
Le stress du RE peut être activé par divers facteurs. Dans des conditions expérimentales, un excès de lipides (qui peut survenir suite à l' obésité , une condition courante précédant le diabète de type 2 ) et des cytokines pro-inflammatoires (pouvant se produire suite à une inflammation , une cause fréquente de diabète de type 1 ) peuvent activer le stress du RE dans les cellules bêta.
Des causes telles qu'un traitement et un trafic défectueux des protéines ou une régulation inappropriée du calcium sont probables dans le stress du RE à médiation lipidique. D'autre part, les cytokines sont susceptibles d'activer le stress du RE en diminuant la pompe à calcium Serca2b (également connue sous le nom d' Atp2a2 ), entraînant un épuisement ultérieur des réserves de calcium du RE.
Stress et inflammation aux urgences
Les trois voies impliquées dans la résolution du stress du RE par la réponse protéique dépliée (UPR) sont également liées à l'inflammation. Les deux voies sont très connectées et il a été démontré que les deux s'activent l'une l'autre
Résolution du stress du RE
L'activation du stress du RE par les lipides entraîne une réponse protéique dépliée (UPR) typique pour restaurer principalement la fonction du RE, tandis que le stress du RE activé par les cytokines conduit à une UPR atypique qui active préférentiellement l' apoptose dans les cellules bêta.
L'UPR est activé lorsque GRP78 , alias BiP, un chaperon de repliement des protéines , est recruté pour aider au repliement des protéines. Dans les cellules , la production d'insuline est une source majeure de protéines mal repliées. GRP78 est normalement lié au domaine luminal d' ATF6 , IRE1 et PERK, ce qui les empêche d'initier leurs voies respectives de l'UPR. Lorsque GRP78 est recruté pour aider au repliement des protéines, ATF6, IRE1 et PERK non liés sont capables d'initier l'UPR. L'UPR est également activé par les cytokines
Le stress ER active l'apoptose grâce à la protéine homologue C/EBP (CHOP)
La mesure
Le stress ER peut être mesuré à l'aide de la RT-PCR quantitative en temps réel pour mesurer la vitesse à laquelle XBP1 est clivé par IRE1 lorsque l'UPR est activé. Le clivage de l'ARNm XBP1 conduit à la traduction d'un facteur de transcription pour les gènes qui résolvent le stress du RE. La mesure de la vitesse à laquelle XBP1 est clivé donne une mesure quantitative du stress du RE en temps réel.