Gène de fusion - Fusion gene
Un gène de fusion est un gène hybride formé de deux gènes précédemment indépendants. Elle peut survenir à la suite d'une translocation , d' une délétion interstitielle ou d' une inversion chromosomique . Les gènes de fusion se sont avérés répandus dans tous les principaux types de néoplasie humaine . L'identification de ces gènes de fusion joue un rôle de premier plan en tant que marqueur diagnostique et pronostique.
Histoire
Le premier gène de fusion a été décrit dans des cellules cancéreuses au début des années 1980. La découverte était basée sur la découverte en 1960 par Peter Nowell et David Hungerford à Philadelphie d'un petit chromosome marqueur anormal chez des patients atteints de leucémie myéloïde chronique - la première anomalie chromosomique cohérente détectée dans une malignité humaine, désignée plus tard comme le chromosome de Philadelphie . En 1973, Janet Rowley à Chicago montra que le chromosome Philadelphie était né d'une translocation entre les chromosomes 9 et 22 , et non d'une simple délétion du chromosome 22 comme on le pensait auparavant. Au début des années 1980, plusieurs chercheurs ont montré que la translocation du chromosome Philadelphie a conduit à la formation d'un nouveau gène de fusion BCR/ABL1, composé de la partie 3' du gène ABL1 dans le point de rupture sur le chromosome 9 et de la partie 5' d'un gène appelé BCR dans le point de rupture du chromosome 22. En 1985, il a été clairement établi que le gène de fusion sur le chromosome 22 produisait une protéine chimérique anormale BCR/ABL1 ayant la capacité d'induire une leucémie myéloïde chronique.
Oncogènes
On sait depuis 30 ans que la fusion génique correspondante joue un rôle important dans la tumorogenèse. Les gènes de fusion peuvent contribuer à la formation de tumeurs car les gènes de fusion peuvent produire beaucoup plus de protéines anormales actives que les gènes de non-fusion. Souvent, les gènes de fusion sont des oncogènes qui causent le cancer ; ceux-ci incluent BCR-ABL , TEL-AML1 ( ALL avec t(12 ; 21)), AML1-ETO ( M2 AML avec t(8 ; 21)), et TMPRSS2 - ERG avec une délétion interstitielle sur le chromosome 21 , se produisant souvent dans cancer de la prostate. Dans le cas de TMPRSS2-ERG, en perturbant la signalisation du récepteur aux androgènes (AR) et en inhibant l'expression de l'AR par le facteur de transcription oncogène ETS, le produit de fusion régule le cancer de la prostate. La plupart des gènes de fusion proviennent de cancers hématologiques , de sarcomes et de cancer de la prostate . BCAM-AKT2 est un gène de fusion qui est spécifique et unique au cancer de l'ovaire séreux de haut grade .
Les gènes de fusion oncogènes peuvent conduire à un produit génique avec une fonction nouvelle ou différente des deux partenaires de fusion. Alternativement, un proto-oncogène est fusionné à un promoteur fort , et ainsi la fonction oncogène est réglée pour fonctionner par une régulation positive provoquée par le promoteur fort du partenaire de fusion en amont. Ce dernier est fréquent dans les lymphomes , où les oncogènes sont juxtaposés aux promoteurs des gènes des immunoglobulines . Les transcrits de fusion oncogènes peuvent également être provoqués par des événements de trans-épissage ou de lecture .
Étant donné que les translocations chromosomiques jouent un rôle si important dans la néoplasie, une base de données spécialisée sur les aberrations chromosomiques et les fusions de gènes dans le cancer a été créée. Cette base de données s'appelle Mitelman Database of Chromosome Aberrations and Gene Fusions in Cancer.
Diagnostique
La présence de certaines aberrations chromosomiques et de leurs gènes de fusion résultants est couramment utilisée dans le diagnostic du cancer afin d'établir un diagnostic précis. L' analyse des bandes chromosomiques , l' hybridation in situ par fluorescence (FISH) et la réaction en chaîne par polymérase à transcription inverse (RT-PCR) sont des méthodes courantes utilisées dans les laboratoires de diagnostic. Ces méthodes ont toutes leurs propres lacunes en raison de la nature très complexe des génomes du cancer . Les développements récents tels que le séquençage à haut débit et les puces à ADN personnalisées promettent l'introduction de méthodes plus efficaces.
Évolution
La fusion de gènes joue un rôle clé dans l'évolution de l'architecture des gènes. Nous pouvons observer son effet si la fusion de gènes se produit dans les séquences codantes. La duplication, la divergence des séquences et la recombinaison sont les principaux contributeurs à l'œuvre dans l'évolution des gènes. Ces événements peuvent probablement produire de nouveaux gènes à partir de parties déjà existantes. Lorsque la fusion de gènes se produit dans une région de séquence non codante, elle peut entraîner une mauvaise régulation de l'expression d'un gène désormais sous le contrôle de la séquence cis-régulatrice d'un autre gène. Si cela se produit dans des séquences codantes, la fusion de gènes provoque l'assemblage d'un nouveau gène, alors elle permet l'apparition de nouvelles fonctions en ajoutant des modules peptidiques dans une protéine multidomaine. Les méthodes de détection pour inventorier les événements de fusion de gènes à grande échelle biologique peuvent fournir des informations sur l'architecture multimodulaire des protéines.
Biosynthèse des purines
Les purines adénine et guanine sont deux des quatre bases de codage de l'information du code génétique universel . La biosynthèse de ces purines se produit par des voies similaires, mais non identiques, dans différentes espèces des trois domaines de la vie, les archées , les bactéries et les eucaryotes . Une caractéristique distinctive majeure des voies de biosynthèse des purines chez les bactéries est la prévalence des fusions de gènes où deux ou plusieurs enzymes de biosynthèse des purines sont codées par un seul gène. De telles fusions de gènes sont presque exclusivement entre des gènes qui codent pour des enzymes qui effectuent des étapes séquentielles dans la voie de biosynthèse. Les espèces eucaryotes présentent généralement les fusions de gènes les plus courantes observées chez les bactéries, mais ont en plus de nouvelles fusions qui augmentent potentiellement le flux métabolique.
Détection
Ces dernières années, la technologie de séquençage de nouvelle génération est déjà devenue disponible pour cribler des événements de fusion de gènes connus et nouveaux à l'échelle du génome. Cependant, la condition préalable à la détection à grande échelle est un séquençage par paires du transcriptome de la cellule . La direction de la détection des gènes de fusion est principalement vers l'analyse et la visualisation des données. Certains chercheurs ont déjà développé un nouvel outil appelé Transcriptome Viewer (TViewer) pour visualiser directement les fusions de gènes détectées au niveau du transcrit.
Demandes de recherche
Les biologistes peuvent également créer délibérément des gènes de fusion à des fins de recherche. La fusion de gènes rapporteurs aux éléments régulateurs des gènes d'intérêt permet aux recherches d'étudier l'expression des gènes. Les fusions de gènes rapporteurs peuvent être utilisées pour mesurer les niveaux d'activité des régulateurs de gènes, identifier les sites de régulation des gènes (y compris les signaux requis), identifier divers gènes qui sont régulés en réponse au même stimulus et contrôler artificiellement l'expression des gènes souhaités en particulier. cellules. Par exemple, en créant un gène de fusion d'une protéine d'intérêt et d'une protéine fluorescente verte , la protéine d'intérêt peut être observée dans des cellules ou des tissus en utilisant la microscopie à fluorescence . La protéine synthétisée lorsqu'un gène de fusion est exprimé est appelée protéine de fusion .
Voir également
Les références
Liens externes
- ChiTaRS 5.0 : La base de données améliorée des Ttanscripts chimériques et des données RNA-seq.
- ChiPPI : Interaction Protéine-Protéine Serveur des Protéines Chimériques.
- ChimerDB 2.0 : une base de connaissances pour les gènes de fusion mise à jour.
- dbCRID : une nouvelle base de données complète des événements CR humains et des maladies associées (à la fois tumorales et non tumorales) avec une documentation détaillée des événements CR.
- Base de données Mitelman : une base de données relie les aberrations chromosomiques aux caractéristiques tumorales, sur la base de cas individuels ou d'associations.