Géminine - Geminin
La géminine, inhibiteur de la réplication de l'ADN , également connue sous le nom de GMNN , est une protéine chez l'homme codée par le gène GMNN . Une protéine nucléaire présente dans la plupart des eucaryotes et hautement conservée à travers les espèces, de nombreuses fonctions ont été élucidées pour la géminine, notamment des rôles dans le cycle cellulaire des métazoaires, la prolifération cellulaire , l'engagement de la lignée cellulaire et la différenciation neurale . Un exemple de sa fonction est l'inhibition de Cdt1 .
Histoire
La géminine a été identifiée à l'origine comme un inhibiteur de la réplication de l' ADN et un substrat du complexe promoteur de l' anaphase . Par coïncidence, il a également été démontré que la géminine étendait la plaque neurale dans l' embryon de Xénope en développement.
Structure
La géminine est une protéine nucléaire composée d'environ 200 acides aminés, avec un poids moléculaire d'environ 25 kDa . Il contient un domaine atypique en spirale enroulé à glissière à leucine . Il n'a pas d'activité enzymatique connue ni de motifs de liaison à l'ADN.
Fonction
Contrôle du cycle cellulaire
Geminin est absent pendant G 1 de phase et accumule par S , G 2 phases et les phases M du cycle cellulaire. Les niveaux de géminine chutent à la transition métaphase - anaphase de la mitose lorsqu'elle est dégradée par le complexe favorisant l' anaphase .
phase S
Pendant la phase S , la géminine est un régulateur négatif de la réplication de l'ADN. Dans de nombreuses lignées cellulaires cancéreuses, l'inhibition de la géminine par l'interférence ARN entraîne une re-réplication de portions du génome, ce qui conduit à une aneuploïdie . Dans ces lignées cellulaires, le knockdown de la géminine entraîne un ralentissement marqué de la croissance et de l' apoptose en quelques jours. Cependant, il n'en va pas de même pour les lignées cellulaires humaines primaires et immortalisées, où d'autres mécanismes existent pour empêcher la réplication de l'ADN . Étant donné que le knockdown de la géminine entraîne la mort cellulaire dans de nombreuses lignées cellulaires cancéreuses, mais pas dans les lignées cellulaires primaires, elle a été proposée comme cible thérapeutique potentielle pour le traitement du cancer .
Mitose
Du début de la phase S jusqu'à la fin de la mitose, la géminine inhibe le facteur de réplication Cdt1 , empêchant l'assemblage du complexe de pré-réplication . Au début de G1, le complexe promoteur de l'anaphase déclenche sa destruction par ubiquitination .
Geminin est donc un acteur important pour garantir qu'exactement un cycle de réplication se produise au cours de chaque cycle cellulaire.
Contrôle du développement
Geminin favorise l' engagement précoce du destin neural en hyperacétylant la chromatine. Cet effet permet aux gènes neuronaux d'être accessibles pour la transcription, favorisant l'expression de ces gènes. En fin de compte, la géminine permet aux cellules non engagées dans une lignée particulière d'acquérir des caractéristiques neuronales.
Il a également été démontré que Geminin interagit avec le complexe de remodelage de la chromatine SWI/SNF . Dans les cellules précurseurs neurales, des niveaux élevés de géminine empêchent la différenciation terminale. Lorsque l'interaction entre la géminine et SWI/SNF est éliminée, l'inhibition de la géminine à ce processus est éliminée et les précurseurs neuraux peuvent se différencier.
Organismes modèles
| Caractéristique | Phénotype |
|---|---|
| Viabilité des homozygotes | Anormal |
| Étude létale récessive | Anormal |
| La fertilité | Normal |
| Poids | Normal |
| Anxiété | Normal |
| Évaluation neurologique | Normal |
| Force de préhension | Normal |
| Plat chaud | Normal |
| Dysmorphologie | Normal |
| Calorimétrie indirecte | Normal |
| Test de tolérance au glucose | Normal |
| Réponse auditive du tronc cérébral | Normal |
| DEXA | Normal |
| Radiographie | Normal |
| Température corporelle | Normal |
| Morphologie des yeux | Anormal |
| Chimie clinique | Normal |
| Immunoglobulines plasmatiques | Normal |
| Hématologie | Normal |
| Lymphocytes du sang périphérique | Normal |
| Test du micronoyau | Normal |
| Poids du coeur | Normal |
| Histopathologie de la peau | Normal |
| Histopathologie cérébrale | Normal |
| Infection à la salmonelle | Normal |
| Infection à Citrobacter | Normal |
| Tous les tests et analyses de |
Des organismes modèles ont été utilisés dans l'étude de la fonction des Géminines. Une lignée de souris knock-out conditionnelle , appelée Gmnn tm1a(KOMP)Wtsi, a été générée dans le cadre du programme International Knockout Mouse Consortium , un projet de mutagénèse à haut débit visant à générer et distribuer des modèles animaux de maladies aux scientifiques intéressés.
De plus, une instabilité génomique et une tumorigenèse accrues ont été observées chez des souris knock-out Geminin dans le côlon et les poumons.
Les animaux mâles et femelles ont subi un criblage phénotypique standardisé pour déterminer les effets de la délétion. Vingt-six tests ont été effectués et trois anomalies significatives ont été observées. Une étude létale récessive n'a trouvé aucun embryon mutant homozygote pendant la gestation et, par conséquent, aucun n'a survécu jusqu'au sevrage . Les autres tests ont été effectués sur des souris adultes mutantes hétérozygotes et ont montré que les femelles présentaient une morphologie anormale du cristallin et des cataractes .
Signification clinique
Geminin s'est avéré surexprimé dans plusieurs tumeurs malignes et lignées cellulaires cancéreuses, alors qu'il existe des données démontrant que Geminin agit comme un suppresseur de tumeur en préservant la stabilité du génome.
Les références
Lectures complémentaires
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Liens externes
- GMNN+protéine,+humain à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis
- Aperçu de toutes les informations structurelles disponibles dans le PDB pour UniProt : O75496 (Human Geminin) au PDBe-KB .
- Aperçu de toutes les informations structurelles disponibles dans le PDB pour UniProt : O88513 (Mouse Geminin) au PDBe-KB .